王新麗，劉凡凡，張凱，何勐，許霞青

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450007）

霧化吸入是呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的重要治療手段之一，通過吸入給藥的方式使藥物直接作用于氣管或支氣管，具有局部藥物濃度高、起效快、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)勢［1］。常用于霧化吸入的藥物有吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰藥和抗菌藥物［2］等。抗菌藥物的氣道用藥可追溯到上世紀(jì)50 年代，兩性霉素B 臨床使用已有50 余年，但靜脈給藥嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，且霧化吸入應(yīng)用并不十分廣泛，本文通過1例肺部真菌感染應(yīng)用兩性霉素B 霧化給藥的病例，臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，探討兩性霉素B 霧化給藥的有效性及安全性。

1 病史簡介

患者，女性，56 歲，主因聽力下降近2 年、咳嗽1 年、加重7 d 伴發(fā)熱于2020 年10 月9 日入院?；颊?018 年12 月無明顯誘因出現(xiàn)雙耳聽力下降伴耳鳴，并出現(xiàn)雙眼腫脹、間斷發(fā)熱。2019年3 月肺CT 示雙肺多發(fā)組織團(tuán)塊影，診斷為韋格納肉芽腫，之后規(guī)律服用甲潑尼龍片治療。2019年9 月因咳嗽伴少量咳白痰、乏力、消瘦再次就診，診斷為血管炎，繼續(xù)激素治療。患者本次入院前出現(xiàn)咳嗽加重伴頭暈、乏力，CT 示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影伴空洞形成，雙肺支氣管擴(kuò)張合并感染，多發(fā)膿腫形成，為進(jìn)一步治療收入呼吸科?；颊呒韧戳餍允彻苎?；骨質(zhì)疏松癥；甲狀腺功能亢進(jìn)癥。否認(rèn)藥物、食物過敏史，個人史家族史無異常。

入院查體：體溫36.5°C，呼吸18 次/分，脈搏90 次/分，血壓110/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），滿月面容，右耳聽力粗試障礙，聽力下降，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及細(xì)濕啰音。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）10.21×109/L、中性粒細(xì)胞百分比（N）0.827、C 反應(yīng)蛋白（CRP）5.463 mg/dL、紅細(xì)胞（RBC）3.61×1012/L、血紅蛋白（HGB）107 g/L、降鈣素原（PCT）0.61 ng/mL。

入院診斷：①肺部感染；②韋格納肉芽腫；③反流性食管炎；④骨質(zhì)疏松；⑤甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

2 治療經(jīng)過

患者入院后經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染、奧美拉唑腸溶片抑酸護(hù)胃、注射用還原型谷胱甘肽保肝等支持治療。完善相關(guān)檢查，10 月12 日（1,3）-β-D 葡聚糖試驗(yàn)（G 試驗(yàn)）：72.7 pg/mL；半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM 試驗(yàn)）：0.84 μg/L；肺泡盥洗細(xì)胞分類：巨噬細(xì)胞65%、中性粒細(xì)胞30%?；颊呖人?、咳痰無明顯好轉(zhuǎn)，仍發(fā)熱，體溫最高38°C，加用左氧氟沙星繼續(xù)抗感染治療。10 月16日煙曲霉免疫球蛋白G（IgG）抗體檢測結(jié)果為130.03 AU/mL（陽性）；血常規(guī)WBC 9.29×109/L、N 0.810、CRP 56.68 mg/dL、白 介 素6（IL-6）36.86 pg/mL、PCT 0.53 ng/mL；血生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）15.2 u/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）16.6 u/L、尿素氮（BUN）1.94 mmol/L、血肌酐（CRE）42.7 μmol/L；痰培養(yǎng)回示奈瑟菌屬、念珠菌屬。結(jié)合患者臨床實(shí)際考慮曲霉感染可能，10 月17 日加用伏立康唑（200 mg，靜脈滴注，每12 h 一次）、注射用兩性霉素B（5 mg，霧化吸入，每日3 次）停用左氧氟沙星。10 月25 日患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，體溫最高37.5°C，無其他不適，停用頭孢哌酮舒巴坦，繼續(xù)伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B 抗感染治療。10 月31 日血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.48×109/L、N 0.752、CRP 1.25 mg/dL、IL-6 2.89 pg/mL、PCT 0.12 pg/mL；血生化ALT 26.1 u/L、AST 33.9 u/L、BUN 3.57 mmol/L、CRE 44.1 μmol/L；胸部C 示雙肺病變，范圍較前縮小?；颊咭话闱闆r良好，偶有咳嗽，無咳痰，無發(fā)熱，查體，體溫36.4°C，脈搏80 次/分，呼吸18 次/分，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及散在濕性啰音，于11 月2 日出院，出院診斷：①肺部感染：曲霉可能性大；②雙肺支氣管擴(kuò)張；③韋格納肉芽腫；④反流性食管炎；⑤甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

3 討論

3.1 抗菌藥物霧化給藥的應(yīng)用現(xiàn)狀

抗菌藥物經(jīng)氣道應(yīng)用雖然已有多年的使用歷史并且已經(jīng)累積了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，但是國內(nèi)尚無霧化專用劑型，使用靜脈制劑霧化給藥存在藥品配置、使用安全性及超說明書用藥等問題［3］，因此其安全性和有效性仍需要更多的臨床證據(jù)。目前國內(nèi)上市的抗菌藥物中說明書已有霧化吸入用法的有硫酸妥布霉素、兩性霉素B 和扎那米韋。硫酸妥布霉素注射液國內(nèi)說明書中有氣溶吸入給藥途徑，聯(lián)合靜脈給藥用于支氣管及肺部感染［4］，國外上市的適應(yīng)證為6 歲及以上肺囊性纖維化合并銅綠假單胞菌感染者［5］。兩性霉素B 靜脈劑型包括含脂制劑和脫氧膽酸鹽，其中脫氧膽酸鹽說明書中有氣溶吸入和超聲霧化用法，用于肺曲霉病的治療［6］。扎那米韋有專用吸入劑型，為泡囊型吸入粉霧劑，用于成人及7 歲以上兒童的甲型和乙型流感治療［7］。另外，屬于超說明書用藥的靜脈制劑抗菌藥物用于霧化的有阿米卡星、甲磺酸鹽多黏菌素E、氨曲南、異煙肼、左氧氟沙星等，需要更多的臨床研究及指南或?qū)＜夜沧R支持［3］。

3.2 兩性霉素B 霧化吸入的有效性

兩性霉素B 說明書建議霧化吸入給藥時成人每 次5～10 mg，每 日2～3 次，濃 度 為0.01%～0.02%。研究顯示6 mL（1 mg/mL）霧化吸入4 h后肺泡灌洗液濃度為15.75 mg/L，每周霧化3 次，第14 天時肺泡灌洗液中仍可保持較高濃度［8］。譚彩梅等［9］報道靜脈聯(lián)合霧化兩性霉素B 治療3 例肺馬爾尼菲青霉菌感染患者，2 例患者病情好轉(zhuǎn)，1 例因多器官功能障礙死亡。張敏等［10］對糖尿病合并下呼吸道真菌感染患者靜脈與霧化兩性霉素B發(fā)現(xiàn)兩組有效率分別為73.6%和66.6%（P＞0.05），同時氣道濕化后便于痰液排除，更有利于感染控制。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B 霧化吸入可有效預(yù)防侵襲性真菌感染，實(shí)驗(yàn)組以及安慰組感染發(fā)生率分為5%、13.6%［11］。另外，對人類免疫缺陷病毒（HIV）合并口腔念珠菌感染患者霧化兩性霉素B 發(fā)現(xiàn)有效率為96.4%，不良反應(yīng)咳嗽發(fā)生率為9.0%，惡心的發(fā)生率為5.5%［12］。美國感染病學(xué)會（IDSA）《曲霉病的診斷和管理》指南建議長期粒細(xì)胞缺乏患者及肺移植受者可考慮預(yù)防性應(yīng)用兩性霉素B 霧化吸入［13］。以上研究表明兩性霉素B 霧化吸入在肺組織中濃度高、效果好。

3.3 兩性霉素B 霧化吸入的安全性

兩性霉素B 靜脈用藥可引起肝腎毒性、血液系統(tǒng)、電解質(zhì)異常、神經(jīng)系統(tǒng)等一系列不良反應(yīng)，霧化給藥可使藥物聚集在肺組織而降低全身血藥濃度，從而減小不良反應(yīng)。相關(guān)研究［14］顯示，霧化兩性霉素B 可顯著清除下呼吸道真菌感染，而不良反應(yīng)發(fā)生率卻明顯低于靜脈給藥組。郭海健等［15］選取80 例肺侵襲性真菌感染患者隨機(jī)分為對照組（伏立康唑靜滴）和研究組（霧化兩性霉素B 聯(lián)合支氣管鏡局部灌注），結(jié)果顯示研究組不良反應(yīng)發(fā)生率22.50%，低于對照組的32.50%。將兩性霉素B 霧化用于口腔念珠菌感染發(fā)現(xiàn)咳嗽的發(fā)生率為9%，惡心的發(fā)生率為5.5%［12］，提示霧化給藥較安全，不良反應(yīng)輕微且發(fā)生率小。但是也有文獻(xiàn)報道使用兩性霉素B 靜脈（100 mg，每日一次）聯(lián)合霧化吸入（25 mg，每日2 次）治療肺曲霉菌感染患者霧化過程中出現(xiàn)咳嗽、頭暈等不適導(dǎo)致治療中斷，更改為小劑量（5 mg，每日2次），但患者仍然不能耐受［16］。目前雖然兩性霉素B 說明書中有霧化吸入用法但是注射劑中的防腐劑、助溶劑等輔料對機(jī)體的影響并不明確［17］，因此加強(qiáng)臨床研究、優(yōu)化霧化給藥劑型可能會使患者更多獲益。

4 小結(jié)

據(jù)目前文獻(xiàn)報道，兩性霉素B 霧化吸入有一定的臨床效果，針對高危人群預(yù)防性用藥效果明顯，不良反應(yīng)輕微。盡管優(yōu)勢明顯但仍需進(jìn)一步的臨床研究，目前國內(nèi)并無其霧化吸入劑型，且霧化給藥療程以及誘導(dǎo)耐藥的風(fēng)險尚不明確。今后需要更多多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照基礎(chǔ)及臨床研究，以提供更多的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。