鄒慧 江水 鄒雅茹 呂雅琳 蘇磊 郁博

[摘要] 目的 探討天皰瘡發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

方法 選取104例天皰瘡病人納入病例組，143例查體中心體檢者納入對(duì)照組，通過回顧性調(diào)查對(duì)天皰瘡的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

結(jié)果 單因素分析顯示，兩組食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、睡眠狀況差、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、外傷及手術(shù)、藥物攝入、家族史比例等差異有顯著意義（χ=5.620～12.633，P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，食用蔥蒜類蔬菜（OR=2.023，95%CI=1.122～3.647，P=0.029）、感染（OR=4.949，95%CI=1.720～14.243，P=0.003）、精神因素（OR=2.883，95%CI=1.408～5.903，P=0.004）、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑（OR=2.048，95%CI=1.026～4.088，P=0.042）、藥物攝入（OR=2.904，95%CI=1.147～7.356，P=0.025）、家族史（OR=14.086，95%CI=1.450～136.810，P=0.023）等對(duì)天皰瘡發(fā)病有顯著影響。

結(jié)論 食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、藥物攝入及家族史等對(duì)天皰瘡發(fā)病起一定作用。

[關(guān)鍵詞] 天皰瘡；危險(xiǎn)因素；流行病學(xué)研究

[中圖分類號(hào)] R758.66;R181.13

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）05-0744-03doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.129

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20220713.1104.012.html;2022-07-14 11：02：16

RISK FACTORS FOR PEMPHIGUS

ZOU Hui， JIANG Shui， ZOU Yaru， Lü Yalin， SU Lei， YU Bo

（Department of Dermatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the risk factors for pemphigus.

Methods A total of 104 patients with pemphigus were enrolled as case group， and 143 individuals who underwent physical examination in the physical examination center were enrolled as control group. A retrospective analysis was performed to analyze the risk factors for pemphigus.

Results The univa-riate analysis showed that there were significant differences between the two groups in the intake of onion and garlic vegetables， infection， mental factors， poor sleep status， exposure to pesticides and insecticides， trauma and surgery， drug intake， and proportion of patients with related family history （χ=5.620-12.633，P<0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that intake of onion and garlic vegetables （OR=2.023，95%CI=1.122-3.647，P=0.029）， infection （OR=4.949，95%CI=1.720-14.243，P=0.003）， mental factors （OR=2.883，95%CI=1.408-5.903，P=0.004）， exposure to pesticides and insecticides （OR=2.048，95%CI=1.026-4.088，P=0.04）， drug intake （OR=2.904，95%CI=1.147-7.356，P=0.025）， and family history （OR=14.086，95%CI=1.450-136.810，P=0.023） had a significant influence on the onset of pemphigus.

Conclusion Intake of onion and garlic vegetables， infection， mental factors， exposure to pesticides and insecticides， drug intake， and family history play a certain role in the pathogenesis of pemphigus.

[KEY WORDS] pemphigus; risk factors; epidemiologic studies

天皰瘡是一組慢性、復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的表皮內(nèi)棘刺松解性大皰性皮膚病，以水皰和皮膚（黏膜）糜爛為特征。臨床上天皰瘡常分為尋常型、落葉型、增殖型、紅斑型和特殊類型，其中尋常型更為多見。天皰瘡發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，發(fā)病人群多為中老年人，該病常遷延反復(fù)，難以根治。目前天皰瘡確切病因尚不明確，免疫、環(huán)境和遺傳等因素均發(fā)揮重要作用。關(guān)于天皰瘡的誘發(fā)因素國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。本文通過回顧性調(diào)查進(jìn)一步探究天皰瘡發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2015年1月—2021年3月收治的天皰瘡病人104例作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合天皰瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病例之間無親緣關(guān)系；③病人否認(rèn)患有其他自身免疫性皮膚??；④愿意參加問卷調(diào)查。同期選取143例查體中心體檢者納入陰性對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，且職業(yè)、學(xué)歷與病例組無明顯差異；②個(gè)體之間無親緣關(guān)系；③否認(rèn)患有自身免疫性皮膚??；④愿意參加問卷調(diào)查。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

應(yīng)用問卷調(diào)查研究對(duì)象的一般情況，包括基本情況（性別、年齡、出生地）、吸煙、飲酒、食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、睡眠狀況、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、金屬蒸汽、園藝材料、外傷手術(shù)史、藥物攝入和家族史等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬均簽署知情同意書。

1.3 危險(xiǎn)因素界定標(biāo)準(zhǔn)

①吸煙：每天吸煙超過1支且持續(xù)1年，或1年吸煙總量超過18包；②飲酒：平均每周飲酒2次以上，啤酒每次≥500 mL，白酒每次≥50 g；③食用蔥蒜類蔬菜：每周食用不少于2次，每次食用量100 g以上；④感染：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生上呼吸道感染以及皮膚表面的感染；⑤精神因素：首發(fā)癥狀前存在精神抑郁、環(huán)境變遷、過度疲勞、家庭變故等情況；⑥睡眠狀況差：夜間11：00后睡覺，上夜班，或者睡眠質(zhì)量差，每周大于2次，持續(xù)超過1個(gè)月；⑦接觸化學(xué)物質(zhì)：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)接觸農(nóng)藥和殺蟲劑等化學(xué)物質(zhì)；⑧金屬蒸汽、園藝材料：從事與金屬蒸汽、園藝材料有關(guān)的工作；⑨外傷手術(shù)史：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生皮膚損傷、身體創(chuàng)傷或手術(shù)；⑩藥物攝入：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)服用過青霉胺、卡托普利、頭孢菌素、阿司匹林等；B11家族史：除先證者之外，一級(jí)或二級(jí)親屬中至少有1例為天皰瘡病人。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用χ檢驗(yàn)；計(jì)量資料結(jié)果以±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型分析影響因素。以 P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組的人口學(xué)和臨床特征比較

病例組104例中男54例，女50例，男女性別比為1.08∶1；發(fā)病年齡為18～79歲，平均（51.69±13.71）歲；其中68例病人（65.4%）有口腔黏膜損害。對(duì)照組143例中男74例，女69例，男女性別比為1.07∶1；年齡18～75歲，平均（50.15±13.69）歲。單因素分析顯示，病例組和對(duì)照組食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、睡眠狀況差、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、外傷及手術(shù)、藥物攝入及家族史等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=5.620～12.633，P<0.05）；而兩組出生地、吸煙、飲酒、園藝材料、金屬蒸汽等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 天皰瘡病人多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸模型分析，自變量的賦值方式：符合誘因界定條件者為是，1分；不符合者為否，0分。結(jié)果顯示，食用蔥蒜類蔬菜（OR=2.023，95%CI=1.122～3.647，P=0.029）、感染（OR=4.949，95%CI=1.720～14.243，P=0.003）、精神因素（OR=2.883，95%CI=1.408～5.903，P=0.004）、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑（OR=2.048，95%CI=1.026～4.088，P=0.042）、藥物攝入（OR=2.904，95%CI=1.147～7.356，P=0.025）、家族史（OR=14.086，95%CI=1.450～136.810，P=0.023）等為天皰瘡的相關(guān)危險(xiǎn)因素。見表2。

3 討 論

天皰瘡是由針對(duì)抗橋粒芯糖蛋白抗體介導(dǎo)的自身免疫性大皰性皮膚病，該病易反復(fù)發(fā)作。除自身免疫因素外，人們也逐漸意識(shí)到外在環(huán)境因素對(duì)天皰瘡有干預(yù)作用。本研究結(jié)果顯示，食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、藥物攝入及家族史等可能是天皰瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

在飲食方面，蔥屬類蔬菜富含硫醇烯丙基化合物，具有棘層松解的潛力，所以在遺傳易感性的人群中，大量持續(xù)攝入硫醇烯丙基化合物可能導(dǎo)致天皰瘡病變的發(fā)生和維持。國(guó)外也曾報(bào)道過類似病例，本文研究結(jié)果與其相符合。本文調(diào)查結(jié)果顯示，約18%的病人有感染的誘發(fā)因素，這應(yīng)該引起關(guān)注。既往研究顯示，單純皰疹病毒感染能夠誘導(dǎo)高水平的干擾素-γ、白細(xì)胞介素（IL）-4和IL-10等細(xì)胞因子，可能會(huì)誘發(fā)或增加自身抗體的產(chǎn)生。本研究顯示，精神刺激是天皰瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素。皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)相互聯(lián)系，形成一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)免疫皮膚系統(tǒng)，這可以很好地解釋強(qiáng)烈的情緒壓力和自身免疫性皮膚病的發(fā)生（或惡化）之間的關(guān)系。國(guó)外有研究顯示，13例患有人格障礙的天皰瘡病人中有12例在天皰瘡發(fā)病前的1年內(nèi)經(jīng)歷過應(yīng)激事件。本文研究結(jié)果與其相似。提示精神因素可能在天皰瘡的發(fā)病中起到觸發(fā)作用。

有機(jī)磷農(nóng)藥、殺蟲劑為常見的致敏劑，人多次接觸可以誘發(fā)或加重天皰瘡。國(guó)外有研究表明，有機(jī)磷殺蟲劑可以阻斷煙堿型乙酰膽堿酯酶通道，導(dǎo)致乙酰膽堿在膽堿能受體上積聚。長(zhǎng)期接觸會(huì)產(chǎn)生對(duì)其毒性的耐受性，引起乙酰膽堿受體下調(diào)，使表皮細(xì)胞間黏附力降低，從而導(dǎo)致棘層松解而誘發(fā)天皰瘡。因此，應(yīng)盡量減少皮膚直接接觸這些化學(xué)物質(zhì)。本文研究中約23.1%的病人有藥物攝入的誘發(fā)因素，攝入藥物包括青霉胺、卡托普利等含巰基類藥物和頭孢菌素、阿司匹林等含苯酚類藥物，在角質(zhì)形成細(xì)胞中加入巰基類藥物可能會(huì)導(dǎo)致膜橋粒蛋白抗原構(gòu)象的改變，產(chǎn)生抗橋粒芯糖蛋白抗體，引起棘層松解，從而誘發(fā)天皰瘡；而苯酚類藥物可能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α和IL-1α，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為與天皰瘡棘層松解的發(fā)生有關(guān)。

本研究還顯示，家族史是天皰瘡的誘發(fā)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，基因ST18在天皰瘡病人的皮膚中過度表達(dá)。最近的研究顯示，如基因ST18的過度表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、IL-1α和IL-6的產(chǎn)生增加，并增強(qiáng)了IgG誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附力降低的作用，直接參與了天皰瘡的發(fā)病機(jī)制。因此，遺傳基因在天皰瘡的發(fā)病中具有至關(guān)重要的作用。

綜上所述，天皰瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素主要包括飲食（蔥蒜類蔬菜）、感染、精神因素、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、藥物攝入及家族史等，應(yīng)該引起關(guān)注。針對(duì)上述危險(xiǎn)因素采取相應(yīng)的措施進(jìn)行干預(yù)，可以提高天皰瘡治療的效果，有望減少天皰瘡的發(fā)生或延緩其病情的發(fā)展，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究存在一定的局限性，如樣本量不足以及存在其他可能的混雜因素。還需要更詳細(xì)地分類（如疾病的臨床分型以及病情嚴(yán)重程度等），增加樣本量進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]凱迪麗亞·艾米拉江，帕麗達(dá)·阿布利孜. 天皰瘡發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 臨床皮膚科雜志， 2021，50（4）：244-247.

[2]VALIKHANI M， KAVUSI S， CHAMS-DAVATCHI C， et al. Pemphigus and associated environmental factors： a case-control study[J]. Clinical and Experimental Dermatology， 2007，32（3）：256-260.

[3]STOJ V， LU J. Nutrition and bullous diseases[J]. Clinics in Dermatology， 2021：2021Nov19;S0738-2021Nov19;S081X（21）00221-2. doi：10.1016/j.clindermatol.2021.10.009.

[4]陳寒丹，段亮. 損傷相關(guān)模式分子在感染性疾病中的研究進(jìn)展[J]. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)雜志， 2018，33（2）：181-184.

[5]SHAH A A， DEY-RAO R， SEIFFERT-SINHA K， et al. Increased oxidative stress in Pemphigus vulgaris is related to di-sease activity and HLA-association[J]. Autoimmunity， 2016，49（4）：248-257.

[6]RUOCCO V， RUOCCO E， LO SCHIAVO A， et al. Pemphigus： etiology， pathogenesis， and inducing or triggering factors： facts and controversies[J]. Clinics in Dermatology， 2013，31（4）：374-381.

[7]BRENNER S， TUR E， SHAPIRO J， et al. Pemphigus vulgaris： environmental factors. Occupational， behavioral， medical， and qualitative food frequency questionnaire[J]. International Journal of Dermatology， 2001，40（9）：562-569.

[8]KRIDIN K， COMANESHTER D， BATAT E， et al. Pemphigus and smoking-insights from a big data analysis[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology： JEADV， 2018，32（10）：e384-e386.

[9]龔?fù)?，魏子豪，陳謙明，等. 藥物誘發(fā)性天皰瘡[J]. 口腔醫(yī)學(xué)， 2016，36（9）：769-773.

[10]GHAEDI F， ETESAMI I， ARYANIAN Z， et al. Drug-induced Pemphigus： a systematic review of 170 patients[J]. International Immunopharmacology， 2021，92：107299.

[11]TAVAKOLPOUR S. Pemphigus trigger factors： special focus on Pemphigus vulgaris and Pemphigus foliaceus[J]. Archives of Dermatological Research， 2018，310（2）：95-106.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）