向展翔，王 軍

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，安徽 蕪湖 241000)

AD是一種劇烈瘙癢并反復(fù)發(fā)作的皮膚病，舊稱“異位性皮炎”，對(duì)稱屈側(cè)發(fā)疹、嗜酸性粒細(xì)胞和IgE升高、常伴過(guò)敏性疾病的個(gè)人/家族史是它的特點(diǎn)。一般認(rèn)為AD以兒童時(shí)期發(fā)病者居多，并持續(xù)到青少年期才緩解，而對(duì)于成人及老年AD常常有被誤診的情況。近期發(fā)現(xiàn)成人發(fā)病型AD發(fā)病率高于預(yù)期[1]，老年AD發(fā)病率雖不高[2]，但也確實(shí)存在并且其皮疹分布與一般AD不同，是以身體伸側(cè)為主的大面積苔蘚樣濕疹變?yōu)橹鱗3]。因表皮屏障受損，AD患者對(duì)塵螨等變應(yīng)原易過(guò)敏。AD的發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境等多方面因素有關(guān)，對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的深入了解有助于藥物開(kāi)發(fā)人員研制對(duì)應(yīng)藥物及臨床工作者正確診治AD。下面就AD在基因?qū)用妗⑽⑸飳用婕懊庖邔用娴陌l(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)探討。

1 遺傳因素

AD是一種皮膚對(duì)外界因素的超敏反應(yīng)，但這種超敏反應(yīng)只在特定的個(gè)體中發(fā)生，Thomsen等在2007年調(diào)查同卵雙生子時(shí)發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病因素中遺傳因素占82%，而環(huán)境因素卻只占18%[4]。同卵雙生子AD的同時(shí)患病率約80%，異卵雙生子卻只有20%[5]，這些結(jié)論說(shuō)明遺傳因素在AD的發(fā)病中有重要作用。

AD相關(guān)基因包括皮膚屏障基因和特異性免疫基因。皮膚屏障基因主要包括兜甲蛋白基因、外皮蛋白基因、跨膜蛋白79基因、表皮蛋白酶抑制劑基因、絲聚蛋白(FLG)基因。McLean發(fā)現(xiàn)北歐人群AD病例中20%有FLG基因失活[6]，而Palmer認(rèn)為失活的FLG基因可能遵循常染色體半顯性遺傳[7]。FLG突變的AD病例往往發(fā)病較早且病情頑固，也更易伴發(fā)食物過(guò)敏、皮膚感染及哮喘[8]，另外FLG缺失及其功能障礙與表皮金葡菌定植也有關(guān)。特異性免疫基因包括編碼Th1因子基因、編碼Th2因子基因和編碼非Th1非Th2因子基因。編碼Th1因子基因包括白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-12、IL-18、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-β等相關(guān)基因，它們主要在AD慢性期發(fā)揮作用；編碼Th2因子基因包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等基因，主要在AD急性期發(fā)揮作用；編碼非Th1非Th2因子基因包括IL-17、IL-22、IL-31等基因。

Lee S W[9]等人在今年發(fā)現(xiàn)SWItch3相關(guān)基因可以通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-4趨化M2巨噬細(xì)胞而加重AD。另外一項(xiàng)今年的生信研究還指出，在兒童AD中上調(diào)粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞遷移、趨化的基因表達(dá)增多而加強(qiáng)生物黏附的基因表達(dá)減少[10]。在成人發(fā)病型AD中FLG基因的變異對(duì)AD影響較小[11]。

2 微生物因素

人體身體內(nèi)部及皮膚表面存在著多種微生物，它們?cè)贏D的發(fā)病中有關(guān)鍵作用。研究指出，腸道內(nèi)微生物對(duì)人體免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，而其早期多樣性的降低會(huì)引起過(guò)敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加和AD的預(yù)后不良，使患者健康狀況惡化[12]。AD患者腸道微生物菌群中金葡菌、大腸桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌和梭狀芽孢桿菌比例增加，而擬桿菌屬、擬桿菌門以及雙歧桿菌則呈一定比例地減少[13]。在小鼠AD模型中，益生菌合劑可激活Treg細(xì)胞和Th1細(xì)胞并調(diào)控樹(shù)突細(xì)胞，最終減輕AD癥狀[14]。然而一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，腸道中攜帶某種黏附素基因和超抗原組合的金葡菌定植似乎可以減輕嬰兒期AD的后期癥狀[15]，這可能與嬰兒免疫系統(tǒng)被該定植刺激而得到一定發(fā)展相關(guān)。

褶皺部位皮膚面積大且潮濕，極適合微生物生長(zhǎng)，AD以褶皺部位發(fā)病為多可在一定程度上提示表皮微生物因素在AD的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。皮膚表面微生物菌群失調(diào)通過(guò)皮膚屏障損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝和免疫等多種途徑誘發(fā)加重AD[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門、變形菌門、厚壁菌門和放線菌門在皮膚表面最常見(jiàn)，這些門類下又劃分了許多種細(xì)菌。細(xì)菌的免疫原性特征、代謝途徑、信號(hào)傳遞機(jī)制及感應(yīng)等可能與宿主有著相互作用的特異位點(diǎn)，即相似的微生物群落通常處在相似的生理環(huán)境中，比如大腸桿菌一般棲息在人體的干性部位，丙酸桿菌一般棲息在油性部位，葡萄球菌和棒狀桿菌一般棲息在人體濕性部位。人體的正常皮膚上，鏈球菌可以刺激宿主產(chǎn)生抗菌肽(AMP)以選擇高效地殺死金葡菌，從而使皮膚屏障得到保護(hù)，炎癥減輕。Kong[17]卻發(fā)現(xiàn)，在AD患者的急性皮損中鏈球菌比例明顯下降而金葡菌比例明顯升高，并且與輕度AD患者相比，重度AD患者皮膚表面的金葡菌比例更高。最近的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)，利用4.5～9×109CFU/L益生菌浴減少體表金葡菌定植并提高體表細(xì)菌群落豐度后，AD患者的特異性皮炎積分指數(shù)顯著降低，并且皮膚干燥、瘙癢等癥狀也明顯改善。

金葡菌可以激活人體組織激肽釋放酶降解FLG和橋粒黏蛋白1并分泌α毒素?fù)p傷皮膚屏障[19]，然后其不經(jīng)抗原提呈細(xì)胞即可穿越進(jìn)入真皮讓AMP分泌減少，而且金葡菌還可以分泌免疫逃逸蛋白、抗殺傷和抗吞噬表面分子、趨化抑制劑、中性粒細(xì)胞殺傷毒素及超抗原等多種毒力因子，其中超抗原與T細(xì)胞受體及主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ結(jié)合后可加重炎癥。金葡菌分泌的苯酚可溶性調(diào)控蛋白、δ毒素激活角質(zhì)形成細(xì)胞，使其進(jìn)一步釋放炎癥因子加重微生物群落失衡及皮膚屏障破壞，造成AD遷延不愈[19]。利用人葡萄球菌A9前臂注射可以直接殺死金葡菌或者抑制其mRNA的表達(dá)，在金葡菌被直接殺死的患者中，其局部皮損的嚴(yán)重度得到了一定程度改善[20]。

3 免疫因素

Th2炎癥反應(yīng)是AD特征之一，AD最重要的發(fā)病機(jī)制即是Th1/Th2的極化和失衡。過(guò)敏原激活A(yù)D患者正常皮膚免疫系統(tǒng)而營(yíng)造出微炎癥環(huán)境，這種環(huán)境下初始T細(xì)胞分化成許多Th2細(xì)胞引起2型炎癥，2型炎癥損傷皮膚屏障后使自身加重，從而導(dǎo)致AD急性發(fā)作，同時(shí)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原活化Th2細(xì)胞后，誘使B細(xì)胞及T細(xì)胞交互產(chǎn)生大量IgE以致敏嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以識(shí)別外界過(guò)敏原。肥大細(xì)胞釋放白三烯、組胺等炎癥介質(zhì)[21]，同時(shí)記憶T細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)維持炎癥，以上各進(jìn)程協(xié)同加重AD并引起一系列皮膚外過(guò)敏癥狀。

IL-4及IL-13在Th2炎癥中發(fā)揮了重要作用[11]。IL-4使T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，并通過(guò)STAT6和IL-4Rα途徑削弱Treg細(xì)胞抑制肥大細(xì)胞擴(kuò)增活化的能力，使Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h2型Treg而無(wú)法抑制Th2細(xì)胞并產(chǎn)生IL-13、IL-4進(jìn)一步加重2型炎癥。IL-13可調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖并釋放IgE破壞上皮緊密連接[21]。IL-13、IL-4下調(diào)人角質(zhì)形成細(xì)胞中屏障蛋白和脂肪酸延長(zhǎng)酶6、脂肪酸延長(zhǎng)酶3的表達(dá)，降低了神經(jīng)酰胺的鏈長(zhǎng)和含量，特別是FLG的減少破壞了角質(zhì)層整體疏水屏障功能并使皮膚pH值升高，導(dǎo)致皮膚微生物多樣性受損、AMP表達(dá)減少、微生物感染加重，最終破壞皮膚屏障[22]。皮膚屏障破壞后角質(zhì)形成細(xì)胞被激活[22]而分泌IL-33、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素及IL-25，使肥大細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并使樹(shù)突細(xì)胞極化Th2細(xì)胞分泌IL-31、IL-4[23]。在慢性AD中IL-31、IL-4導(dǎo)致皮膚角質(zhì)化并加重皮膚屏障損傷，與1型炎癥協(xié)同導(dǎo)致皮膚苔癬化[24]。

2型炎癥因子通過(guò)JAK1和IL-4受體亞單位α途徑激活人體的瘙癢通路神經(jīng)元，IL-4、IL-13劑量越高則相關(guān)感覺(jué)神經(jīng)元反應(yīng)頻率也越高。實(shí)驗(yàn)證明皮膚過(guò)度表達(dá)IL-13或IL-4的小鼠會(huì)出現(xiàn)類似AD的慢性強(qiáng)烈瘙癢。但與IL-31不同，大量IL-4、IL-13并不造成直接的急性瘙癢，而是提高神經(jīng)元對(duì)各致瘙癢物質(zhì)的敏感性[11]。許多IL-4、IL-13及其他Th2細(xì)胞因子的靶向阻斷劑已在臨床上顯示了良好療效，比如拮抗IL-13/IL-4受體以抑制Th2反應(yīng)的IL-4Rα亞基拮抗劑杜普利尤單抗(Dupilumab)就可快速減輕AD患者瘙癢并改善AD皮疹[25]。

4 小結(jié)與展望

AD在臨床上十分常見(jiàn)，甚至許多成人發(fā)病型AD及老年AD被誤診。在兒童AD和成人發(fā)病型AD中起主導(dǎo)作用的基因不同提示我們此兩型AD的發(fā)病機(jī)制可能存在一定差異。而AD常合并其他過(guò)敏性疾病，故是否可以將AD和其伴發(fā)的皮膚外過(guò)敏癥狀以一種“過(guò)敏綜合癥”的方式呈現(xiàn)是值得考慮的。AD的發(fā)病與多種基因改變有關(guān)，其中FLG基因是最為重要也是被研究得最多的；微生物在皮膚表面及腸道內(nèi)的定植對(duì)患者的免疫狀況、表皮屏障等有較大影響；Th2免疫在AD急性期發(fā)揮了重要作用，其主要細(xì)胞因子IL-4和IL-13通過(guò)多途徑啟動(dòng)炎癥進(jìn)程并造成皮膚屏障破壞。以上三方面都以損傷皮膚屏障為最終結(jié)局，皮膚屏障損傷后外界過(guò)敏原持續(xù)刺激免疫細(xì)胞誘發(fā)超敏反應(yīng)，并且經(jīng)皮水分丟失也增加，造成皮膚干燥、瘙癢。提示我們?cè)贏D的治療中要以修復(fù)及保護(hù)皮膚屏障為主，其他治療為輔。