孔令芹 張曉敏 李西川 蘇延軍

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，美國癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society, ACS）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示，2020年全球新發(fā)病例中肺癌占比11.4%，死亡病例中肺癌占比18%。初次就診時(shí)已處于中晚期階段的肺癌患者約為53.3%，錯(cuò)過早期最佳治療時(shí)間，導(dǎo)致肺癌5年生存率僅為15.6%-16.6%[2-4]。因此，肺癌篩查對(duì)提高早診率、降低死亡率以及把握最佳治療時(shí)間等具有重要意義。

已有研究[5]顯示，胸部X射線（chest X-ray, CXR）和痰液細(xì)胞學(xué)檢查能夠檢出中晚期肺癌，但其對(duì)早期肺癌的檢出率較低，不能有效提高患者生存率。隨后有研究[3,6]發(fā)現(xiàn)，低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose spiral computed tomography, LDCT）能夠比CXR更高效地進(jìn)行肺癌早期篩查，對(duì)于肺癌的早診早治具有重要意義。因此，本文將從LDCT肺癌篩查的關(guān)鍵因素、篩查效果、肺結(jié)節(jié)的管理和人工智能（artificial intelligence, AI）對(duì)于LDCT的發(fā)展貢獻(xiàn)等方面進(jìn)行綜述。

1 LDCT肺癌篩查簡(jiǎn)介與關(guān)鍵因素

1.1 LDCT的發(fā)展歷程 1990年Naidich等[7]最早提出將LDCT應(yīng)用于肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查，1992年國際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（International Early Lung Cancer Program, I-ELCAP）[8]正式啟動(dòng)，該項(xiàng)目共招募了1,000名志愿者，通過LDCT篩查發(fā)現(xiàn)233名受試者存在非鈣化結(jié)節(jié)，隨后通過活檢發(fā)現(xiàn)27例惡性病變；而CXR僅能檢測(cè)到23例受試者存在非鈣化結(jié)節(jié)，其中4例為惡性病變；這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)充分證明了LDCT的靈敏度遠(yuǎn)高于CXR。2004年美國國家肺癌篩查實(shí)驗(yàn)（National Lung Screening Trial, NLST）[9]證實(shí)，采用LDCT對(duì)于肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查可以有效降低肺癌的死亡率。隨后荷蘭-比利時(shí)肺癌篩查實(shí)驗(yàn)（Dutch-Belgian Lung Cancer Screening trial, NELSON）[10]對(duì)受試者進(jìn)行了4輪篩查，并對(duì)篩查間隔進(jìn)行了初步探究。隨后的意大利多中心肺部檢測(cè)（The Multicentric Italian Lung Detection, MILD）實(shí)驗(yàn)結(jié)果[11]表明，與NLST試驗(yàn)相比，持續(xù)5年以上篩查時(shí)間可以更好地降低肺癌死亡率?；趪舛囗?xiàng)LDCT肺癌篩查的研究結(jié)果以及國內(nèi)LDCT肺癌篩查的研究實(shí)踐，中國近年來將LDCT應(yīng)用于肺癌篩查，并制定了《中國肺癌低劑量螺旋CT篩查指南》[12]。

1.2 LDCT篩查主體的選擇 目前全球開展的肺癌篩查試驗(yàn)中高危人群的選擇方式主要有兩種[3]：一種是基于年齡、吸煙史等高危因素進(jìn)行的肺癌篩查試驗(yàn)，例如NLST與NELSON招募受試者的年齡處于50歲-74歲，主要為吸煙者或有過吸煙史等高風(fēng)險(xiǎn)人群[9,10]；另一種是根據(jù)肺癌風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，例如英國肺癌篩查實(shí)驗(yàn)（UK Lung Cancer Screening, UKLS）是通過利物浦肺項(xiàng)目（Liverpool Lung Project, LLP）風(fēng)險(xiǎn)模型篩選高危人群作為受試者，該項(xiàng)目納入了年齡、性別、惡性腫瘤史、吸煙持續(xù)時(shí)間、肺癌家族史（包括發(fā)病年齡）、職業(yè)暴露史以及肺炎史等危險(xiǎn)因素來預(yù)測(cè)5年肺癌風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。由于不同的高危人群篩選模型是基于不同的預(yù)測(cè)變量實(shí)現(xiàn)的，最終得到的預(yù)測(cè)效果具有很大的差異；因此在肺癌篩查時(shí)要根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的篩查主體。

1.3 LDCT的輻射劑量風(fēng)險(xiǎn)及篩查頻率 有研究[15]評(píng)估每2,500名受試者中約有1例因輻射而導(dǎo)致癌癥，因此部分專家認(rèn)為L(zhǎng)DCT的輻射可能會(huì)導(dǎo)致受試者具有患癌風(fēng)險(xiǎn)。為明確LDCT的輻射劑量，研究者對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trials, RCT）提供的CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析；結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)胸部CT檢查的平均劑量為7.0 mSv，LDCT的平均有效劑量為1.4 mSv-1.6 mSv，NLST受試者平均每人3年內(nèi)累計(jì)輻射量共為8 mSv[16]。此外，有研究[15]顯示NLST對(duì)于肺癌的預(yù)防效果要遠(yuǎn)大于輻射風(fēng)險(xiǎn)，且輻射風(fēng)險(xiǎn)在10年-20年之后才會(huì)顯現(xiàn)出來。

較短的篩查間隔可能會(huì)導(dǎo)致輻射風(fēng)險(xiǎn)、成本以及假陽性結(jié)果的增加，而較長(zhǎng)的篩查間隔可能會(huì)導(dǎo)致肺癌檢出率的減少。因此，篩查間隔的選擇在很大程度上會(huì)影響LDCT肺癌篩查的結(jié)果。NLST的篩查每間隔1年進(jìn)行一次，共計(jì)3輪篩查[9]；NELSON使用的篩查間隔策略為1年、2年及2.5年，在間隔2.5年后，檢測(cè)到的間歇性癌癥明顯多于其他兩組間隔時(shí)間，且檢測(cè)到的晚期癌癥也明顯增多，因此研究者[10]認(rèn)為2.5年篩查間隔會(huì)導(dǎo)致篩查的有效性降低。年度篩查與2年篩查的使用仍然存在爭(zhēng)議，為比較不同肺癌篩查間隔的效果，MILD試驗(yàn)對(duì)年度篩查與2年篩查進(jìn)行了比較，數(shù)據(jù)顯示兩種篩查策略中間歇性癌癥的數(shù)量并無明顯差異[17]。2022年《中華醫(yī)學(xué)肺癌篩查指南》建議肺癌篩查的間隔為1年，不推薦大于2年的篩查間隔，對(duì)于年度篩查正常者，建議每1年-2年繼續(xù)篩查。篩查的頻率影響著篩查的效能，最佳篩查間隔仍需進(jìn)一步探索。

1.4 LDCT肺癌篩查的被接受度及篩查意識(shí) 在LDCT肺癌篩查試驗(yàn)中，受試者的招募和加入率是一項(xiàng)不可低估的挑戰(zhàn)；社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、家族肺癌史、年齡、性別以及吸煙狀況等因素都會(huì)影響參與者的依從性。Ali等[18]調(diào)查了UKLS試驗(yàn)中受試者減少的原因，調(diào)查結(jié)果顯示，拒絕堅(jiān)持肺癌篩查的主要是女性、65歲以上、正在吸煙、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低以及情感風(fēng)險(xiǎn)感知高的人群。Lopez-Olivo等[19]對(duì)美國報(bào)告的肺癌篩查試驗(yàn)中受試者依從性進(jìn)行了meta分析，作者共納入了15項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)在受試者中，有過吸煙史的受試者人群堅(jiān)持肺癌篩查的可能性大于正在吸煙者；白種人、年齡處于65歲-73歲之間人群以及接受高等教育人群堅(jiān)持肺癌篩查的可能性更大。

Raz等[20]對(duì)1,384名醫(yī)護(hù)工作人員對(duì)肺癌篩查指南的了解程度進(jìn)行了隨機(jī)抽樣調(diào)查，47%的醫(yī)護(hù)工作者對(duì)肺癌篩查指南認(rèn)知較高，且在認(rèn)知程度較高的醫(yī)護(hù)工作人群中，97%認(rèn)可LDCT肺癌篩查可有效降低肺癌死亡率這一結(jié)果。Iaccarino等[21]對(duì)肺病學(xué)專家提供肺癌篩查的傾向以及對(duì)LDCT肺癌篩查的態(tài)度進(jìn)行了調(diào)查評(píng)估，數(shù)據(jù)顯示52.4%的肺病學(xué)專家對(duì)肺癌篩查指南表示認(rèn)可，22.7%的專家認(rèn)為L(zhǎng)DCT肺癌篩查存在過度診斷，24.9%專家認(rèn)為篩查不足。因此提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)于肺癌篩查指南的了解程度有助于LDCT肺癌篩查的推廣。

1.5 LDCT肺癌篩查的成本效能 應(yīng)用LDCT進(jìn)行肺癌篩查時(shí)不僅要考慮安全性和準(zhǔn)確性，也要考慮其經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。Snowsill等[22]對(duì)LDCT應(yīng)用于肺癌高危人群篩查進(jìn)行了臨床有效性以及經(jīng)濟(jì)效益的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)閾值下，單次篩查是具有成本效益的，但對(duì)成本的影響和收益的大小仍存在很大的不確定性。2020年，Du等[23]評(píng)估了在高危人群中使用LDCT進(jìn)行肺癌篩查的成本效益，結(jié)果顯示使用LDCT在55歲-80歲的重度吸煙男性中每年進(jìn)行一次肺癌篩查與在50歲-80歲的重度吸煙女性中每?jī)赡赀M(jìn)行一次肺癌篩查，成本效益最高。Criss等[24]根據(jù)美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF）（80歲）、醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS）（77歲）和NLST（74歲）的停止肺癌篩查最大年齡建議，開發(fā)了4個(gè)獨(dú)立微觀模擬模型評(píng)估了LDCT的成本效益，雖然存在潛在的不確定性，但NLST和CMS篩查策略具有很高的成本效益。此外，Wade等[25]以NLST選擇人群的標(biāo)準(zhǔn)作為基礎(chǔ)，評(píng)估了LDCT肺癌篩查的成本效益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDCT肺癌篩查具有成本效益的可能性較低。

以上數(shù)據(jù)證明，LDCT肺癌篩查的成本效益因?qū)嵤┖Y查的國家地區(qū)而異，應(yīng)對(duì)不同的篩查結(jié)果、篩查對(duì)象采取精準(zhǔn)的篩查措施，仍需要進(jìn)一步探索其可行性。

2 LDCT在肺癌篩查中的效果

2.1 提高肺癌的早期診斷率 在NLST中，LDCT檢出的肺癌中I期肺癌占54%；CX R檢出的肺癌中I期肺癌占37.8%[26]。在Yang等[27]的基線篩查中，LDCT檢出的肺癌患者中早期肺癌占94.1%，在常規(guī)護(hù)理組檢出的肺癌中早期肺癌占20%。有研究者對(duì)4,690例無癥狀受試者通過LDCT進(jìn)行了肺癌篩查，結(jié)果顯示，除局限期小細(xì)胞肺癌以外，I期肺癌的檢出率為76%[28]。以上數(shù)據(jù)說明，LDCT篩查能夠提高早期肺癌的診斷率，而早期診斷率的提高有利于患者及時(shí)接受治療。

2.2 降低肺癌的死亡率 目前全球各地開展的多項(xiàng)肺癌篩查試驗(yàn)證明，LDCT篩查能夠有效降低肺癌的死亡率。NLST是目前規(guī)模最大的LDCT肺癌篩查試驗(yàn)，該試驗(yàn)報(bào)告首次提出，與CXR篩查組相比，LDCT篩查組的死亡率下降了6.7%[9]。NELSON在2020年公布的最終結(jié)果[29]中顯示，與未接受篩查人群相比，LDCT篩查組10年累計(jì)肺癌死亡率僅為0.76%，明顯低于未接受肺癌篩查患者。

MILD試驗(yàn)[11]對(duì)LDCT篩查組和對(duì)照組進(jìn)行了比較，數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組相比，LDCT篩查組在第5年時(shí)肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了58%，總體死亡率降低了32%；在第10年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了39%，總體死亡率降低了20%，與NLST試驗(yàn)相比，MILD試驗(yàn)證實(shí)了延長(zhǎng)篩查時(shí)間超過5年可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)總體死亡率和肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低。在德國肺癌篩查干預(yù)（German Lung cancer Screening Intervention, LUSI）試驗(yàn)中通過性別建模比對(duì)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LDCT篩查的女性患者的肺癌死亡率降低，得出了LDCT篩查降低死亡率的結(jié)論[3,30]。但也有一些RCT試驗(yàn)[13,15]顯示，與無干預(yù)組、CXR篩查組相比，LCDT篩查組的肺癌死亡率降低并不顯著。

2.3 提高戒煙意識(shí) 肺癌篩查不能取代戒煙等預(yù)防措施，但僅靠預(yù)防措施無法達(dá)到降低肺癌死亡率的目的。歐盟立場(chǎng)聲明（European Union Position Statement, EUPS）曾對(duì)NLST提出建議，希望研究者對(duì)參與肺癌篩查的人群提出戒煙指導(dǎo)[31]。Tanner等[32]對(duì)NLST的篩查數(shù)據(jù)進(jìn)行了二次分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與具有吸煙史的受試者相比，吸煙者的肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)與總死亡率增加；戒煙7年的受試者死亡率降低了20%；戒煙15年并堅(jiān)持LDCT篩查的受試者，肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。Pistelli等[33]在隨機(jī)ITALUNG肺癌篩查試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，參與LDCT肺癌篩查的受試者戒煙率明顯高于對(duì)照組，肺結(jié)節(jié)的存在以及戒煙計(jì)劃的實(shí)施能夠提高戒煙率。在UKLS試驗(yàn)中的研究[34]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，額外的檢查能夠提高受試者的戒煙率。Ashraf等[35]對(duì)丹麥肺癌篩查試驗(yàn)（Danish Lung Cancer Screening Trial, DLCST）中受試者的吸煙習(xí)慣進(jìn)行了調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過5輪LDCT肺癌篩查后，戒煙率增加了13%且戒煙比較徹底。

3 肺結(jié)節(jié)的管理

肺結(jié)節(jié)的管理影響著肺癌篩查的效果。已有的LDCT肺癌篩查試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[36]顯示，約50%的受試者在肺癌篩查中檢測(cè)到結(jié)節(jié)的數(shù)量≥1個(gè)。在NELSON試驗(yàn)中，接受LDCT篩查的受試者中有5%-7%在后續(xù)隨訪中被檢測(cè)到有新的結(jié)節(jié)[10]。研究[37,38]證明，罹患肺癌的概率與新生結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小無關(guān)，被檢測(cè)到的單個(gè)結(jié)節(jié)即使體積較小（體積＜50 mm3或最大直徑＜5 mm），也有同樣高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。目前全球?qū)τ陉栃越Y(jié)節(jié)的定義以及肺結(jié)節(jié)的管理沒有明確的定義，主要根據(jù)大小、生長(zhǎng)速度和類型對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

2018年我國肺癌篩查指南將實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)直徑≥5 mm、非實(shí)性結(jié)節(jié)≥8 mm定義為陽性結(jié)節(jié)，根據(jù)陽性結(jié)節(jié)的大小確定隨訪原則及判斷其是否需要進(jìn)行臨床干預(yù)[39]。NLST在基線篩查時(shí)將最大直徑≥4 mm的肺結(jié)節(jié)定義為陽性，然而NLST報(bào)告了大量的假陽性結(jié)果；NELSON報(bào)告[38]稱研究者通過測(cè)量結(jié)節(jié)體積減少了假陽性結(jié)果的產(chǎn)生，此后，通過體積大小定義陽性結(jié)節(jié)被應(yīng)用于EUPS、NELSON-Plus等篩查試驗(yàn)中。

實(shí)性結(jié)節(jié)主要包括鈣化結(jié)節(jié)和非鈣化結(jié)節(jié)兩類，非鈣化結(jié)節(jié)又分為固體和亞固體。實(shí)性結(jié)節(jié)在肺癌篩查中比較普遍，亞固體結(jié)節(jié)通常發(fā)現(xiàn)于肺癌前期或早期肺癌中，但其與較高的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[38,40]。此外，結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)還可能與其附著位置有關(guān)，NELSON試驗(yàn)[41]中，82.2%的腺癌在肺的外圍被檢測(cè)到，而在肺的中央僅檢測(cè)到17.8%，此外，45%的肺癌在肺右上葉被檢測(cè)到。

肺結(jié)節(jié)管理過程中，假陽性與惰性腫瘤的出現(xiàn)均會(huì)影響肺癌篩查的結(jié)果。因此，為確保LDCT肺癌篩查的結(jié)果更加準(zhǔn)確有效，應(yīng)建立更加全面的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)用于肺結(jié)節(jié)的管理。

4 AI對(duì)于LDCT的發(fā)展貢獻(xiàn)

大范圍內(nèi)實(shí)施肺癌篩查無疑會(huì)給放射科醫(yī)生帶來巨大工作增量。近年來，AI系統(tǒng)逐漸作為第一讀者、第二閱讀器或并發(fā)閱讀器等應(yīng)用于肺癌篩查，并取得了較好的效果。在減少放射科醫(yī)生工作量方面，AI作為第一讀者是最佳策略，放射科醫(yī)生可以只審查AI系統(tǒng)具有臨床意義的結(jié)節(jié)，但此方法存在著較大的假陰性風(fēng)險(xiǎn)[13]；計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)（computer-aided detection, CAD）作為放射科醫(yī)生的第二閱讀器可以提高結(jié)節(jié)檢測(cè)的準(zhǔn)確性，與傳統(tǒng)閱讀器相比，CAD用作肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)可以將平均敏感度由63%大幅提高至76%[42,43]。Silva等[43]研究了在MILD實(shí)驗(yàn)中使用CAD檢測(cè)亞固體結(jié)節(jié)的情況，研究表明CAD的靈敏度高于人類視覺閱讀，但仍需要人工對(duì)CAD標(biāo)記的結(jié)節(jié)進(jìn)行人工視覺確認(rèn)，以減少假陰性或假陽性結(jié)果的產(chǎn)生，該研究同樣證明了CAD與人類視覺閱讀結(jié)合可以大幅度提高肺結(jié)節(jié)檢測(cè)的效率及準(zhǔn)確性。

5 小結(jié)與展望

肺癌作為發(fā)病率和致死率極高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害我國人民的生命健康。LDCT肺癌篩查為我國肺癌的早診早治提供了新機(jī)遇，并取得了良好的效果，對(duì)于提高國民健康具有重要意義。但中國人口眾多，經(jīng)濟(jì)差異、地域差異以及人文差異為肺癌篩查的普及帶來了較大的阻力。此外，LDCT肺癌篩查仍存在過度診斷、假陽性、篩查間隔以及成本效益等問題亟待解決，其用于大規(guī)模篩查仍然需要不斷探索更加合理科學(xué)的篩查制度。隨著各項(xiàng)生物科學(xué)技術(shù)、檢測(cè)技術(shù)的日趨成熟以及AI的不斷發(fā)展，LDCT肺癌篩查的準(zhǔn)確率將不斷提高，將為提高肺癌患者早診率、降低死亡率、減輕國民就醫(yī)壓力和社會(huì)負(fù)擔(dān)提供巨大幫助。