袁勇軍，丁鈺涵，陳秋平，楊 華，曾 禮

(1.浙江萬里學院，浙江 寧波 315100；2.大連大學醫(yī)學院，遼寧 大連 116622；3南昌大學化學學院 江西 南昌 330031)

3，5-二氯苯甲酸為一重要中間體化合物[1-5]，可廣泛應用于涉及到?；氲姆磻绾铣尚盘柗肿吁；呓z氨酸內(nèi)酯衍生物。

傳統(tǒng)的3，5-二氯苯甲酸合成有兩條路線，路線一是以3，5-二氯甲苯(3，5-dichlorotoluene)為原料，具體工藝為在185℃下，向3，5-二氯甲苯中通入氯氣經(jīng)過光照的催化生成3，5-二氯三氯芐。再向生成物中加入發(fā)煙硫酸后再攪拌反應30 h，將產(chǎn)物先進行冷卻再通過加入強堿生成鹽后再酸化的方法進行純化。合成路線如圖1所示：

圖1 3，5-二氯苯甲酸合成路線一Fig.1 One of The Synthesis Routes of 3,5-Dichlorobenzoic Acid

此法反應步驟長，原料3，5-二氯甲苯難得且其價格甚至遠遠高于目標產(chǎn)物的價格。而且此法需運用大量的酸堿，會產(chǎn)生大量廢液，無論從經(jīng)濟角度還是環(huán)保角度，此法都不適合如今的工業(yè)化生產(chǎn)。

第二條傳統(tǒng)的3，5-二氯苯甲酸合成路線是以3，5-二氯乙苯(3，5-dichloroethylbenzene)為原料，具體工藝為在75 ℃～80 ℃下，3，5-二氯乙苯在堿性條件下經(jīng)次氯酸鈉的氧化得到對應鹽，再經(jīng)過酸化得到3，5-二氯苯甲酸。合成路線如圖2所示：

圖2 3，5-二氯苯甲酸合成路線二Fig.2 The Second Synthesis Route of 3,5-Dichlorobenzoic Acid

此法較路線一進行了優(yōu)化，簡化了反應步驟，但總體來說原料依舊昂貴且產(chǎn)生大量廢液，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)[6-8]。

為解決傳統(tǒng)合成路線原料不易獲得，收率低，工藝污染大等問題[9-11]。本文研究了一條新的合成路線，以期為3，5-二氯苯甲酸合成提供更環(huán)保，簡潔高效的方法。

1 材料方法

1.1 試劑

2-硝基苯甲酸、鋅粉、氯化銨、鹽酸，亞硝酸鈉，硫酸銅等均購自阿拉丁(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。所有試劑均為分析純級。

1.2 方法

1.2.1 鄰氨基苯甲酸的合成

該工藝中原料為硝基苯甲酸，通過鋅粉在氯化銨溶液中，將其硝基還原成氨基，得到鄰氨基苯甲酸。反應方程式如圖3所示：

圖3 鄰氨基苯甲酸的合成反應方程式Fig.3 The Synthetic Reaction Equation of Anthranilic Acid

具體操作如下：稱取8.4 g(0.05 mol)鄰硝基苯甲酸，14.6 g(0.225 mol)活化的鋅粉以及18.7 g(0.4 mol)氯化銨于250 mL的三口燒瓶中，加入100 mL蒸餾水，加熱至回流，2 h反應完畢。用布氏漏斗趁熱抽濾，過濾掉未反應的鋅粉，然后待濾液自然冷卻至室溫，有大量黃白固體析出。再將濾液進行抽濾，得到黃白色固體，干燥后稱量，測其熔點測為141 ℃～142 ℃。譜圖為：1H-NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ：12.58(s,1H)，7.20～7.15(m,1H)，7.11(t，J=7.6 Hz,1H)，7.07～7.08(m,,1H),6.75～6.77(m,1H)，5.32(s,2H)；ESI-MS m/z(%)：138.0566([M+H]+)。

1.2.2 2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的合成

該工藝中，原料為上述所得鄰氨基苯甲酸，將其與氯氣進行取代反應，得到2-氨基-3，5-二氯苯甲酸。反應方程式如下圖所示：

圖4 2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的合成反應方程式Fig.4 The Synthetic Reaction Equation of 2-Amino-3,5-Dichlorobenzoic Acid

具體操作如下：取13.7 g(0.1 mol)鄰氨基苯甲酸以及200 mL醋酸、50 mL蒸餾水于500 mL四口燒瓶中，并加入0.1 g三氯化鐵作為催化劑，升溫至30 ℃后，約3 h內(nèi)向燒瓶中緩慢通入15.6 g(0.22 mol)氯氣，不斷攪拌反應。此反應需嚴格檢查裝置氣密性并做好尾氣吸收工作，3.5 h反應結束后通入氮氣將未反應的氯氣以及氯化氫氣體吹出。將反應液抽濾，取濾餅在真空干燥箱中干燥，干燥后得到白色固體16.2 g，測其熔點為242 ℃～244 ℃(文獻值240 ℃)。譜圖為：1H-NMR(600 MHZ，DMSO-d6)δ：13.34(s，1H)，7.69(d，J=2.5 Hz，1H),7.64(d，J=2.5 Hz，1H),6.92(s，2H)；ESI-MS m/z(%)：203.965 3([M-H]-)。

采用正交實驗設計對影響反應的4個參數(shù)，即溫度，氯氣量，反應時間，溶劑含水量進行優(yōu)化，每一個因素設計3個水平。正交設計表頭如表1：1.2.3 3，5-二氯苯甲酸的合成該工藝中，原料為上步所得2-氨基-3，5-二氯苯甲酸，先與亞硝酸鈉反應生成對應重氮鹽，再被異丙醇還原脫氨基得到所需產(chǎn)物。反應方程式如圖5所示：

表1 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的正交實驗因素水平Tab.1 Orthogonal experimental factor levels for the synthesis of 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid

圖5 合成3，5-二氯苯甲酸的反應方程式Tab.5 The reaction equation for the synthesis of 3,5-dichlorobenzoic acid

具體操作如下：取3.8 g(0.055 mol)亞硝酸鈉配置成35%的溶液。稱取10.3 g(0.05 mol)2-氨基-3，5-二氯苯甲酸和0.1 g硫酸銅于三口燒瓶中，再加入30 mL異丙醇15 mL濃鹽酸20 mL蒸餾水作為溶劑，升溫至80 ℃后溶液開始回流，在劇烈攪拌下向2-氨基-3，5-二氯苯甲酸溶液中緩慢滴加配置好的亞硝酸鈉溶液，保溫反應3 h。反應結束后，將反應液倒入100 mL冰水中，有棕色固體析出，抽濾，干燥后得灰白固體，測其熔點為181 ℃～182 ℃(文獻值為186 ℃～188 ℃)。譜圖為：1H-NMR(600 MHZ，DMSO-d6)δ：13.72(s，1H)，7.91(t，J=2.0 Hz，2H),7.86(d，J=2.0 Hz，2H)；ESI-MS m/z(%)：188.943 8([M-H]-)。

采用響應曲面法對影響反應的3個參數(shù)即濃鹽酸的量，亞硝酸鈉的量，硫酸銅的量進行優(yōu)化，采用中心組合設計，如下表所示：

表2 響應曲面實驗因素水平及編碼Tab.2 Response Surface Experiment Factor Levels and Coding

3 結果

3.1 鋅粉和氯化銨添加量對鄰氨基苯甲酸合成的影響

采用單次單因素實驗設計分別考察反應中鋅粉和氯化銨的添加量。通過固定其他反應條件即0.05 mol鄰硝基苯甲酸，0.4 mol氯化銨，100 mL水，恒溫100 ℃，考察不同鋅粉添加量對反應得率的影響。通過固定其他反應條件即0.05 mol鄰硝基苯甲酸， 0.225 mol鋅粉，100 mL水，恒溫100 ℃，考察不同氯化銨添加量對反應得率的影響。

此步反應中的原料鄰硝基苯甲酸以及產(chǎn)物鄰氨基苯甲酸都能溶解于熱水中，故溶劑直接選用水。反應隨著溫度上升反應速率和轉(zhuǎn)化率都有所升高，控制反應溫度為100 ℃即可。鋅粉還原反應需在酸性條件下進行，但如果直接使用鹽酸溶液會使反應過于劇烈，同時鋅粉會和鹽酸反應造成大量無謂消耗。常采用廉價高效的氯化銨作為提供質(zhì)子的物質(zhì)。故鋅粉以及氯化銨的用量為此反應的重要參數(shù)。

鋅粉的量/mol圖6 鋅粉添加量對反應收率的影響Fig.6 Effect of zinc powder addition on reaction yield

鋅粉的量/mol圖7 氯化銨添加量對反應收率的影響Fig.7 Effect of ammonium chloride addition on reaction yield

理論上還原1 mol的硝基成氨基所消耗的鋅粉量為3 mol，不過此反應是固液兩相反應，為使反應更加充分需增大反應接觸面積，鋅粉的用量往往要大于理論值。由上圖可以看出，鋅粉量少時反應進行不夠徹底，量過多后期處理時也可能造成一定的損失，取4.5當量時收率達到最大值86.4%。

此反應要使得硝基被還原成氨基，則反應需要在酸性條件下進行才能生成目的產(chǎn)物。氯化銨的加入既是為了維持酸性條件同時也為此反應提供質(zhì)子使反應能順利進行，理論上還原1 mol的硝基成氨基需要消耗6 mol的H+，但實際氯化銨的用量也需過量。由上圖可以看出，氯化銨用量為9當量時收率達到最大值88.7%，繼續(xù)加大量無意義。

根據(jù)以上單因素實驗結果，此反應中反應溫度100 ℃，反應時間2 h，n(2-硝基苯甲酸):n(鋅粉):n(氯化銨)=1:4.5:9時，收率最大為88.7%。

3.2 不同變量對2-氨基-3，5-二氯苯甲酸合成的影響

苯環(huán)上鹵素的親電取代反應活性在較強的極性溶劑以及三氯化鐵這類路易斯酸或者金屬鐵的催化下能夠被大大加強[12,13]。該工藝中反應本質(zhì)是苯環(huán)上發(fā)生親電取代。首先氯氣在催化劑的作用下生成了帶正電的親電試劑Cl+，再與苯環(huán)反應生成σ絡合物，最后σ絡合物失去H+得到一氯取代產(chǎn)物。因為此反應中原料鄰氨基苯甲酸含有氨基能極大活化苯環(huán)，因此一氯取代物還能進一步發(fā)生親電取代生成二氯取代物[14]，從而得到目的產(chǎn)物氨基-3，5-二氯苯甲酸。

此反應是鄰氨基苯甲酸中苯環(huán)上的氯化反應。其中氨基是第一類定位基，羧基是第二類定位基，所以理論上本氯化反應會優(yōu)先取代三號位以及五號位的氫[15]。

溶劑方面，原料鄰氨基苯甲酸在醋酸中溶解性良好，并且目的產(chǎn)物2-氨基-3，5-二氯苯甲酸不溶于醋酸，這樣利于產(chǎn)物的分離，因此選醋酸為反應溶劑。此反應的副產(chǎn)物是氯化氫，可以通過溶劑中加入少量水來溶解生成的氯化氫從而調(diào)節(jié)pH以使轉(zhuǎn)化率達到最大。其他影響反應的條件經(jīng)正交實驗結果如表3：

表3 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的正交實驗結果Tab.3 Orthogonal Experimental Results for The Synthesis of 2-Amino-3,5-Dichlorobenzoic Acid

從上表可知，依據(jù)各因素的R值的大小(RB>RA>RD>RC)，對此反應影響最大是通氯量，其次是反應溫度，含水量以及通氯時間影響較小。綜合來看，本實驗中收率較高的方案為：反應溫度為40 ℃，氯氣通入量為2.2當量，通氯時間為4 h，溶劑含水量為25%。以此參數(shù)再進行實驗，最后反應收率達到84.3%。

3.3 不同變量對3，5-二氯苯甲酸合成的影響

上述所得2-氨基-3，5-二氯苯甲酸經(jīng)重氮化脫氨基生成3，5-二氯苯甲酸，但同時生成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的重氮鹽也能與2-氨基-3，5-二氯苯甲酸中的氨基發(fā)生反應形成偶氮化合物。因此需要加入少量硫酸銅來起到轉(zhuǎn)移電子的作用，使生成的重氮鹽更容易被還原從而減少副反應的發(fā)生。

重氮化反應一般在低溫下進行[16-18]，但2-氨基-3，5-二氯苯甲酸呈酸性且不溶于水，它難以在常溫甚至低溫下與鹽酸形成對應鹽酸鹽，也就難以在低溫下與亞硝酸鈉反應生成對應重氮鹽。不過這同時也說明了2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的重氮鹽有著一定的穩(wěn)定性，它不會過快地發(fā)生分子間的耦合或者被氧化。所以此反應采用了高溫重氮法，在較高溫度下2-氨基-3，5-二氯苯甲酸能溶于異丙醇中，易于與鹽酸反應生成對應的鹽酸鹽[19,20]。所以主要影響因子是鹽酸、亞硝酸鈉、催化劑硫酸銅的投料量。

表4中，試驗組1～14是析因試驗，試驗號15～20是中心試驗，中心試驗重復六次，用以估計實驗誤差。通過Design Expert軟件對表中數(shù)據(jù)進行多元回歸擬合，得收率對各自變量之間的多元回歸模型方程為方程(1)。

Y=72.74-1.65X1-2.41X2+3.67X3-2.32X12-4.28X22+4.77X32+16.25X1X2+1.13X1X3-0.75X2X3

(1)

通過對該模型方差分析和顯著性檢驗，且該模型的相關系數(shù)R2=0.979，校正決定系數(shù)AdjR2=0.961，預測相關系數(shù)PredR2=0.846。顯著性分析中，當P<0.05時，即表示該項指標顯著，本模型對產(chǎn)率所建立的回歸模型是顯著的(P<0.000 1)，失擬項不顯著(P=0.050 6)。說明，此模型與實驗數(shù)據(jù)擬合度較好，試驗失擬項小，因此可用該回歸方程代替真實點對實驗結果進行分析。各因子的一次項和二次項都顯著，交互項中只有X1X2顯著(P<0.000 1)，說明鹽酸和硝酸鈉的添加量之間存在交互作用，因為他們在體系中都能起到酸的作用，表示二者交互作用的3D響應面圖如圖8所示：

表4 響應曲面優(yōu)化試驗設計及其結果Tab.4 Response Surface Optimization Experimental Design and Results

圖8 鹽酸和亞硝酸鈉添加量對反應收率的相應曲面圖Figure 7 Corresponding surface plots of hydrochloric acid and sodium nitrite additions to reaction yields

利用Design expert軟件，對方程(1)進行分析，求得收率的最大預測值為92%，各主要因素的最佳反應條件為鹽酸(37%，w/w)18.11 mL，亞硝酸鈉55.3 μmol，硫酸銅添加量為97.52 mg。按上述最佳條件開展了3組驗證實驗，通過驗證實驗得到收率的實測值和預測值相似，證明該模型合理有效。

4 討論

4.1 還原法合成鄰氨基苯甲酸的反應機理

此反應是硝基在酸性條件下被鋅粉還原成氨基，反應歷程為有著電子轉(zhuǎn)移得失的還原反應。Zn(還原劑)在此反應中一直提供著電子，而氯化銨在此反應中不斷提供H+，Zn失去的電子轉(zhuǎn)移到硝基的N上，得到了離子自由基后再與H+結合，然后再接受電子生成新的離子自由基而后再和H+結合，如此往復直至硝基完全被還原成氨基。具體反應歷程如圖9。

圖9 還原法合成鄰氨基苯甲酸的反應機理Fig.9 Reaction Mechanism of Reduction Synthesis of Anthranilic Acid

4.2 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的反應機理

此反應的本質(zhì)是苯環(huán)上發(fā)生親電取代。苯環(huán)上鹵素的親電取代反應活性在較強的極性溶劑以及鄰氨基苯甲酸的反應機理FeCl3這類路易斯酸或者金屬鐵的催化下能夠被大大加強。首先氯氣在催化劑的作用下生成了帶正電的親電試劑Cl+，再與苯環(huán)反應生成σ絡合物，最后σ絡合物失去H+得到一氯取代產(chǎn)物。此反應中原料含有氨基能極大活化苯環(huán)，因此一氯取代物還能進一步發(fā)生親電取代生成二氯取代物。具體反應歷程如圖10。

圖10 合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸的反應機理Fig.10 Reaction mechanism for the synthesis of 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid

4.3 合成3，5-二氯苯甲酸的反應機理

2-氨基-3，5-二氯苯甲酸經(jīng)重氮化脫氨基生成3，5-二氯苯苯甲酸，同時反應中生成的重氮鹽也能與2-氨基-3，5-二氯苯甲酸中的氨基發(fā)生反應形成偶氮化合物。反應中加入少量硫酸銅起到轉(zhuǎn)移電子的作用，能使得生成的重氮鹽更容易被還原從而減少副反應的發(fā)生。具體反應歷程如圖11。

圖11 合成3，5-二氯苯甲酸的反應機理Figure 11 Reaction mechanism for the synthesis of 3,5-dichlorobenzoic acid

5 結論

(1)以2-硝基苯甲酸為原料合成鄰氨基苯甲酸，經(jīng)單次單因素條實驗結果，此反應中反應溫度為100 ℃，反應時間為2 h，n(2-硝基苯甲酸):n(鋅粉):n(氯化銨)=1:4.5:9時，收率最大為88.7%。

(2)以鄰氨基苯甲酸為原料合成2-氨基-3，5-二氯苯甲酸，經(jīng)正交優(yōu)化本工藝中最佳反應溫度為40 ℃，氯氣通入量為2.2當量，通氯時間為4 h，溶劑含水量為25%本步驟收率可達84.3%。

(3)以2-氨基-3，5-二氯苯甲酸為原料合成3，5-二氯苯甲酸，經(jīng)響應曲面法優(yōu)化最佳反應條件為鹽酸(37%，w/w)18.11 mL，亞硝酸鈉55.3 μmol，硫酸銅添加量為97.52 mg，本步驟收率可達92%。

(4)該路線總收率可達到68%以上。與傳統(tǒng)的合成方法相比，該合成方法原料豐富易得，溶劑可回收利用，產(chǎn)生三廢較少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。