宋 超，楊寶麗

( 1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

EMs簡稱內(nèi)異癥，其發(fā)病機制尚未完全闡明。經(jīng)血反流植入學說由來已久，近年來的研究重點集中在郎景和提出的“在位內(nèi)膜決定論”，即反流的經(jīng)血和子宮內(nèi)膜碎片能否在“異地”粘附、侵入、生長，在位內(nèi)膜是內(nèi)異癥的關(guān)鍵因素。Trapero[1]等發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥的子宮內(nèi)膜組織微環(huán)境中ATP的積累可能導致該病的兩個主要癥狀：疼痛和不孕。2000年，Buyalos等人首先提出“Endometriosis Associated infertility”，即內(nèi)異癥性不孕癥。據(jù)報道，40%-50%的EMs患者患有不孕癥，不孕女性患有EMs占25%～50%，EMs女性不孕的發(fā)生率是可生育女性的6～8倍(腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)婦女不孕的概率為9.0%～50.0%[2])?？梢?，EMs是育齡婦女不孕的主要原因之一。

1 子宮內(nèi)膜異位癥不孕的相關(guān)機制

研究表明，EMs引起不孕癥的原因是EMs引起的盆腔解剖改變和輸卵管結(jié)構(gòu)或功能異常，干擾了配子和胚胎的運輸。目前，從病理生理學角度探討子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕原因的學說有：前列腺素學說、自身免疫反應(yīng)學說和內(nèi)分泌學說。

1.1 前列腺素學說研究發(fā)現(xiàn)EMs腹腔液中的PG是由腹膜巨噬細胞和異位子宮內(nèi)膜組織產(chǎn)生的，Sinreih[3]等人檢測EMs患者和健康女性腹腔液中PGE2的濃度，結(jié)果顯示內(nèi)異癥患者的腹腔液中PGE2的含量顯著升高。腹腔液中PGE2的含量持續(xù)升高是由于內(nèi)異癥患者的兩個正反饋通路，一個是腹膜巨噬細胞的PGE2-COX-2-PGE2 正反饋，另一個是異位內(nèi)膜PGE2-雌激素-COX-2-PGE2正反饋。腹腔液中高水平的PGE2的病理生理改變過程會導致EMs發(fā)展。

異位的子宮內(nèi)膜在子宮腔外粘附、種植和生長過程中，前列腺素(prostaglandin,PG)可以影響血管生成、細胞增殖、細胞粘附和遷移。整合素能促進細胞對細胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)的粘附，并提高細胞的遷移和侵襲能力。在整個月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜均表達，特別是整合素αvβ在胚胎與子宮內(nèi)膜相互作用中起關(guān)鍵作用[4]。Huang等人[5]發(fā)現(xiàn)PG可以調(diào)節(jié)整合素-α5，-β1，-β3的表達和活性，從而促進內(nèi)皮細胞的粘附和轉(zhuǎn)移，限制了輸卵管本身的蠕動功能，阻礙卵子的收集。異位病灶的上皮及間質(zhì)細胞均受雌激素的影響，而PGE2能有效誘導異位的子宮內(nèi)膜中的膽固醇合成雌二醇，進而導致異位子宮內(nèi)膜的生長及種植；影響胚胎著床和發(fā)育，導致不孕和早期流產(chǎn)。同時，氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的前列腺素類物質(zhì)還能抑制輸卵管蠕動，使受精卵錯過最佳著床時機[6]，導致不孕。

因此，前列腺素會使異位子宮內(nèi)膜細胞的遷移能力增強，而正常子宮內(nèi)膜細胞的遷移能力受到抑制，這為EMs合并不孕患者的臨床診治提供思路。

1.2 自身免疫反映與非EMs患者相比，EMs患者的子宮內(nèi)膜具有明顯的超微結(jié)構(gòu)差異，可能導致子宮內(nèi)膜基因調(diào)控異常和局部免疫功能改變，使子宮內(nèi)膜容受性降低，胚胎著床率降低。

孫瑾[7]研究比較子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥組、單純性子宮內(nèi)膜異位癥組和健康女性組不同抗體(抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體、抗絨毛膜促性腺激素抗體)陽性率發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥組自身抗體陽性率明顯高于單純性子宮內(nèi)膜異位癥組和健康女性組?？棺訉m內(nèi)膜抗體主要作用在子宮內(nèi)膜，因此受精卵在著床時容易出現(xiàn)異常行為，降低妊娠率?？剐牧字贵w主要作用于血管內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞受損后，易形成血栓，進而胎盤等結(jié)構(gòu)的血液供應(yīng)受到破壞，容易導致流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良妊娠情況的發(fā)生?？菇q毛膜促性腺激素抗體可使HCG的活性降低，使妊娠黃體形成障礙，難以維持妊娠狀態(tài)。

根據(jù)鐘曉陽、秦慶雙、李苗[8-9]等人的研究中，綜合發(fā)現(xiàn)不同的抗體通過不同的機制發(fā)揮致病作用，當機體處于免疫紊亂狀態(tài)時，因精子內(nèi)含異種蛋白，故會刺激機體產(chǎn)生抗體，進而引起炎癥細胞的活化，最終引起不孕。

1.3 內(nèi)分泌障礙正常月經(jīng)周期和排卵均受下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)。在正常月經(jīng)周期中，卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)共同調(diào)節(jié)卵泡的生長、發(fā)育及成熟，在此過程中，卵泡所分泌的雌激素對下丘腦和垂體有正反饋作用，使 LH 峰形成，促使成熟卵泡排出。內(nèi)異癥患者性腺軸功能存在異常，對激素的敏感性發(fā)生改變，使卵泡期延長，卵泡生長速度減慢，排卵前雌激素水平降低。

Thiruchelvam[10]等研究發(fā)現(xiàn)，與其他類型不孕癥相比，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者的血清激素和自身免疫抗體存在異常，且差異顯著，子宮內(nèi)膜異位癥越嚴重的不孕女性催乳素(PRL)水平越高[11]。有研究表明[12]，高水平的PRL與EMs患者的卵泡功能障礙和排卵障礙可能有關(guān)，表現(xiàn)為卵泡中期黃體生成激素(LH)降低，血清E2水平低下，這可能抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和釋放，從而影響卵泡的發(fā)育、成熟和排卵。它還可以使LH受體的數(shù)量減少，引起卵泡對LH刺激的不敏感，容易導致未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)。LUFS主要表現(xiàn)為不排卵，卵泡不破裂，從而會致使腹腔液中所含孕酮的量減少。

在王蕾等人[13]的研究中，用促性腺激素釋放激素激動劑治療后，可以提高雌激素水平。隨訪顯示，治療后妊娠率明顯增加，可見激素失調(diào)是該病的另一重要因素。

2 治療進展

目前治療EMs不孕癥的方法包括期待療法、藥物治療、手術(shù)治療、藥物聯(lián)合手術(shù)治療、及術(shù)后輔助生殖治療，此外，還有中醫(yī)、中西結(jié)合治療等綜合療法。然而，子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕癥可以說是多種原因和機制疊加的結(jié)果，表現(xiàn)出多因素的影響。期待療法和單純藥物治療雖能緩解臨床癥狀，但不能解決患者不孕問題。單純手術(shù)治療可改善輕度EMs患者的妊娠問題，但對于重型子宮內(nèi)膜異位癥患者，手術(shù)后自然妊娠率接近于零[14]，且在術(shù)后妊娠的黃金時間一過仍存在異位病灶再次粘連和復發(fā)的風險。因此，下面主要對藥物聯(lián)合手術(shù)和醫(yī)學輔助生殖技術(shù)治療內(nèi)異癥性不孕進行闡述。

2.1 藥物聯(lián)合手術(shù)治療腹腔鏡是目前治療內(nèi)異癥首選的手術(shù)方式。在切除病灶的同時，還可以糾正盆腔的異常解剖結(jié)構(gòu)，了解輸卵管通暢情況，對于輸卵管閉鎖者可以做造口術(shù)[15]。與其他手術(shù)方式相比，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、痛苦少、恢復快。它不僅可以確診，還可以進行臨床分期(r-AFS)、最低功能(LF)評分及子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)( Endometriosis fertility index,EFI)評分。內(nèi)異癥復發(fā)率較高，為避免對卵巢功能損傷，不宜反復進行手術(shù)，故需聯(lián)合藥物治療。術(shù)前用藥可以減輕盆腔充血、縮小異位癥病灶從而減輕卵巢損傷、降低手術(shù)難度和減少術(shù)中出血；并改善盆腔內(nèi)環(huán)境、卵巢功能；術(shù)后用藥可以去除殘留的病灶，治療微小的病灶，防止復發(fā)[16]。常用藥物如促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、孕三烯酮、達那唑等。楊穎、鄒建紅[17-18]等的研究表明，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，可縮短手術(shù)時間和術(shù)后排氣時間，減少術(shù)中失血量，而改善患者卵巢功能。機體內(nèi)血清激素的水平得到改善，便可提升患者的妊娠率、減少術(shù)后疾病的復發(fā)。吳鶯[19]等人的臨床研究結(jié)果表明，腹腔鏡聯(lián)合避孕藥治療輕度子宮內(nèi)膜異位癥性不孕癥療效顯著。因此，對于子宮內(nèi)膜異位癥性不孕的治療，臨床上多采用手術(shù)聯(lián)合藥物治療的方案。

相關(guān)研究表明[20]，子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)評分(EFI)綜合了年齡、病史、病變程度以及輸卵管功能等因素，能夠有效預測患者術(shù)后妊娠率。Zhang[21]等發(fā)現(xiàn)EFI分數(shù)為 7是一個重要的分界點，EFI評分≥7分的患者自然妊娠率明顯高于EFI評分<7分的患者。方淑芬[22]等研究子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后自然妊娠和妊娠結(jié)局的因素時，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)后患者一年內(nèi)的自然妊娠率明顯提高。因此，對于EFI評分7分以上者，首選手術(shù)后自然妊娠；而7分以下者應(yīng)用藥物聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療后應(yīng)積極推薦采用輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)治療。

2.2 輔助生殖輔助生殖技術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥的治療非常有益，甚至是必要的，尤其是對不孕癥患者。生育技術(shù)包括促排卵治療、宮腔內(nèi)人工授精和體外受精-胚胎移植，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進行選擇。

(1)促排卵治療：受EMs癥狀的影響，患者盆腔組織有粘連，抑制了卵子的正常釋放。此外，EMs可以降低卵巢功能，例如卵泡生長受到限制，排卵受到抑制等[23]。對于輕度EMs合并不孕癥患者，腹腔鏡術(shù)后及時促排卵可使優(yōu)勢卵泡數(shù)量增加，讓更多卵子順利進入輸卵管，增加受精，黃體功能增強，從而提高受孕率[24]。研究表明促排卵治療可以提高 EMs 患者術(shù)后的妊娠率，且術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)用促排卵治療后的周期妊娠率顯著高于期待妊娠者[25]。

(2)宮腔內(nèi)受精( intrauterine insemination,IUI)：宮腔內(nèi)人工受精作為不孕癥治療方法之一，對于輕度EMs患者可增加妊娠機率，但IUI單周期妊娠率約為15%。在2014年ESHRE指南中指出，對于輕度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者治療時應(yīng)行促排卵IUI。促排卵IUI可增加優(yōu)勢卵泡的數(shù)量，使更多卵子進入輸卵管，同時使多個卵泡不同步破裂，增加受精時改善子宮內(nèi)膜容受性及增強黃體功能，從而提高妊娠率。

(3)體外受精-胚胎移植( in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)：適應(yīng)癥為重度子宮內(nèi)膜異位癥不孕者，或者其他方法(自然妊娠、誘導排卵、人工授精、以及手術(shù)治療等)失敗者；或病程長,EFI評分較低，高齡不孕者。但應(yīng)注意的是，Lessey[26]亦指出，除非該病患者的疼痛程度已經(jīng)影響了日常生活，或者我們在為患者行超聲檢查時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫快速生長或惡性特征，否則不應(yīng)在IVF前對子宮內(nèi)膜異位囊腫進行手術(shù)治療。此外，莎如拉[27]在比較IVF-ET和卵胞漿內(nèi)單精子注射術(shù)(ICSI)兩種不同輔助生育技術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥患者時，發(fā)現(xiàn)兩種技術(shù)的妊娠率與流產(chǎn)率等非常相似，因此這兩種技術(shù)在臨床上值得推廣應(yīng)用。

(4)ART聯(lián)合藥物治療：對于III～IV期的EMs患者，在輔助生殖前使用GnRH-a可改善盆腔環(huán)境，提高臨床妊娠率。研究表明，在IVF-ET前應(yīng)用GnRH-a進行預處理3～6個月，可以增加卵子數(shù)量，改善子宮內(nèi)環(huán)境，顯著提高胚胎的植入率和妊娠率?？梢奊nRH-a可能在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫失調(diào)，改善局部炎性環(huán)境等方面發(fā)揮作用[28]。選擇用藥時間的長短應(yīng)依據(jù)內(nèi)異癥患者病情的嚴重程度、卵巢功能的儲備情況來進行調(diào)整。張巧利[29]等人研究發(fā)現(xiàn)輔助生殖前先用口服避孕藥進行預處理，也可提高輔助生殖技術(shù)的受孕率。也有中醫(yī)學者表示，中藥在治療子宮內(nèi)膜異位癥性不孕過程中有一定優(yōu)勢，在輔助生殖技術(shù)中也發(fā)揮著重要作用，通過提高排卵功能，降低抗子宮內(nèi)膜抗體和提升子宮內(nèi)膜容受性等來改善妊娠結(jié)局[30]。

綜上所述，目前子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的發(fā)病率呈上升趨勢，確切發(fā)病機制仍在研究中，但現(xiàn)有的相關(guān)因素已經(jīng)為我們今后的研究和診治提供了全新的思路。在治療時，期待治療是不明智的選擇。我們可先建議行內(nèi)分泌檢查，以排除其他不孕因素；然后可以進行腹腔鏡手術(shù)檢查診治，以去除解剖學因素，手術(shù)后一年內(nèi)是受孕的黃金時間。大多數(shù)臨床研究支持ART輔助生育治療。對于輕度EMs，實施COH-IUI不成功者，可再進行IVF-ET治療；重度內(nèi)異癥者可以直接采用IVF-ET治療，結(jié)合藥物綜合治療，可有效改善妊娠結(jié)局，提高妊娠率。但在治療上我們應(yīng)注意個體差異性，選擇最佳的治療計劃以達到最終目的。EMs是一種進行性疾病，容易復發(fā)，不孕癥的治療應(yīng)做到速戰(zhàn)速決。