姚遠(yuǎn)

面對(duì)“癌癥”這一眾病之王，免疫學(xué)家們懷有一個(gè)宏偉的圖景：未來(lái)20年，通過(guò)免疫治療的進(jìn)步，將腫瘤變成和高血壓、糖尿病一樣的“慢性病”。

過(guò)去十年，免疫療法的出現(xiàn)讓癌癥治療迎來(lái)一次飛躍。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就頒給了發(fā)現(xiàn)此種療法的兩位免疫學(xué)家。他們通過(guò)激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的內(nèi)在能力去攻擊腫瘤細(xì)胞，讓人類擁有了一件對(duì)抗癌癥的新武器。

傳聞中上百萬(wàn)一針的“抗癌神藥”CAR-T細(xì)胞治療，就是免疫療法中的一員猛將。

一項(xiàng)多中心全球二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，急性B淋巴細(xì)胞白血病的兒童和青年患者，在接受CD19 CAR-T的注射后，60%得到了“完全緩解”，這意味著，腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)完全消失了。盡管43%至 55%的完全緩解者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)—這可能與抗原的缺失或突變以及CAR-T在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短有關(guān)，但CAR-T細(xì)胞治療的出現(xiàn)，仍然給予了血液腫瘤患者們治愈絕癥的強(qiáng)有力的希望。

放眼未來(lái)十年，將在癌癥治療戰(zhàn)場(chǎng)上扮演重要角色的，除了目前已有的被FDA和國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤靶向藥物，也許會(huì)是同樣與人體免疫有關(guān)的腫瘤疫苗。

而腫瘤疫苗研發(fā)者所懷有的愿景，比細(xì)胞免疫研究者更“激進(jìn)”。

楊海濤教授此前在美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校醫(yī)學(xué)院從事自身免疫病和腫瘤的分子遺傳學(xué)研究，回國(guó)后，創(chuàng)立瑞羿奧納生物醫(yī)藥有限公司，專注于腫瘤mRNA疫苗和藥物的研發(fā)工作。楊海濤告訴南風(fēng)窗，他們希望通過(guò)腫瘤疫苗產(chǎn)品，用十年左右控制甚至消滅幾種癌癥。

腫瘤疫苗的研發(fā)已持續(xù)30年，至今通過(guò)全部臨床試驗(yàn)上市者寥寥。但近期，研究者們站在過(guò)去30年無(wú)數(shù)次失敗壘成的高臺(tái)上，瞥見(jiàn)了高墻另一側(cè)的景色。

楊海濤說(shuō)：“腫瘤疫苗技術(shù)，到了起飛的節(jié)點(diǎn)了。”

免疫炮彈

要弄清腫瘤疫苗的作用原理，得從腫瘤與人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜關(guān)系說(shuō)起。

癌癥是一種病理性增生疾病。某些負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的必需基因的突變，讓個(gè)別正常細(xì)胞失去控制，開(kāi)始無(wú)限地分裂，形成腫塊，侵犯、破壞機(jī)體器官和組織。

科學(xué)家認(rèn)為，多數(shù)人每天都會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，而這些個(gè)別的癌細(xì)胞不會(huì)形成腫瘤，被我們的免疫系統(tǒng)及時(shí)清除了。

這就像一場(chǎng)精彩的偵察與反偵察行動(dòng)—在與免疫系統(tǒng)斗智斗勇的過(guò)程中，一些腫瘤細(xì)胞總結(jié)斗爭(zhēng)經(jīng)驗(yàn)，學(xué)會(huì)偽裝，減少或改變自身所表達(dá)的抗原，讓自己看起來(lái)像正常細(xì)胞，騙過(guò)免疫系統(tǒng)形成免疫逃逸現(xiàn)象。

甚至，腫瘤細(xì)胞會(huì)逐漸馴化一些免疫細(xì)胞和免疫分子成為自己的“幫兇”，讓腫瘤靶向藥物失去作用，形成耐藥性，從而構(gòu)建起腫瘤細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)。

人們應(yīng)對(duì)癌癥的經(jīng)驗(yàn)遠(yuǎn)不如應(yīng)對(duì)急性傳染病那樣豐富而悠久。很長(zhǎng)一段時(shí)間，癌癥領(lǐng)域的研究是停滯不前的。

直至1890年代，約翰斯·霍普金斯大學(xué)的霍爾斯特德醫(yī)生率先采用“根治性乳房切除術(shù)”來(lái)治療乳腺單發(fā)惡性腫瘤，拉開(kāi)了抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)的序幕。

時(shí)至今日，人們對(duì)抗癌癥的傳統(tǒng)療法只有三種：手術(shù)、化療和放療。外科手術(shù)直接切除病灶，化療和放療則分別通過(guò)化學(xué)與物理方式對(duì)癌細(xì)胞造成損傷，令其死亡。

過(guò)去近100年里，癌癥療法在延長(zhǎng)患者生命的同時(shí)，讓他們深陷痛苦。

化學(xué)藥物和物理射線是一把雙刃劍，由于它們無(wú)差別地傷害癌細(xì)胞與正常細(xì)胞，治療將伴隨強(qiáng)烈的副作用，惡心、嘔吐、疼痛。有時(shí)，治療的副作用會(huì)成為比癌癥更可怕的噩夢(mèng)，是在以降低生活質(zhì)量為代價(jià)來(lái)延長(zhǎng)壽命。

有醫(yī)者如此形容癌癥治療的原理：“在殺死病人之前，先殺死腫瘤。”

直至近十年，免疫療法的登場(chǎng)，揭開(kāi)了一種全新的治療策略。腫瘤發(fā)展的先決條件之一是欺騙和抑制人體的免疫功能，讓其不將腫瘤細(xì)胞視作攻擊對(duì)象。

當(dāng)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這一原理后，自然而然地開(kāi)始思索：那么，有沒(méi)有什么方法喚醒患者自身的免疫細(xì)胞呢？

多數(shù)人每天都會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，而這些個(gè)別的癌細(xì)胞不會(huì)形成腫瘤，被我們的免疫系統(tǒng)及時(shí)清除了。

于是，細(xì)胞免疫療法和腫瘤疫苗療法應(yīng)運(yùn)而生。

從功能上，腫瘤疫苗分為治療性和預(yù)防性兩種。

預(yù)防性腫瘤疫苗旨在將癌變掐死在搖籃里。比如，預(yù)防宮頸癌的人乳頭瘤（HPV）疫苗和預(yù)防肝癌的乙型肝炎疫苗，已被批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)廣泛使用，且取得了良好成效。

而治療性腫瘤疫苗的作用原理是，讓患者的免疫細(xì)胞學(xué)會(huì)如何分辨腫瘤細(xì)胞，然后像導(dǎo)彈一樣自主跟蹤和精準(zhǔn)攻擊它們。

這種疫苗將有力地引導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷和消滅癌細(xì)胞，能有效避免靶向藥物的耐藥性問(wèn)題，且相對(duì)傳統(tǒng)療法給人體帶來(lái)的負(fù)擔(dān)更小、療效更持久。目前，已經(jīng)有20余種基于病毒載體AAV、重組蛋白和信使RNA技術(shù)的腫瘤疫苗進(jìn)入臨床一期或二期試驗(yàn)。

楊海濤向南風(fēng)窗描述腫瘤疫苗未來(lái)將通往的圖景：在癌基因大數(shù)據(jù)和人工智能的加持下，通過(guò)下一代基因測(cè)序技術(shù)，算法將預(yù)測(cè)出一個(gè)人會(huì)在何時(shí)患上何種癌癥，然后，醫(yī)療科技人員利用基因編輯技術(shù)為其定制個(gè)性化腫瘤疫苗，讓疫苗將可能突變的基因信息傳遞給人體的免疫系統(tǒng)，從而預(yù)防癌癥的發(fā)生。

此類疫苗處于臨床前研究階段，距離進(jìn)入實(shí)驗(yàn)，尚且還有一段路要走。

如果一切沿著如此樂(lè)觀的方向發(fā)展，似乎在可以預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，癌癥將像天花、結(jié)核病一樣，成為一種過(guò)去完成時(shí)的疾病。

瞄 準(zhǔn)

然而，現(xiàn)實(shí)總歸是坎坷的。

早在2010年，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）就批準(zhǔn)過(guò)一款前列腺癌治療性疫苗Provenge。這是一款以患者自體樹(shù)突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗，針對(duì)轉(zhuǎn)移性激素抵抗型前列腺癌。只是，這款腫瘤疫苗沒(méi)有帶來(lái)人們所盼望的成效—臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，它僅將前列腺癌患者的總體生存期延長(zhǎng)了4.1個(gè)月。何況，這款疫苗定價(jià)9.3萬(wàn)美元，令常人望而卻步。Provenge最終潦草地淡出了市場(chǎng)，其研發(fā)公司也以破產(chǎn)告終。

Provenge后，還沒(méi)有一款治療性腫瘤疫苗被FDA批準(zhǔn)上市。

是什么牽絆住了腫瘤疫苗向前的步伐？

設(shè)計(jì)疫苗的關(guān)鍵，是找到適合的抗原信息。瓶頸就在于，腫瘤細(xì)胞的抗原信息，太難找了。

早期，研發(fā)人員只能在腫瘤細(xì)胞上找到一些腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。與理論上、理想中的抗原信息不同，TAA不是腫瘤細(xì)胞所特有的，它在其他一些人體健康組織上同樣存在。

一些基于TAA研發(fā)出來(lái)的治療性腫瘤疫苗取得了驚人成效。比如Greenwich生命科學(xué)公司正在研發(fā)的一款GP2疫苗，據(jù)2020年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上公布的二期臨床數(shù)據(jù)，接受該疫苗治療的HER2/neu3陽(yáng)性乳腺癌患者，五年無(wú)病生存率達(dá)到了100%。

但更多的TAA疫苗研究，折戟于半途。

畢竟，TAA同樣存在于健康細(xì)胞：人體免疫系統(tǒng)要么已經(jīng)將其加入“白名單”，不會(huì)發(fā)起激烈攻擊；要么，免疫系統(tǒng)會(huì)將存在TAA的健康細(xì)胞也納入攻擊范圍，引發(fā)一場(chǎng)免疫毒性風(fēng)暴。

理想的腫瘤抗原應(yīng)該僅被癌細(xì)胞所表達(dá)。它應(yīng)該是腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的標(biāo)志性區(qū)別，是免疫導(dǎo)彈所瞄定的精確的打擊目標(biāo)。

1988年，科學(xué)家在小鼠腫瘤模型上發(fā)現(xiàn)了這種理想的打擊目標(biāo)，這就是“腫瘤新生抗原”。然而，由于腫瘤細(xì)胞突變位點(diǎn)和類型的隨機(jī)性，每一個(gè)個(gè)體和每一種腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原，幾乎都是獨(dú)一無(wú)二的。不同腫瘤個(gè)體出現(xiàn)相同腫瘤新抗原的概率不到0.005%。如何準(zhǔn)確、快速地鑒定出每個(gè)腫瘤個(gè)體的特異性新抗原特征，又成為科研人員面前的一道坎兒。

邁過(guò)這道坎兒，需要不同學(xué)科的通力協(xié)作。

楊海濤說(shuō)，腫瘤疫苗的希望，是多領(lǐng)域的綜合性突破所取得的。

“一是免疫學(xué)對(duì)免疫逃逸和免疫屏蔽理論的建立；二是高通量基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在只需要一天就能將一個(gè)人的基因組信息測(cè)序出來(lái)；三是人工智能的成熟，算法能可靠地去分析、模擬和預(yù)測(cè)基因突變的位點(diǎn)和類型。”他說(shuō)，“幾個(gè)技術(shù)成熟了，聚在一起，就讓腫瘤疫苗成為可能了?！?h3>“信使”

個(gè)別腫瘤疫苗在臨床試驗(yàn)上取得了一定的成效，比如上述針對(duì)陽(yáng)性乳腺癌的GP2疫苗，已是全球無(wú)數(shù)患者翹首以盼的良藥。

但其他多數(shù)投入試驗(yàn)的治療性腫瘤疫苗，總體臨床有效性“不超過(guò)25%”。

楊海濤認(rèn)為，制約疫苗發(fā)揮重要原因有三：一是腫瘤相關(guān)抗原的特異性不夠，沒(méi)有完全調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用；二是腫瘤的個(gè)體差異性顯著，在腫瘤疫苗的設(shè)計(jì)中，需要把 TAA及TSA與每個(gè)人獨(dú)特的新抗原結(jié)合起來(lái)，充分調(diào)動(dòng)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞；三是腫瘤微環(huán)境和腫瘤介導(dǎo)的免疫逃逸和免疫抵抗，導(dǎo)致腫瘤疫苗無(wú)法完全發(fā)揮作用。

解決這些制約因素的關(guān)鍵，楊海濤覺(jué)得，也許就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技術(shù)里。

而解決這些制約因素的關(guān)鍵，楊海濤覺(jué)得，也許就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技術(shù)里。

mRNA疫苗首次通過(guò)審批，是拜恩泰科（BioNTech）/輝瑞公司和美國(guó)莫德納兩家開(kāi)發(fā)的新冠疫苗。從研發(fā)至上市，這款疫苗只花費(fèi)了不到一年的時(shí)間，在人類疫苗研發(fā)史上堪稱奇跡。

其實(shí)，被應(yīng)用于新冠以前，mRNA技術(shù)已經(jīng)緩慢地發(fā)展了20余年。在研究者的最初設(shè)想里，mRNA技術(shù)是為了腫瘤疫苗而搭建的，但直至新冠疫情將其推向幕前，沒(méi)有任何一款mRNA腫瘤疫苗通過(guò)三期臨床試驗(yàn)。

同樣是mRNA技術(shù)，為什么腫瘤疫苗數(shù)年研究無(wú)果，偏偏在新冠疫苗的應(yīng)用節(jié)點(diǎn)上被推向了成功？

楊海濤告訴南風(fēng)窗，這與兩種疫苗的臨床試驗(yàn)規(guī)模有關(guān)。

一般而言，癌癥治療的試驗(yàn)規(guī)模只有幾十人至幾百人，樣本數(shù)不夠大，對(duì)安全和實(shí)用效果的評(píng)估也就不夠科學(xué)和精準(zhǔn)?！霸谌澜缯?萬(wàn)個(gè)相同病情、相同年齡、相同生活和飲食習(xí)慣的癌癥病人，難度和開(kāi)銷多大？但新冠疫苗目的是預(yù)防，臨床試驗(yàn)對(duì)象的選拔條件更寬松，三期臨床試驗(yàn)?zāi)茌p易擴(kuò)展至3萬(wàn)人?！?/p>

腫瘤疫苗為新冠疫苗搭建起技術(shù)基礎(chǔ)，而新冠疫苗的應(yīng)用，加速驗(yàn)證了mRNA技術(shù)路徑的安全性和實(shí)用性，為往后腫瘤疫苗的研發(fā)掃清障礙，二者“互相成就”。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球有約1000種腫瘤疫苗處于研發(fā)階段，數(shù)百家生物制藥公司投身其中。楊海濤預(yù)計(jì)，再過(guò)5年左右，其中數(shù)款腫瘤疫苗將通過(guò)三期臨床試驗(yàn)，被批準(zhǔn)上市。到時(shí)，腫瘤疫苗會(huì)成為腫瘤療法的焦點(diǎn)所在，也會(huì)成為一些患者戰(zhàn)勝病魔的希望。

癌癥正在成為人類不可避免的新常態(tài)。對(duì)于1/4甚至1/2的人來(lái)說(shuō)，罹患上這種疾病，只是或早或晚的問(wèn)題。

《癌癥傳》的作者認(rèn)為，抗癌與戰(zhàn)爭(zhēng)有不少共通之處，“優(yōu)勝劣汰、連綿不絕、毀譽(yù)參半、絕處逢生，且不可避免地會(huì)出現(xiàn)傷害、罪孽、遺忘以及死亡”。人類幾乎從未扭轉(zhuǎn)過(guò)這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的局勢(shì)。

距離勝利還有一段艱難的路程要走，但人們從未放棄過(guò)抗?fàn)帯?/p>