肖文華，孫榮麗

1青島市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266042

2青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266000

2018年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的報(bào)告顯示，肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤的11.6%，肺癌患者死亡人數(shù)占惡性腫瘤死亡總?cè)藬?shù)的比例也最大（占死亡總?cè)藬?shù)的18.4%）[1]。肺癌是威脅人類健康且加重社會(huì)負(fù)擔(dān)的重大疾病，目前肺癌的治療方案如化療、放療及靶向治療等均已取得了重大進(jìn)展，但其局限性如明顯的不良反應(yīng)和高耐藥率給肺癌的治療帶來諸多難題。免疫治療的出現(xiàn)為惡性腫瘤提供了新的治療方案，隨著免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的應(yīng)用，肺癌患者的生存期獲得了明顯改善，不良反應(yīng)也更少，為肺癌的治療提供了新的方向[2-3]。有研究指出，肺癌的發(fā)生發(fā)展與CD39/CD73的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，且與肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，但完整的調(diào)控機(jī)制尚無定論。本文就CD39/CD73及其介導(dǎo)的腺苷信號(hào)通路在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 CD39/CD73與肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

1.1 CD39/CD73在肺癌中的表達(dá)

在一項(xiàng)有關(guān)A549和H1299肺癌細(xì)胞株的體外實(shí)驗(yàn)中，研究者檢測了正常組織細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）中CD39和CD73的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在正常支氣管上皮細(xì)胞、肺泡細(xì)胞中不表達(dá)，而在腫瘤相關(guān)細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)，其中CD39主要在CAF和TIL中表達(dá)，CD73在肺癌細(xì)胞和CAF中均有表達(dá)，并且其過表達(dá)與腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的上調(diào)有關(guān)[4]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在從非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中分離的CD4+和CD8+T細(xì)胞中，CD39、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）的表達(dá)明顯高于從正常肺組織中分離的T細(xì)胞，且自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中CD39的表達(dá)均上調(diào)[5]。Schmid等[6]研究顯示，CD39在NSCLC中高表達(dá)，且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者更為明顯，說明CD39不僅在肺癌發(fā)生過程中發(fā)揮促進(jìn)作用，還可能促進(jìn)肺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但具體機(jī)制尚不清楚。

CD73在NSCLC中表達(dá)升高，這可能與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸有關(guān)[7]。Rocha等[8]檢測了106例接受手術(shù)治療而未接受其他輔助治療的肺腺癌患者的CD73表達(dá)情況，結(jié)果表明，CD73在正常肺組織、不典型腺瘤樣增生、原位腺癌、微浸潤性腺癌和進(jìn)展期腺癌組織中的表達(dá)呈進(jìn)行性增加趨勢，并且與腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)增加有關(guān)。

PD-1信號(hào)通路是導(dǎo)致肺癌腫瘤微環(huán)境免疫抑制的重要途徑，針對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)通路的免疫治療給肺癌患者的治療提供了新的方案[9]。由于CD73的表達(dá)上調(diào)與PD-1有關(guān)，因此CD39/CD73介導(dǎo)的信號(hào)通路可能在肺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)控作用，是誘導(dǎo)肺癌免疫抑制的重要途徑，針對(duì)該途徑開發(fā)出新的治療制劑也許能夠?yàn)榉伟┗颊叩拿庖咧委熖峁┬碌乃悸?，從而進(jìn)一步改善患者的生存率及生活質(zhì)量。

1.2 CD39/CD73表達(dá)上調(diào)與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系

Chen等[10]研究顯示，在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中，CD39在腫瘤細(xì)胞上不表達(dá)，而在TIL表面表達(dá)，并且TIL表面表達(dá)CD39是SCLC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。Inoue等[11]研究表明，CD73高表達(dá)提示NSCLC患者的臨床預(yù)后不良，而腺苷A2A受體（adenosine A2A receptor，A2AR）則與之相反，可能與較好的臨床預(yù)后有關(guān)。在一組NSCLC患者中，骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）中CD39和CD73的表達(dá)與患者的腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和受累情況有關(guān)，并且隨著肺癌的進(jìn)展而增加，說明CD39/CD73的表達(dá)可能作為預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)[12]。一項(xiàng)研究納入了67例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)CD73高表達(dá)患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均短于CD73低表達(dá)患者，在EGFR突變陽性、對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療耐藥的患者中，CD73高表達(dá)可能提示較好的ICI臨床療效，CD73表達(dá)水平越高，接受ICI治療后患者的PFS和OS越長[13]。一項(xiàng)納入超過12 000例患者涵蓋9種惡性腫瘤類型的薈萃分析證實(shí)，CD73高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，CD73高表達(dá)與較差的 OS（HR=1.28，95%CI：1.19～1.37）和無病生存期（disease-free survival，DFS）（HR=1.28，95%CI：1.01～1.62）密切相關(guān)[14]。

1.3 CD39/CD73表達(dá)上調(diào)的機(jī)制

Li等[12]研究證明了轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可以通過激活雷帕霉素靶 蛋 白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）/缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α途徑誘導(dǎo) MDSC表達(dá) CD39/CD73，阻斷TGF-β后CD39/CD73的表達(dá)會(huì)減弱，應(yīng)用雷帕霉素抑制MTOR通路也能夠減弱TGF-β介導(dǎo)的CD39/CD73在MDSC亞群上的誘導(dǎo)表達(dá)，這表明MTOR和TGF-β之間存在聯(lián)系。在低氧（1.5%O2、5%CO2）或模擬低氧的條件下，TGF-β能夠上調(diào)MDSC上HIF-1α的表達(dá)，也能夠促進(jìn)CD39/CD73的表達(dá)，而HIF-1α抑制劑MeoE2可以降低MDSC上CD39/CD73的表達(dá)，提示TGF-β可能通過激活MTOR/HIF-1α途徑誘導(dǎo)MDSC表達(dá)CD39/CD73。此外，TGF-β還可能通過TGF-βⅡ型受體基因發(fā)揮作用，引導(dǎo)MDSC分化為CD39+CD73+終末分化的髓樣細(xì)胞，導(dǎo)致CD39/CD73的表達(dá)上調(diào)[15]。

Rao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）激活和自噬相關(guān)基因5（autophagy related 5，ATG5）失活有利于CD39的表達(dá)，KRAS基因表達(dá)和ATG5基因敲除相結(jié)合時(shí)，可以刺激依賴于HIF-1的CD39激活。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)微小RNA（microRNA，miRNA）-30a-5p可以通過直接靶向CD73的3'-非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR）抑制CD73的表達(dá)，miRNA-30a-5p常在人類惡性腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)，說明miRNA-30a-5p表達(dá)下調(diào)可能是CD73表達(dá)升高的原因[17]。此外，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-27等炎性因子也能夠促進(jìn)CD39/CD73的表達(dá)上調(diào)[18-19]，化療可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞環(huán)境處于低氧狀態(tài)，也能夠使腫瘤細(xì)胞表面CD39/CD73的表達(dá)增強(qiáng)[20]。

CD39/CD73在肺癌中表達(dá)增強(qiáng)，其表達(dá)上調(diào)的機(jī)制非常復(fù)雜，受多方面因素影響。大量證據(jù)表明，在肺癌以外的其他腫瘤（包括黑色素瘤、卵巢癌、食管癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌等）中也發(fā)現(xiàn)了CD39和CD73表達(dá)增強(qiáng)的現(xiàn)象[10,21-22]，且大多數(shù)與不良預(yù)后有關(guān)，但在不同的腫瘤中，其對(duì)預(yù)后的影響尚存在爭議，已發(fā)表的文獻(xiàn)中有互相矛盾的研究結(jié)果[23]，這表明需要進(jìn)行更多深層次的研究，探明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究腫瘤患者的治療策略提供理論基礎(chǔ)。

2 CD39/CD73及其介導(dǎo)的腺苷信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 CD39/CD73的作用

CD39是腺苷生成途徑的關(guān)鍵酶，可誘導(dǎo)細(xì)胞外的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）去磷酸化生成腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP），再將ADP去磷酸化生成腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）[24]。CD73將 AMP 水解為腺苷和磷酸[25]，在腺苷生成的整個(gè)過程中，尤其以CD73的作用更為重要。CD39能夠抑制NK細(xì)胞的作用，減少γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）的生成，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[26]。CD73介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共刺激信號(hào)時(shí)不需要酶活性[27]，在腫瘤患者中，CD73可以促進(jìn)血管生成[28]，也可以作為一種黏附分子參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[29-30]，并且與化療藥物耐藥有關(guān)[31]。CD39/CD73表達(dá)增強(qiáng)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制包括促進(jìn)腫瘤生長、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移和化療耐藥等，抑制或阻斷CD39/CD73的表達(dá)能夠減少腫瘤轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療效果[32-35]。

臨床數(shù)據(jù)顯示，CD39/CD73的高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，提示CD39/CD73可能是另一個(gè)有希望的免疫治療標(biāo)志物，CD39[36]和CD73[8]的表達(dá)與PD-L1的上調(diào)有關(guān)。研究表明，PD-1/PD-L1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）均是對(duì)免疫治療敏感的標(biāo)志物[9,37]，而與這些免疫標(biāo)志物相比，關(guān)于CD39/CD73的研究相對(duì)較少，這凸顯了進(jìn)一步臨床前研究的必要性。

2.2 腺苷的作用

細(xì)胞外腺苷由應(yīng)激或損傷的細(xì)胞釋放，也可以經(jīng)胞外酶CD39和CD73共同作用于胞外腺嘌呤核苷酸產(chǎn)生，有文獻(xiàn)報(bào)道CD38、CD203可以介導(dǎo)腺苷生成的替代途徑，該途徑最終也經(jīng)CD73水解生成腺苷[38]。與參與代謝的細(xì)胞內(nèi)腺苷不同，細(xì)胞外腺苷除了是維持各種組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要內(nèi)源性介質(zhì)，還具有強(qiáng)大的免疫抑制作用。腺苷通過結(jié)合其受體[腺苷 A1受體（adenosine A1 receptor，A1R）、A2AR、腺苷A2B受體（adenosine A2B receptor，A2BR）、腺苷 A3受體（adenosine A3 receptor，A3R）]發(fā)揮作用，通常認(rèn)為A2BR是低親和力受體，在病理?xiàng)l件下腺苷濃度較高時(shí)才能激活。腺苷與免疫細(xì)胞表面表達(dá)的受體結(jié)合后可以導(dǎo)致廣泛的免疫抑制特性，參與形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境[39]，進(jìn)而引起腫瘤免疫耐受，其機(jī)制主要包括減弱T細(xì)胞、NK細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的免疫活性，減少免疫刺激因子產(chǎn)生，增強(qiáng)主要免疫抑制細(xì)胞因子活性等[40]。腫瘤細(xì)胞表面也有腺苷受體的表達(dá)，不同組織來源的腫瘤細(xì)胞與腺苷結(jié)合后對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖和遷移的作用也不同[41]。因此，細(xì)胞外腺苷信號(hào)除了能夠建立免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，還可以直接影響腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，從而減弱免疫應(yīng)答，降低免疫治療的效果[15]。

腺苷在腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮重要作用，腫瘤微環(huán)境中能夠檢測出高水平的腺苷，靶向腺苷生成通路或腺苷受體的治療策略可以減弱免疫抑制，有效抑制腫瘤生長[42]。因此，針對(duì)CD39/CD73介導(dǎo)的腺苷信號(hào)通路的免疫治療可作為抗腫瘤免疫治療的新方向。

2.3 腺苷信號(hào)通路與上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）

Petruk等[43]研究發(fā)現(xiàn)，抑制CD73的表達(dá)可以減少腫瘤細(xì)胞增殖，增加上皮標(biāo)志蛋白上皮鈣黏素（E-cadherin）的表達(dá)，減少間質(zhì)組織標(biāo)志蛋白波形蛋白（vimentin）的表達(dá)，說明CD73可能通過促進(jìn)EMT導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。Lupia等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細(xì)胞中沉默CD73后導(dǎo)致EMT相關(guān)基因表達(dá)減少，并且這種減少可以被外源性腺苷重新上調(diào)，提示CD73的酶活性參與調(diào)節(jié)EMT的發(fā)生，但其具體機(jī)制尚不清楚。Xu等[45]研究證明，腺苷信號(hào)通過與細(xì)胞內(nèi)Rho GTP酶激活蛋白32（Rho GTPase activating protein 32，ARHGAP32，又稱 RICS）的相互作用，抑制ras同源基因家族成員A（ras homolog family member A，RHOA）/LIM 激酶（LIM domain kinase，LIMK）/絲切蛋白（cofilin，CFL）通路的磷酸化，促進(jìn)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的激活，進(jìn)而引起EMT的發(fā)生，促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移。Ma等[46]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌組織中CD73與神經(jīng)鈣黏素（N-cadherin）的表達(dá)呈正相關(guān)，與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示CD73是肝癌EMT的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，CD73產(chǎn)生的腺苷與A2AR結(jié)合后能夠激活Rap1，Rap1再將P110β募集到質(zhì)膜上，誘導(dǎo)磷脂酰肌醇-3，-4，-5-三磷酸（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3）的產(chǎn)生，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞中蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）磷酸化，這些結(jié)果表明，CD73介導(dǎo)的腺苷信號(hào)可以激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)EMT和肝癌發(fā)展。Yu等[47]研究發(fā)現(xiàn)，腺苷信號(hào)能夠顯著促進(jìn)乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，并且在乳腺癌EMT中發(fā)揮作用，但其具體作用機(jī)制有待繼續(xù)研究。此外，4種腺苷受體均與促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑的激活有關(guān)[48]，A2AR和A2BR與腺苷結(jié)合后可以刺激環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的產(chǎn)生和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的激活，A1R和A3R與PI3K途徑的激活有關(guān)，A2BR可在腺苷的作用下激活cAMP/PKA和MAPK/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路從而調(diào)節(jié)EMT[49]。

EMT被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟，其發(fā)生受到多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控[50]。目前關(guān)于腺苷信號(hào)通路通過促進(jìn)EMT的發(fā)生導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的機(jī)制研究相對(duì)較少，其具體機(jī)制仍需深入研究。

3 針對(duì)CD39/CD73腺苷通路的治療現(xiàn)狀

3.1 CD39

Zhang等[26]研究證明，CD39在MDSC上表達(dá)是保證CD39抑制劑POM-1治療活性的前提。Yan等[51]研究顯示，CD39在MDSC上的表達(dá)是抗CD39抗腫瘤活性所必需的，這與之前的研究結(jié)果一致。此外，細(xì)胞外ATP（extracellular ATP，eATP）/嘌呤能受體 P2X7（purinergic P2X 7，P2RX7）/凋亡相關(guān)微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）/NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NALP3）炎癥小體軸在阻斷CD39后的抗腫瘤活性中發(fā)揮重要作用，P2RX7、ASC或NALP3基因缺失會(huì)導(dǎo)致阻斷CD39介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)消失，抗CD39單抗可通過刺激eATP/P2RX7/炎癥小體/IL-18信號(hào)通路，減少腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的效應(yīng)功能，克服抗PD-1治療的耐藥性，并潛在地增強(qiáng)過繼性T細(xì)胞治療（adoptive T-cell therapy，ACT）的療效[52]。Bastid等[53]研究發(fā)現(xiàn)，抑制CD39的表達(dá)可以減輕腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)CD4+和CD8+T細(xì)胞的免疫抑制，還證實(shí)了抗CD39單抗（OREG-103/BY40）能夠增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和NK細(xì)胞的活性，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。另一項(xiàng)研究評(píng)估了抗CD39單抗IPH5201在小鼠臨床前模型中的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)IPH5201能夠增加ATP誘導(dǎo)的奧沙利鉑的抗腫瘤活性，并證實(shí)了其與ICI和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用在惡性腫瘤治療中的潛力[54]。

3.2 CD73

一項(xiàng)對(duì)接受免疫治療的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者的研究顯示，患者的PFS和OS與CD73的表達(dá)水平呈正相關(guān)，腫瘤細(xì)胞中CD73表達(dá)≥50%的患者PFS和OS明顯改善，說明CD73高表達(dá)可能提示NSCLC患者對(duì)ICI應(yīng)答，CD73是具有良好代表性的免疫標(biāo)志物[12]。Jin等[7]開發(fā)了CD73抗體Ab001/Ab002和人源化版本Hu001/Hu002，并首次產(chǎn)生了抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）Hu001-MMAE，可以特異性靶向包括NSCLC在內(nèi)的多種CD73高表達(dá)實(shí)體瘤并顯示出良好的抗腫瘤效果，對(duì)正常增殖的人T細(xì)胞和CD73低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞則無明顯的細(xì)胞毒性。MEDI9447是一種針對(duì)胞外酶CD73的人類單克隆抗體，目前正在進(jìn)行關(guān)于MEDI9447在惡性腫瘤患者中安全性、耐受性和臨床活性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[55]。BMS-986179是一種高親和力抗體，能夠抑制CD73酶活性并下調(diào)其在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，Siu等[56]首次進(jìn)行了BMS-986179+納武單抗（nivolumab）在晚期實(shí)體瘤患者中應(yīng)用的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究，結(jié)果顯示出初步的抗腫瘤活性，且患者對(duì)該組合耐受良好。IPH5301是一種抗CD73單抗，可以單獨(dú)使用，也可以與其他ICI、腺苷受體抑制劑、TKI以及治療晚期實(shí)體瘤的化療藥物聯(lián)合使用，初步數(shù)據(jù)顯示出良好的抗腫瘤效果和安全性，目前正在進(jìn)行聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑或A2AR的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[54]。

3.3 腺苷受體抑制劑

針對(duì)CD39和CD73的治療機(jī)制主要是阻斷腺苷的產(chǎn)生，另一種治療策略則是直接阻斷腺苷與其受體結(jié)合。A2AR抑制劑已進(jìn)入惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)表明這些藥物具有良好的耐受性，且顯示出一定的應(yīng)用潛力[57]。3種A2AR抑制劑目前正在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中作為單一藥物用于治療實(shí)體瘤患者，分別是CPI444（NCT02655822）、AZD4635（NCT02740985）和NIR178（NCT02403193、NCT03207867）[41]。臨床前研究結(jié)果表明，拮抗荷瘤小鼠A2BR的作用可抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，延長小鼠的存活時(shí)間，這為A2BR拮抗劑的開發(fā)提供了數(shù)據(jù)支持[58]?；谶@些數(shù)據(jù)，Palobiofarma公司啟動(dòng)了一項(xiàng)劑量遞增的使用選擇性A2BR拮抗劑PBF-509治療晚期NSCLC患者的第一階段研究。AB928是一種新型A2AR/A2BR雙重腺苷受體拮抗劑，Seitz等[59]進(jìn)行了Ⅰ期安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)AB928在健康志愿者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示，AB928在測試的最高劑量下安全性、耐受性均良好，這些數(shù)據(jù)支持AB928的進(jìn)一步臨床開發(fā)。

CD39/CD73腺苷途徑是促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵途徑，除了對(duì)腫瘤本身的影響，還影響與之相關(guān)的腫瘤微環(huán)境以及抗腫瘤免疫反應(yīng)[60]。針對(duì)CD39和CD73及腺苷信號(hào)的免疫治療能夠增強(qiáng)對(duì)局部腫瘤的控制，減少腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能夠增加放療的獲益[61]。早期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出針對(duì)CD39、CD73及腺苷信號(hào)的免疫治療的應(yīng)用潛力，單藥治療或聯(lián)合其他藥物治療通常能夠表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤作用，并報(bào)道了一些常見的免疫相關(guān)不良事件[57]。Goueli和Hsiao[62]的研究中提出一種非常靈敏的監(jiān)測CD39/CD73酶活性的分析方法，為篩選出可能更有效的新型制劑提供了便利，相信不久后就會(huì)有令人興奮的結(jié)果出現(xiàn)。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，CD39/CD73的表達(dá)及其介導(dǎo)的腺苷信號(hào)通路可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，隨著免疫治療的興起，近年來CD39/CD73及腺苷信號(hào)通路成為了醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)，大量的證據(jù)表明CD39/CD73表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展，并與患者的預(yù)后不良密切相關(guān)，但其在肺癌免疫調(diào)控中的作用機(jī)制尚不完全清楚，其完整機(jī)制需進(jìn)行更多的深入研究。針對(duì)CD39/CD73及腺苷信號(hào)的免疫阻斷治療為肺癌的免疫治療提供了新的角度，關(guān)于抗CD39/CD73單抗及腺苷受體抑制劑的臨床試驗(yàn)正在陸續(xù)進(jìn)行中，人們正在積極探索多種有關(guān)惡性腫瘤免疫治療的新方案，期待更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布。阻斷CD39/CD73及腺苷信號(hào)的免疫治療在臨床中具有較好的應(yīng)用前景，而制訂合適的治療策略，如何同放療、化療及其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以及如何篩選適合治療目標(biāo)的肺癌患者將會(huì)成為新的臨床研究方向。