李亞維 孟昭影（河北北方學院附屬第一醫(yī)院，張家口 075000）

白癜風是一種后天獲得性皮膚病，其主要特征是皮膚黏膜色素脫失。白癜風歐洲特別工作組（VETF）將其分為非節(jié)段型/尋常型、節(jié)段型、混合型和未定類白癜風四型［1］。其中節(jié)段型白癜風發(fā)病主要與交感神經功能障礙有關，也存在神經學說、體細胞嵌合學說、微血管皮膚歸巢學說來解釋其發(fā)病，但以前者為多數研究者所認可，且其不伴有自身免疫性疾病，與免疫因素聯系不多［2-3］。通常說的白癜風為尋常型白癜風，其發(fā)病機制有多種解釋，如：①自身免疫理論；②黑素細胞自毀假說和炎癥理論；③精神神經理論；④表皮生長因子受損理論；⑤自身細胞毒理論，但臨床和基礎研究大多以自身免疫理論為主［4］。研究表明多種自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展與Th1和Th2細胞因子的產生失衡密切相關［5］。在尋常型白癜風的發(fā)病過程中，T淋巴細胞介導的自身免疫反應起到很大作用。而免疫系統(tǒng)通常分為非特異性免疫和特異性免疫。T細胞為特異性免疫系統(tǒng)的組成成分，可進一步分為CD4+輔助性T細胞（Th）和CD8+細胞毒性T細胞（Tc）。由于主要組織相容性復合體（MHC）限制性，使得Th只能識別MHCⅡ類分子產生第一信號，并通過協同刺激分子產生第二信號來引發(fā)其他細胞的活動，如B細胞和Tc。Tc只能識別MHCⅠ類分子，可直接摧毀目標。而有數據證實白癜風患者外周血中Th減少，而Tc相對增加，且Tc增加顯著，這反映了在尋常型白癜風的免疫機制中細胞的免疫反應在某種程度上被抑制。有研究者推測可能存在某些因子使Tc受刺激后激活，Th受刺激后被抑制，即Tc增殖而Th減少［6］。MIDDELKAMP-HUP等［7］的研究證實了這一點，其數據顯示尋常型白癜風患者外周血中黑素細胞反應性Tc呈高水平狀態(tài)，這種因子為B型顆粒酶、穿孔素、IFN-γ等。這些因子可使B細胞大量增殖并轉化為漿細胞，分泌針對黑素細胞的相關抗體，引起黑素細胞破壞或功能缺陷，進而引發(fā)尋常型白癜風［6］。

初始CD4+T細胞（Th0）在接觸抗原和細胞因子信號的情況下可分化為幾種功能細胞，包括Th1、Th2、Th17、Th9、調節(jié)性T細胞（Treg）和濾泡輔助性T細胞（Tfh）［8］。其中Th17及Treg在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機制中均發(fā)揮重要作用，而Treg對維持免疫耐受及抑制炎癥相當重要［9］。研究表明尋常型白癜風的免疫機制中Th17及Treg扮演重要角色［10］。當Th17/Treg失衡時，IL-2可上調Treg表達，以此來恢復Th7/Treg平衡，對維持Th17/Treg平衡起重要作用。對尋常型白癜風小鼠模型的機制研究中明確涉及IFN-γ驅動的免疫反應，包括IFN-γ、IFN-γ誘導的趨化因子和Tc是疾病發(fā)病機制的主要因素［11］。Th0通過上調轉錄因子T-bet，對抗原提呈細胞（APC）產生的IL-2、IFN-γ產生應答，這對Th1表型的誘導是必須的。而對病原菌產生主要應答的就是Th1表型，Th1主要介導細胞免疫［12］。體液免疫主要由Th2介導，IL-4可誘導Th0分化為Th2，增強體液免疫應答能力。正如MIDDELKAMP-HUP等［7］的研究所示，體液免疫也參與其中，且相關抗體水平與疾病活動性密切相關。這種屬于G類免疫球蛋白的自身抗體也在尋常型白癜風的基底層發(fā)現，與補體成分3（C3）沉積有關［13］。本文就IL-2、IL-4及IFN-γ對尋常型白癜風影響的研究進展進行綜述。

1 IL-2

IL-2主要由Th1產生，但Th和Tc及一些其他細胞可表達高親和力的IL-2受體。由抗原啟動特異性反應，然后通過IL-2與其受體結合，可相互作用從而放大效應。IL-2是調控免疫應答的重要細胞因子，可促進Th0和Tc增殖［12］。

IL-2通過IFN-γ誘導在Th1發(fā)育中扮演重要角色。IL-2誘導的STAT5活化誘導Tbx21表達，而Tbx21編碼T-bet。IL-2可下調Bcl-6，也可抑制其活性。Bcl-6是一種核磷酸化蛋白，也是Tfh特征性轉錄因子，能促使Th0向Tfh分化。Tfh可輔助B細胞轉化為漿細胞，并促進其抗體產生和分泌［14］。T-bet能夠與Bcl-6形成復合物，抑制能夠促進Tfh分化和功能的基因［15］。IL-2通過傳遞MYC和低氧誘導因子1α（HIF1α）信號在Th1中維持糖酵解轉錄程序。當IL-2低水平或缺失時，高水平的Bcl-6會抑制糖酵解程序，促使Th1轉化為記憶T細胞或Tfh表型［16］。這強調了IL-2在平衡Th1和Tfh數量中的作用，也說明其在細胞免疫及體液免疫中發(fā)揮作用。

2 Th17

Th17不僅參與多種自身免疫病的發(fā)病，其分泌的多種免疫調節(jié)物質在當中也發(fā)揮重要作用［17］。IL-17是Th17主要分泌的細胞因子，其可誘導炎癥細胞釋放前促炎細胞因子，而這些局部細胞因子網絡招募和激活淋巴細胞或中性粒細胞，與尋常型白癜風的發(fā)病機制密切相關［18-19］。此外，體外研究培養(yǎng)用IL-17A處理的人類黑色素細胞，結果顯示黑色素產生減少，小眼相關轉錄因子（MITF）下調，這與參與黑素生成的關鍵基因轉錄有關，且降低抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤基因-2（Bcl-2）的mRNA表達，提示IL-17A對黑素細胞功能和生存的不利影響［20］。有研究顯示尋常型白癜風患者皮損及外周血中Th17數量增多，血清IL-17水平升高，且與病程、活動度密切相關［21］。IL-2可抑制Th17分化，RORγt表達依賴STAT5的表達、IL-6受體亞基基因的抑制和IL-17a位點STAT5和STAT3結合的競爭可以解釋IL-2對Th17的抑制作用。由于IL-2可上調T-bet表達，這可能會增加T-bet與RUNX1（runt相關轉錄因子1）的相關性，從而減少RORγt RUNX1交互并抑制Th17分化［22］。IL-2在Th17中無轉錄活性，Aiolos（一種在Th17中高度表達的Ikaros家族轉錄因子）可與IL-2啟動子結合并使其沉默［23］。

3 Treg

Treg通過加強對其他免疫細胞的顯性負調控來維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，包括主動抑制從胸腺克隆缺失中逃脫的自身反應性T細胞的激活和擴增［24］。此外，多項研究發(fā)現了Tc在尋常型白癜風中誘導黑素細胞特異性破壞的關鍵作用，包括從尋常型白癜風皮膚中分離出的Tc對黑素細胞具有細胞毒性，能識別出黑素細胞特異性的自身抗原［25］。然而，Tc的誘導和激活和對尋常型白癜風的黑素細胞自身抗原的耐受缺失的確切機制還不清楚，但研究發(fā)現似乎這種自身耐受的缺失一定會涉及Treg功能的一些缺陷［26］。根據成熟位點已鑒定出兩類Treg：天然型Treg（nTreg）和誘導型Treg（iTreg）［24］。Th0表達高水平的CD25，同時通過轉錄因子和譜系標記叉頭盒蛋白3（FoxP3）的作用促使其向nTreg分化［27］。nTreg主要來源于胸腺，約占Th總數的5%，是被積極選擇的胸腺細胞，對自身抗原有相對較高的親和力［9］。從胸腺細胞產生后可進入外周組織抑制自身反應性T細胞活化，從而維持外周耐受性。Treg功能的抑制與其相關蛋白FoxP3、IL-10、TGF-β、CTLA-4等的表達減少有關。尋常型白癜風患者外周血中Treg數量明顯減少，且其功能受損，抑制受刺激的Tc增殖，產生細胞因子的能力減弱，無法抑制Th和Tc細胞增殖，導致自身反應性T細胞破壞黑素細胞［28］。有研究證實，體內Treg缺乏還會引起黑素細胞特異性T細胞功能亢進，進而殺傷黑素細胞。在白癜風小鼠模型體內轉入Treg后可使脫色的毛發(fā)復色，由此可見Treg在尋常型白癜風的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［29］。IL-2已被證實對維持自身耐受性的Treg功能至關重要。Treg與Th和Tc一樣可以表達高親和力的IL-2受體，但與其受體結合的IL-2主要來自激活的效應T細胞，自身不產生IL-2［30］。IL-2不僅可以促進胸腺源性和外周誘導的Treg發(fā)育，維持外周誘導的Treg內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，還可通過誘導STAT5活化來增強Treg的抑制活性［31］。Treg表達轉錄因子FoxP3，其表達受IL-2誘導的STAT5與FoxP3基因啟動子和內含子元件結合調控［32］。FoxP3表達缺失的小鼠缺乏Treg，并出現自身反應性T細胞和B細胞［33］。有研究表明，在產生IL-2的Th周圍存在磷酸化的STAT5+Treg細胞簇，側面說明了IL-2與Treg間的緊密聯系。研究顯示IL-2的耗竭并不影響Treg的數量，但會導致產生IL-2的Th增加，提示Treg抑制能力減弱，也間接反映出通過自身反應的Th抑制細胞因子產生的能力依賴于IL-2的產生。因此，IL-2可能通過直接作用于產生IL-2的Th（表達IL-2受體）或通過間接激活Treg的抑制機制來調節(jié)自身的產生［34］。

由以上理論可以推測：尋常型白癜風患者外周血IL-2減少，其誘導STAT5活化的能力減弱，T-bet表達能力下降，RORγt RUNX1交互增加，促進Th17分化；Bcl-6表達水平高，抑制Th1糖酵解程序，促進轉化為記憶T細胞或Tfh的表型，促進體液免疫的發(fā)生；Treg細胞功能受損，抑制能力減弱，促進Th和Tc細胞增殖，破壞黑素細胞等，種種因素共同作用，最終導致尋常型白癜風的發(fā)生。然而有研究顯示尋常型白癜風患者血清IL-2顯著升高，隨著病情逐漸趨于穩(wěn)定，其血清水平逐漸降低，但其血清水平仍高于正常人［35］，這與上述推論存在矛盾。但也有研究證實了上述推論［36］。其準確性有待進一步研究明確。

4 IFN-γ

IFN-γ為Ⅱ型干擾素，主要由激活的T細胞分泌，是Th1特征性細胞因子，可促進MHCⅡ類抗原表達，增強B細胞增殖，激活APC，促進Th1分化，抑制Th2發(fā)育，對非特異性免疫和特異性免疫都至關重要［3，37］。以IFN-γ為特征的Th1細胞反應已在尋常型白癜風中得到證實［38］。IFN-γ通過幾種趨化因子的釋放，如IFN誘導蛋白（CXCL）9、CXCL10和CXCL11已被證明在尋常型白癜風進展期發(fā)揮核心作用，其可促進自體反應性T細胞（包括Tc）向表皮遷移，同時也影響IFN-γ水平［39-41］。研究表明可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）可促進T細胞黏附于黑素細胞，引起黑素細胞破壞。而IFN-γ可加強sICAM-1表達。同時IFN-γ還是一氧化氮合酶（iNOS）的誘導因子，促進一氧化氮產生，從而破壞黑素細胞［42］。有研究表明起源于Tc的IFN-γ本身也可導致黑素細胞凋亡，提示IFN-γ在尋常型白癜風的進展期可能發(fā)揮直接作用［43］。IFN-γ是黑素細胞的旁分泌抑制劑［44］。已有研究證實尋常型白癜風患者血清中IFN-γ顯著升高［36］。IFN-γ是Th1特征性細胞因子，這說明細胞免疫在尋常型白癜風的發(fā)病中起到一定作用，而上述推論尋常型白癜風患者IL-2減少，提示Th1介導的細胞免疫處于弱勢。有研究表明IFN-γ參與尋常型白癜風的進展且在早期發(fā)病中發(fā)揮重要作用［44］。推測IL-2在IFN-γ誘導下促進Th1發(fā)育，在早期，Th1呈現增多趨勢，隨著病程發(fā)展，IL-2顯著下降，Treg抑制能力減弱，Th及Tc大量增殖，部分Th1轉化為記憶T細胞和Tfh，促進B細胞轉化為漿細胞，促進抗體的產生和分泌，體液免疫占優(yōu)勢地位。

5 IL-4

IL-4主要由Th2分泌，是機體對抗原和寄生蟲感染后產生的主要細胞因子［45］。IL-4是Th2的自分泌生長因子，不僅可以刺激Th2細胞發(fā)育，還參與維持Th2細胞穩(wěn)定，與Th2形成一個正反饋調節(jié)機制。其對Th1合成具有抑制作用，并可減少Th1分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等細胞因子，降低機體免疫功能［37］。有文獻提出IL-4基因多態(tài)性可能導致其水平改變及免疫功能紊亂，提示其在包括尋常型白癜風在內的多種自身免疫性疾病中的作用［46］。HANI等［47］研究顯示在尋常型白癜風中IL-4和IL-4受體基因高頻率特異性變異在調控Th1和Th2炎癥信號通路中發(fā)揮作用，是尋常型白癜風易感性的特定因素。IL-4的增加使體內Th1/Th2平衡紊亂，Th2功能處于優(yōu)勢，增加了白癜風易感性。IL-4可能是體液免疫反應的重要調節(jié)因子，因此了解IL-4在尋常型白癜風中的作用很有意義，而目前與之相關的文獻少之又少。

6 結語

總而言之，尋常型白癜風是一種多因性疾病，在其發(fā)病機制中自身免疫紊亂發(fā)揮重要作用。Th1和Th2的失衡與之息息相關。T淋巴細胞在尋常型白癜風發(fā)病過程中發(fā)揮的作用主要是通過其細胞表面分子及其產生的細胞因子和炎癥介質等實現的。理清IL-2、IL-4及IFN-γ與尋常型白癜風的關系可更進一步了解其發(fā)病機理。