鄒欣欣，馬震，吳衛(wèi)豐，陳玉梅，吳月玲，符愛珍

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524023

0 引言

卵巢癌是女性第八大常見癌癥。據(jù)統(tǒng)計[1]，2018年全球有290,000例新發(fā)卵巢癌病例和184,000例卵巢癌相關(guān)死亡病例，早期卵巢癌通常沒有特異性癥狀，約20%的患者在早期得到診斷[2]。在5年生存期中，I期患者約90%，而IV期患者通過適當治療僅為20%[3-5]，因此，必須及早發(fā)現(xiàn)以提高治愈率和降低死亡率。交界性卵巢腫瘤（borderline ovaria tumor，BOT）是區(qū)別于侵襲性卵巢癌（invasive ovarian cancer,IOC），即常說的卵巢癌的低惡性潛能卵巢腫瘤，缺少明顯的腫瘤細胞向間質(zhì)浸潤性生長的惡性腫瘤特征，且不易轉(zhuǎn)移，因此預后較卵巢癌好[6]。由于檢測手段不夠靈敏、檢查方法有限導致無法準確診斷，最終讓這部分高惡性潛能細胞有機會發(fā)展成為IOC。CA125水平和經(jīng)陰道超聲檢查是診斷卵巢癌的最佳和最常推薦的方法[5,7]。然而，CA125水平受各種生理因素（如懷孕和月經(jīng)周期的不同階段）和良性狀況（包括子宮內(nèi)膜異位癥）的強烈影響[8]。Moore等根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計分析在2009年提出了卵巢惡性腫瘤風險預測指數(shù)（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），這是一種評分模型，該模型于2012年獲批用于臨床評估盆腔包塊的良惡性[9-10]，提示絕經(jīng)前婦女ROMA≥11.4%為卵巢癌高風險，絕經(jīng)后婦女ROMA≥29.9%為卵巢癌高風險。因此，本研究主要探討ROMA指數(shù)區(qū)分BOT患者腫瘤細胞的良惡性程度的能力，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年10月-2021年11月廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦科手術(shù)并經(jīng)病理診斷確診的卵巢交界性腫瘤患者23例（卵巢交界性腫瘤組），均為初治患者。所有研究對象均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。術(shù)前完善血常規(guī)、肝腎功能、胸片、B超等各項檢查，未見其他疾??；年齡17～66歲，平均（30.00±15.21）歲。另選取同期手術(shù)后病理確診的卵巢癌患者33例（卵巢癌組），術(shù)前完善血常規(guī)、肝腎功能、胸片、B超等各項檢查，未見其他疾?。荒挲g31～78歲，平均（53±2.86）歲?；颊咭话阗Y料情況見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

采集術(shù)前空腹靜脈血，離心后-80℃保存，使用酶聯(lián)免疫吸附法和微粒子化學發(fā)光法檢測血清HE4、CA125水平。根據(jù)月經(jīng)狀態(tài)計算ROMA指數(shù)，計算公式如下。預測指數(shù)（PI）根據(jù)下述公式計算。

絕經(jīng)前：PI=-12.0+2.38*LN（HE 4）+0.0626*LN（CA125）

絕經(jīng)后：PI=-8.0 9+1.04*LN（HE 4）+0.732*LN（CA125）

將計算出的PI值帶入公式后：ROMA（%）=（PI）/[1+exp（PI）]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行分析。分類資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。非參數(shù)檢驗采用斯皮爾曼分析，定量資料采用方差分析。通過ROC曲線及AUC評價診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 兩組HE4、CA125水平比較

交界性腫瘤組CA125平均值69Umol/mL，低于卵巢癌組（352Umol/mL）（P＜0.05），具有統(tǒng)計學意義；交界性腫瘤組HE4平均值146pmol/L，低于卵巢癌組（357pmol/L）；交界性腫瘤組ROMA指數(shù)低于卵巢癌組（P＜0.05）；根據(jù)上述計算公式絕經(jīng)前、后臨界值，高于臨界值者歸入高風險，低于臨界值則歸至低風險。23例交界性腫瘤中ROMA高風險者8例（34.7%），33例卵巢癌患者中ROMA高風險者11例（33.3%），兩者具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CA125 及HE4 水平比較

2.2 絕經(jīng)前與絕經(jīng)后ROMA的水平

交界性腫瘤組絕經(jīng)前ROMA 水平（13.3±4.4）%明顯低于絕經(jīng)后（35.6±11.1）%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。交界性腫瘤中絕經(jīng)前ROMA高風險者6例，絕經(jīng)后ROMA高風險者2人，兩者具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表3。

表3 交界性腫瘤組絕經(jīng)前后ROMA 水平高風險及檢出率

卵巢癌組絕經(jīng)前ROMA水平（46.8±9.47）%與絕經(jīng)后（48.8±8.8）%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。卵巢癌患者組中絕經(jīng)前ROMA高風險者11例，絕經(jīng)后ROMA高風險者9例，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 卵巢癌組絕經(jīng)前后ROMA 水平及其高風險檢出率

2.3 ROMA值對交界性及卵巢癌的診斷效能

繪制ROC曲線判斷ROMA值對交界性及卵巢癌的診斷效能。交界性腫瘤組ROMA的ROC曲線為圖1，卵巢癌ROMA的ROC曲線為圖2。交界性腫瘤組ROMA的AUC為22.8%，卵巢癌ROMA的AUC為曲線為77.2%，結(jié)果顯示ROMA值對卵巢癌的檢出率更高。

圖1 交界性腫瘤組圖

圖2 卵巢癌組

3 討論

BOT在育齡婦女中發(fā)病率較高，大約占上皮性卵巢惡性腫瘤的15%，對希望保留生育功能的年輕患者，可采取保留生育功能的保守性手術(shù)[11]。有20%～30%BOT患者因為沒有診斷出惡變或高惡性潛能細胞，而錯過了最佳的治療時間最終發(fā)展成為IOC。對于BOT的早期干預非常必要，有利于準確判斷BOT的惡性程度，這對后續(xù)治療手段的合理選擇有重要指導意義。1981年發(fā)現(xiàn)的CA125[13]于1983年被列為EOC的診斷標志物[12-13]，血清CA125水平在卵巢癌患者中可能會升高，但該標志物在卵巢癌的早期階段敏感性較低，在其他生理或病理狀況中也報告了CA125水平升高，例如月經(jīng)、懷孕、子宮內(nèi)膜異位癥和腹膜炎性疾病[14]。為了提高卵巢癌的特異性，人類附睪蛋白4（HE4）[15]進入了人們的視線，據(jù)報道該生物標志物在卵巢癌中過度表達[16]。雖然這些標志物的特異性相當可靠，但它們不是很敏感。出于這個原因，開發(fā)了RMI（惡性腫瘤風險指數(shù)）和ROMA（卵巢惡性腫瘤風險算法）等算法，以嘗試改善這些生物標志物的固有特征。研究表明，ROMA指數(shù)可提高絕卵巢癌的診斷率[17-20]，為探討ROMA指數(shù)在卵巢交界性及卵巢癌的區(qū)分價值，特做此研究。

本研究中卵巢交界性腫瘤患者23例，年齡17～66歲。卵巢癌患者33例（卵巢癌組），年齡31～78歲。符合交界性腫瘤常發(fā)生于育齡期女性的特點。通過比較交界性腫瘤及卵巢癌組的CA125及HE4水平，交界性腫瘤組CA125低于卵巢癌組（P＜0.05），可見CA125作為卵巢癌分子標志物的可靠性。交界性腫瘤組HE4平均值（146pmol/L），低于卵巢癌組（357pmol/L），但兩者統(tǒng)計學未見明顯意義，考慮為樣本量太少所致偏差。前人研究指出CA125及HE4對卵巢癌診斷的局限性，引入ROMA作為評估的卵巢腫瘤惡性程度的新指標?？紤]到年齡狀態(tài)及絕經(jīng)狀態(tài)對ROMA水平的影響較大，根據(jù)絕經(jīng)前后進行了進一步分析，卵巢癌組絕經(jīng)前ROMA水平（46.8±9.47）%與絕經(jīng)后（48.8±8.8）%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；有趣的是，交界性腫瘤組絕經(jīng)前ROMA水平（13.3±4.4）%明顯低于絕經(jīng)后（35.6±11.1）%（P＜0.05），即在絕經(jīng)前，交界性腫瘤的ROMA水平無明顯參考意義，絕經(jīng)后其診斷效力更高，提示BOT隨時間發(fā)展，其惡性程度會有所增加，ROMA值可作為其區(qū)分交界性腫瘤潛在惡性行為的一個指標。交界性腫瘤組中絕經(jīng)前ROMA高風險檢出率（33.3%），高于絕經(jīng)后檢出率（40%），雖然無明顯統(tǒng)計學差異，但是有一定的上升，與前述ROMA變化趨勢一致，但是不如卵巢癌組差異明顯。交界性腫瘤組ROMA的AUC為22.8%，卵巢癌ROMA的AUC為曲線為77.2%，ROMA對卵巢惡性癌癥的診斷更敏感，側(cè)面反映卵巢惡性程度越重，其被ROMA所鑒別的能力越高。合理推測，卵巢交界性腫瘤在惡性的進展上，會伴有ROMA指數(shù)的提升，這與前人的研究結(jié)果一致[21]。

綜上所述，在交界性卵巢腫瘤中，隨著時間的增長，腫瘤的惡變可能會反應在ROMA值上，ROMA在早期區(qū)分卵巢交界性及惡性腫瘤方面，能實現(xiàn)優(yōu)劣互補，對于BOT的早期排除診斷非常必要，有利于進一步綜合判斷BOT的惡性程度，這對后續(xù)治療手段的合理選擇有重要指導意義，并最終讓BOT且有生育要求的婦女避免卵巢子宮切除，最大程度保留育齡婦女生育能力、提高生活質(zhì)量。