關(guān)永昌

容縣人民醫(yī)院 廣西 玉林 537500

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）為炎癥性腸?。↖BD）中的一種，臨床表現(xiàn)有淺表性炎癥。病變多在直腸與乙狀結(jié)腸出現(xiàn)，還會(huì)漸漸向上延伸直到整段結(jié)腸。UC會(huì)在任何年齡段產(chǎn)生，但30-40歲比較常見(jiàn)。UC臨床表現(xiàn)較多，最常見(jiàn)的是便血和腹瀉，除此之外，還包括：腹痛﹑乏力等。大約1/3UC患者會(huì)產(chǎn)生諸多腸道表現(xiàn)，如：關(guān)節(jié)炎等。阿達(dá)木單抗（ADA）是TNF-a人源單克隆抗體。ADA容易引發(fā)克羅恩?。–D），和TNF-a特異性結(jié)合會(huì)阻斷TNF-a和內(nèi)源性受體的互相作用，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥活動(dòng)。最近幾年發(fā)展，ADA能夠用在誘導(dǎo)與維持對(duì)激素和免疫抑制劑反應(yīng)低下的重度活動(dòng)性UC的緩解。本研究主要就阿達(dá)木單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的治療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 ADA對(duì)UC的治療機(jī)制

TNF-a是因單核/巨噬細(xì)胞出現(xiàn)，樹(shù)突狀細(xì)胞等均會(huì)出現(xiàn)TNF-a。TNF-a有跨模型 TNF-a（tmTNF-a）﹑分泌型 TNF-a（sTNF-a）。TNF-a與受體p55﹑p75結(jié)合會(huì)促使細(xì)胞凋亡，加速白細(xì)胞遷移，還會(huì)誘導(dǎo)其他的促炎因子（IL-1﹑IL-6）分泌[1]。P55在細(xì)胞膜中的分布范圍甚廣，p75很多在骨髓細(xì)胞表面分布。在IBD﹑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎﹑銀屑病等諸多炎癥性疾病的發(fā)展中，TNF-α均發(fā)揮較大作用。與IFX存在的不同點(diǎn)是，ADA屬于重組人源化單克隆IgG1抗體，但僅含人肽序列。

2 UC中應(yīng)用ADA

有試驗(yàn)中表示：ADA是人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈與輕鏈經(jīng)耳硫鍵聯(lián)合的二聚物，能夠在皮下注射[2]。國(guó)外應(yīng)用已超過(guò)10年，最早在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用，后會(huì)擴(kuò)展至其余自身免疫性疾病的治療。2010年8月開(kāi)始上市，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。國(guó)外有研究證明阿達(dá)木單抗于成人中重度克羅恩病中的效果與安全性較高[3]。還有部分RCT試驗(yàn)得出，阿達(dá)木單抗在成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎中的安全性與效果較高[4]。對(duì)阿達(dá)木單抗治療成人中重度克羅恩病4周誘導(dǎo)療法，3篇RCT試驗(yàn)得出，不管阿達(dá)木單抗作為治療組劑量所用多少，在有效率上明顯比安慰劑組高，但兩個(gè)阿達(dá)木單抗治療組差異不顯著，阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)治療中重度可克羅恩病效果優(yōu)良[5]。另外，治療組的緩解率也較高，明顯比安慰劑組高。阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)安全性上，阿達(dá)木單抗治療組不良反應(yīng)比安慰劑組低，但在不良反應(yīng)發(fā)生率上差異不顯著。阿達(dá)木單抗和治療組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率上差異不顯著。

有項(xiàng)中心開(kāi)放性研究中納入患者400例，選評(píng)價(jià)指標(biāo)6項(xiàng)，包含臨床反應(yīng)﹑緩解﹑健康對(duì)應(yīng)生活質(zhì)量。臨床反應(yīng)被定義成評(píng)分較基線值降低2分，臨床緩解率是27%﹑49%﹑48%。大便隱血消失患者會(huì)加大，其次是39%﹑55%﹑57%[6]。另外，患者的生活質(zhì)量會(huì)全面提高，醫(yī)療費(fèi)用與ADA應(yīng)用前比較降低顯著，患者滿意度較高。

這就證實(shí)處ADA于中-重度UC治療中效果明顯，ADA會(huì)在短時(shí)間引發(fā)臨床反應(yīng)，長(zhǎng)期維持病情控制，有助于預(yù)防復(fù)發(fā)。ADA還能夠幫患者改善對(duì)激素的過(guò)度依賴，提高患者生活質(zhì)量，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。另外，ADA劑量提升能夠加速患者黏膜愈合。但這些研究依然有不足之處，樣本含量還可評(píng)估ADA對(duì)未應(yīng)用其余生物制劑患者療效，需多樣本對(duì)ADC對(duì)UC效果的驗(yàn)證。

3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

因自身蛋白質(zhì)屬性的影響，ADA多為皮下注射用藥，ADA吸收與分布過(guò)程較緩，體內(nèi)清除機(jī)制尚無(wú)法明確，很多認(rèn)為是用網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用來(lái)降解蛋白質(zhì)。干擾ADA清除原因包含患者體質(zhì)量﹑疾病嚴(yán)重程度等和其他免疫抑制有無(wú)結(jié)合應(yīng)用。

有研究表示：抗藥抗體的形成會(huì)影響IBD患者抗TNF-α藥物血清濃度，如：抗IFX抗體形成與血清IFX水平降低相關(guān)?？笰DA抗體的形成導(dǎo)致ADA谷濃度中位數(shù)減少[9]。由此可見(jiàn)，抗體的形成會(huì)影響ADA谷濃度。

ADA和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可對(duì)抗TNF-α藥物藥動(dòng)學(xué)造成影響。經(jīng)回顧性分析得出，與縮短用藥間隔時(shí)間或藥物劑量加大相比，聯(lián)合使用巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤能夠讓多數(shù)由于AAA形成反應(yīng)消失的患者重新完成臨床緩解，緩解率分別是52.2%﹑76.5%，患者ADA血清谷濃度加大，AAA在1年時(shí)間內(nèi)下降顯著[10]。

治療藥物測(cè)定（TDM）食物給藥或用藥隔期間測(cè)定血清藥物濃度，適當(dāng)對(duì)用藥方案進(jìn)行調(diào)整，將藥物濃度控制在有效范圍內(nèi)。TDM會(huì)使給藥方案?jìng)€(gè)體化?？筎NF-α藥物雖然能夠?qū)BD效果進(jìn)行改善，但依然有30%患者誘導(dǎo)治療不成功，近有一半患者維持治療階段反應(yīng)喪失，主要接種維持治療在第一年。測(cè)定血清藥物濃度與AAA的形成對(duì)給藥方案的調(diào)整極為有利，和經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整相比，成本效益較高[11]。一項(xiàng)納進(jìn)382例IBD患者研究中，多變量Cox回歸分析展現(xiàn)，與被動(dòng)測(cè)定和經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)節(jié)，主動(dòng)測(cè)定和治療不成功獨(dú)立對(duì)應(yīng)，最終接受IBD對(duì)應(yīng)手術(shù)比率分別是18%﹑6.8%﹑2%[12]。臨床經(jīng)長(zhǎng)期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)：ADA血藥濃度閾值是11.7ug/ml，可用來(lái)篩查治療失敗與成功患者。由此可得：主動(dòng)測(cè)定與更好的臨床結(jié)局對(duì)應(yīng)，測(cè)定優(yōu)化ADA治療方案，令患者受益。

4 安全性與不良反應(yīng)

有研究中，安慰劑組和ADA組誘導(dǎo)階段總體不良反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著，安慰劑﹑80/40mg組﹑160/80mg組嚴(yán)重不良反應(yīng)﹑UC加重或復(fù)發(fā)發(fā)生率依次是7.3%﹑2.3%﹑4.4%﹑8.3%﹑2.3%﹑2.2%，ADA160/80mg組患者產(chǎn)生感染與注射部分反應(yīng)概率較高，二者發(fā)生率依次是15.6%﹑12.6%﹑18.9%﹑2.1%﹑5.7%﹑7.8%[13]。連續(xù)治療52周，患惡性腫瘤者有2例，研究者判斷均和ADA無(wú)關(guān)。非盲長(zhǎng)時(shí)間擴(kuò)展試驗(yàn)中，ADA對(duì)應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，感染率和不良反應(yīng)會(huì)暫停應(yīng)用，ADA治療比率顯著下降。維持治療時(shí)，未發(fā)生死亡。感染肺結(jié)核的有2例，患惡性腫瘤的7例，研究人員判斷和ADA無(wú)關(guān)。研究中還發(fā)現(xiàn)，劑量的多少感染率與不良反應(yīng)發(fā)生率影響不大[14]。

由此可見(jiàn)，ADA引起的不良反應(yīng)多數(shù)輕微，ADA長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用與劑量提高均會(huì)加大不良反應(yīng)。但運(yùn)用ADC對(duì)UC進(jìn)行治療時(shí)，密切對(duì)患者是否有感染進(jìn)行監(jiān)測(cè)，感染未得到控制前均不能實(shí)施ADA治療。

5 ADA和其他生物制劑比較

當(dāng)下，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)能夠在治療UC生物制劑包含IFX﹑ADA﹑戈利木單抗（GLM）﹑維多珠單抗（VDZ）。有人員對(duì)IFX﹑ADA﹑GLM治療中-重度UC系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出，經(jīng)8周的治療，三者于誘導(dǎo)臨床反應(yīng)與緩解上均比安慰劑優(yōu)，但ADA促使黏膜愈合能力不及IFX﹑GLM[15]。ADA誘導(dǎo)UC臨床緩解能力次于IFX，但兩者維持臨床緩解效果接近。當(dāng)下，實(shí)際中，大約1/3患者對(duì)IFX反應(yīng)不大，將近一半初期患者會(huì)喪失反應(yīng)。對(duì)IFX治療效果不佳時(shí)，需選替代二線生物制劑指標(biāo)不明確，臨床醫(yī)生按照個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與患者經(jīng)濟(jì)狀況來(lái)選擇。研究表示，IFX治療不佳的UC患者用VDZ能夠取得優(yōu)良效果，提高患者生存率，應(yīng)用ADA需多次對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整[16]。所以，VDZ能夠充當(dāng)IFX替代方法。生物制劑治療效果不一致，安全性同樣有差異。有研究得出：用生物制劑對(duì)重度UC維持治療時(shí)，GLM50mg﹑VDZ與安慰劑比較容易引發(fā)感染，而IFX﹑ADA誘發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)低下[17]。最終發(fā)現(xiàn)：新用IFX與ADA治療UC患者時(shí)，患者的感染率并無(wú)顯著差異。運(yùn)用生物制劑開(kāi)始2個(gè)月后，IFX組患者對(duì)激素依賴性較低。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，和其他生物制劑比較，ADA治療處于劣勢(shì)，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高。ADA是皮下注射的藥物，和IFX﹑VDZ比較，ADA吸收速度緩慢，達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)。因缺乏不同生物制劑間直接比較，ADA和其他生物制劑安全性與有效性比較不夠準(zhǔn)確，需更多研究來(lái)論證。ADA對(duì)中-重度UC治療效果優(yōu)良，起效迅速，臨床緩解率較高，安全性較高長(zhǎng)。長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用能夠規(guī)避手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，減少激素類藥物的應(yīng)用，提高患者生活質(zhì)量。但臨床依然對(duì)ADA治療無(wú)反應(yīng)，但當(dāng)前的研究樣本較小，數(shù)據(jù)有部分偏差，期待更多大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，逐步明確ADA對(duì)UC效果與安全性。