孫應(yīng)實(shí)，張曉燕

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；*通信作者 孫應(yīng)實(shí) sys27@163.com

20世紀(jì)90年代，術(shù)前放療和放化療廣泛用于一系列腫瘤治療，其目的是減輕腫瘤負(fù)荷，提高手術(shù)可切除性。Mandard針對(duì)食管癌的療效分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用于直腸癌療效評(píng)價(jià)[1-2]。新輔助治療提供了一種在體的個(gè)體化腫瘤藥物敏感性測(cè)試，臨床可在手術(shù)前通過(guò)CT或MRI使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤體積改變[3-4]，基于MRI評(píng)估腫瘤影像退縮分級(jí)[5]，并試圖基于功能MRI探究腫瘤的宏觀(guān)和微觀(guān)細(xì)節(jié)[6-7]，種種努力和探索試圖在術(shù)前影像與術(shù)后病理之間謀求一致。

直腸癌新輔助治療已成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[8-11]，這促使了關(guān)于腫瘤反應(yīng)性的分類(lèi)/識(shí)別的進(jìn)一步討論。高分辨率MRI已廣泛應(yīng)用于識(shí)別直腸癌[12]風(fēng)險(xiǎn)因素，如評(píng)價(jià)直腸系膜筋膜狀態(tài)和有無(wú)壁外血管侵犯。腫瘤異質(zhì)性使得直腸癌新輔助治療后可能出現(xiàn)不同的治療反應(yīng)[13-15]，盡管影像評(píng)估不需要對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估、可以在體重復(fù)并進(jìn)行前后比較，但組織病理學(xué)診斷結(jié)果仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”，特別是目前MRI仍不能可靠地區(qū)分治療后完全緩解和近完全緩解以及廣泛的纖維化[12]。

目前臨床有2種方法用于量化新輔助治療療效：腫瘤降期和腫瘤退縮分級(jí)（TRG），各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

1 腫瘤降期

腫瘤降期是基于新輔助治療開(kāi)始前的腫瘤臨床分期（cTNM）與治療后的分期相比較得出，分期結(jié)果可以由影像學(xué)或內(nèi)鏡評(píng)估（ycTNM）或切除標(biāo)本（ypTNM）檢測(cè)得出。但由于目前的影像學(xué)檢查并不總是能夠給出準(zhǔn)確的臨床分期，和（或）內(nèi)鏡醫(yī)師主觀(guān)經(jīng)驗(yàn)的差異，使得術(shù)前臨床分期準(zhǔn)確性差異較大。即使是最簡(jiǎn)化的降期評(píng)價(jià)方法中，僅以完全緩解為例（即新輔助治療后腫瘤完全消退），臨床分期和病理分期之間的差異也非常大[16-34]。在既往研究中描述的576例臨床完全緩解中，經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)，其中僅279例[16-34]為病理學(xué)完全緩解（45%）。這些不同隊(duì)列的研究結(jié)果存在相當(dāng)大的差異，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)的大型研究。

降期評(píng)價(jià)的另一個(gè)問(wèn)題是缺乏與反應(yīng)模式的整合，新輔助治療后，腫瘤可以存在于腸壁的外層，而在腸壁的內(nèi)層消失[35-37]。這種現(xiàn)象使得新輔助治療后行局部切除策略的治療安全性存疑。降期評(píng)價(jià)除腫瘤原發(fā)灶本身外，還應(yīng)考慮到淋巴結(jié)狀態(tài)。新輔助治療后即使原發(fā)腫瘤完全緩解，仍有7%的可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[38]，再次表明了治療反應(yīng)的異質(zhì)性。

我們要認(rèn)識(shí)到新輔助治療后分期（ypTNM）對(duì)于預(yù)后的影響與初始的直接手術(shù)患者的pTNM分期不同[39]。對(duì)于I期患者（無(wú)論是早期腫瘤患者還是新輔助治療后反應(yīng)良好的患者），預(yù)后均很好；但ypTNM II期和III期（中間反應(yīng)者）的預(yù)后明顯比pTNM II期和III期差，這些病例對(duì)新輔助治療的反應(yīng)有限，因此形成了一組預(yù)后較差的腫瘤。

2 TRG系統(tǒng)

由于直腸癌對(duì)新輔助治療的反應(yīng)并不總是導(dǎo)致分期下降，因此采用更形態(tài)學(xué)的評(píng)價(jià)方法：TRG。大多數(shù)TRG分級(jí)系統(tǒng)源于Mandard分類(lèi)，Dworak等[1]將其略微修改后用于直腸癌新輔助療效評(píng)估，最初的TRG系統(tǒng)是5級(jí)評(píng)分，隨后衍生出3級(jí)和4級(jí)評(píng)分系統(tǒng)外，與原始TRG分類(lèi)差異很細(xì)微。此后，Rodel等[40]提出了響應(yīng)百分比，但與上述TRG分級(jí)不同，這個(gè)分級(jí)里TRG 0指的是無(wú)反應(yīng)[1,40]，隨TRG評(píng)分的增加提示療效趨于明顯。盡管大多數(shù)發(fā)表的論文證明了TRG與患者預(yù)后之間的關(guān)系，但大多數(shù)5級(jí)TRG評(píng)價(jià)研究最終都以簡(jiǎn)化版本（3級(jí)）結(jié)束。ESMO指南也大力提倡簡(jiǎn)化版本，即有/無(wú)/部分反應(yīng)[41]，而非文獻(xiàn)中描述的更詳細(xì)的4級(jí)5級(jí)系統(tǒng)。此外，病理學(xué)家日常實(shí)踐中使用的TRG版本的偏好存在很大差異[42]，以上均影響到TRG在臨床上的常規(guī)使用。

Chetty等[43]詳細(xì)評(píng)估了TRG評(píng)級(jí)的觀(guān)察者間一致性，總體一致性很低；此外，該研究顯示高達(dá)32%的未接受任何新輔助治療的病例被病理學(xué)家評(píng)分為部分腫瘤消退[43]。總之，TRG評(píng)級(jí)特異性較低，重復(fù)性不高，且對(duì)其使用無(wú)標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。

3 腫瘤反應(yīng)的模式

腫瘤退縮與碎片化。Glynne-Jones等[41]提出假設(shè)，直腸癌對(duì)新輔助治療的反應(yīng)至少有2種方式：腫瘤退縮和腫瘤碎片化。退縮（沿黏膜方向）是主要的反應(yīng)模式，可以通過(guò)影像或內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，并施加相應(yīng)的治療。這一反應(yīng)模式是臨床施行局部切除和等待觀(guān)察策略的基礎(chǔ)。腫瘤碎片化是指瘤塊的破壞瓦解伴隨灶樣腫瘤細(xì)胞群形成，臨床更難處理。碎片化的腫瘤可能低于MRI分辨率，對(duì)此類(lèi)患者施行局部切除或等待觀(guān)察將導(dǎo)致后期局部復(fù)發(fā)。近期研究表明[26,44-46]，約40%～80%的病例呈現(xiàn)出新輔助治療后腫瘤碎片化反應(yīng)。腫瘤碎片化與更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更少的降期、陽(yáng)性切緣和預(yù)后不良相關(guān)[44-46]。對(duì)于這些患者，如果應(yīng)用TRG評(píng)級(jí)，都是中等TRG分級(jí)[45]，預(yù)后并無(wú)顯著差異。

此外還有一種反應(yīng)模式：黏蛋白池形成。黏蛋白池形成（又稱(chēng)為膠體反應(yīng)）與新輔助治療之間的關(guān)系早已為人所知。即使是短期的新輔助放療方案也會(huì)導(dǎo)致黏液腺癌細(xì)胞明顯增加。在治療后更長(zhǎng)時(shí)間，并非所有黏蛋白池均保持有細(xì)胞狀態(tài)，典型的無(wú)細(xì)胞黏蛋白池可以作為治療反應(yīng)的一部分存在。在具有完全病理反應(yīng)的患者中，27%的患者出現(xiàn)無(wú)細(xì)胞黏蛋白池[47]，而在所有的新輔助治療后直腸癌患者中，無(wú)細(xì)胞黏蛋白池出現(xiàn)的比例約為12%～35%[46,48-51]。pCR患者中無(wú)細(xì)胞黏蛋白池的存在不影響預(yù)后，更有研究提示若新輔助治療后存在黏蛋白池其預(yù)后均更好[46,48-49]。但如果黏蛋白池中殘余腫瘤細(xì)胞與不良預(yù)后相關(guān)[48]。膠體反應(yīng)或黏液變性的確切機(jī)制尚不清楚。但有關(guān)黏蛋白池的影像研究近乎空白，現(xiàn)有的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法均不能鑒別有細(xì)胞與無(wú)細(xì)胞黏蛋白池。

4 不同腫瘤反應(yīng)模式的臨床意義

由于腫瘤碎片化導(dǎo)致腸壁較深層中存在殘留的腫瘤細(xì)胞，這有可能提示以下問(wèn)題。

4.1 降期和TRG不一致 有研究分析了降期和TRG的差異[52-57]，結(jié)果顯示腫瘤消退并不總是伴隨著降期。降期僅在腫瘤退縮模式的情況下與TRG趨勢(shì)一致，而腫瘤碎片化可能并不導(dǎo)致T降期。Rullier等[57]研究顯示降期與否提示預(yù)后（無(wú)病生存和總生存期）價(jià)值不同；Xu等[55]研究顯示TRG評(píng)價(jià)具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值（無(wú)病生存和總生存期）。

4.2 腫瘤局部再生 一項(xiàng)薈萃分析中，602例放化療后臨床完全緩解的患者，在觀(guān)察和等待期間，初始臨床分期為cT4的患者中局部再生概率為37%[58]，該百分比類(lèi)似于新輔助治療后腫瘤碎片化的出現(xiàn)概率。而較小腫瘤（cT1/T2）的局部再生率顯著降低，僅約為19%。

4.3 陽(yáng)性切緣TRG和降期更重要 環(huán)周切緣受累是直腸癌患者的主要危險(xiǎn)因素之一，新輔助治療后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)均增加[59]。既往研究比較了陽(yáng)性環(huán)周切緣與TRG、降期對(duì)預(yù)后的影響[60-62]，所有多變量分析均指出環(huán)周切緣是更為重要的預(yù)后影響因素[62]。但在腫瘤碎片化的情況下，切緣陰性與陽(yáng)性是否具備臨床意義尚不可知[26]。

4.4 活檢陰性不能排除殘留腫瘤 許多研究試圖通過(guò)治療后活檢確定有無(wú)腫瘤殘余[20,23,36,63]，共納入351例患者，結(jié)果顯示活檢的總體準(zhǔn)確率僅為51.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為26.7%。

5 結(jié)論

隨著直腸癌新輔助治療的重要性日益增加，迫切需要精準(zhǔn)的、標(biāo)準(zhǔn)化的療效評(píng)價(jià)方法或者全新的生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。目前的2種不同評(píng)效方法：腫瘤降期和TRG，前者忽略了腫瘤反應(yīng)的異質(zhì)性，后者固有的主觀(guān)性限制了其臨床應(yīng)用。隨著局部切除和觀(guān)察等待策略的應(yīng)用越來(lái)越多，我們應(yīng)時(shí)刻警醒：局部切除以及等待觀(guān)察策略將使具有非碎片反應(yīng)模式的患者受益，但是如果存在碎片化反應(yīng)模式，則仍然需要根治切除，現(xiàn)有的療效評(píng)估手段并不能準(zhǔn)確篩選碎片化反應(yīng)的患者。未來(lái)的發(fā)展方向應(yīng)基于識(shí)別不同的腫瘤反應(yīng)模式并精準(zhǔn)評(píng)效，試圖為個(gè)體化治療提供更加可靠的應(yīng)用前提。