賴梓焱，張清萍，賴茵圻，梁玲艷，鄧德茂*

作者單位：1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧530000；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院放射科，南寧530021

主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline，SCD)是客觀的神經(jīng)心理檢查正常時(shí)，個(gè)體主訴其認(rèn)知能力較前下降的一種狀態(tài)[1-2]。SCD 是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的最早癥狀和防治的重要關(guān)口?！?021 年世界阿爾茨海默病報(bào)告》(www.alz.co.uk)指出全球約有75%患者的癡呆癥未得到診斷，是社會(huì)代價(jià)最高的長(zhǎng)期疾病之一。因此，通過(guò)MRI探討SCD 的發(fā)病機(jī)制，探索一個(gè)客觀的量化的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度的評(píng)估是SCD 目前研究的熱點(diǎn)。本文就MRI 技術(shù)在探索SCD 的腦結(jié)構(gòu)和功能方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 SCD的臨床概述

由于SCD 患者的客觀神經(jīng)心理檢查正常，目前在臨床中缺乏統(tǒng)一量化的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)區(qū)分SCD 患者和健康人，主要使用的是全球SCD 工作組定義的研究標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者主觀認(rèn)為自身認(rèn)知能力與之前的正常狀態(tài)相比持續(xù)下降，并且與突發(fā)事件無(wú)關(guān)；(2)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知測(cè)試的表現(xiàn)區(qū)分SCD、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)或AD 前驅(qū)期。排除標(biāo)準(zhǔn)是MCI、AD 前驅(qū)期、癡呆、精神疾病和除了AD 以外的其他神經(jīng)疾病(包括藥物所致的神經(jīng)疾病)等[1,3]。在此基礎(chǔ)上，對(duì)于SCD和MCI 的區(qū)分建議使用綜合性神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試組來(lái)評(píng)估，如簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估、臨床癡呆評(píng)級(jí)，以及基于標(biāo)準(zhǔn)差的截止值評(píng)估以上三個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域[1,3-6]。

隨著人口老齡化的進(jìn)展，對(duì)認(rèn)知下降的擔(dān)憂正成為醫(yī)療咨詢中出現(xiàn)頻率越來(lái)越高的訴求。SCD 的發(fā)病率較高，對(duì)75 歲以上的人群進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)約73.8%存在SCD[7]，SCD 的病因最常見(jiàn)為臨床前AD[1]。與健康人群相比，SCD 患者認(rèn)知下降速度更快，由SCD 進(jìn)展成MCI 約15 年，由MCI 進(jìn)展為AD 約7 年[8]?？v向調(diào)查中隨訪4 年后12%～27%的SCD 患者進(jìn)展為MCI，14%的患者出現(xiàn)癡呆，SCD 患者轉(zhuǎn)化成癡呆的概率比不伴有SCD 的老年人多了一倍[7,9-10]。因此SCD 的診斷和發(fā)病機(jī)制的研究對(duì)防治AD 極為重要。而通過(guò)結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI，sMRI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)等MRI 技術(shù)的研究，我們能為SCD 的診斷、認(rèn)知下降嚴(yán)重程度的評(píng)估和預(yù)后方面提供更多的評(píng)估信息。

2 sMRI

sMRI 可以測(cè)量大腦皮層的體積及厚度，量化腦的結(jié)構(gòu)性變化。本研究總結(jié)以往研究結(jié)果表明SCD 患者大腦皮質(zhì)的萎縮程度與認(rèn)知下降的進(jìn)展相關(guān)[11]。Lim等[12]研究顯示SCD患者根據(jù)其預(yù)后表現(xiàn)出不同的皮質(zhì)變薄模式，進(jìn)展為癡呆的SCD患者在AD 易感區(qū)域表現(xiàn)出特征性皮質(zhì)萎縮。具有異常AD 特征性萎縮模式的SCD個(gè)體，大多數(shù)表現(xiàn)出遺忘特征[13]。有研究表明APOEε 基因型和焦慮癥狀是SCD 皮質(zhì)表面積減少的修飾因素[14]。并且對(duì)前文提及的具有“SCD-plus”特征的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其存在AD 相似的獨(dú)特的認(rèn)知和腦容量特征，因此支持在基于人群的隊(duì)列中使用“SCD-plus”概念作為富集標(biāo)準(zhǔn)[15]。不過(guò)在對(duì)社區(qū)和臨床醫(yī)院的不同樣本研究中顯示，SCD社區(qū)個(gè)體的萎縮區(qū)域與AD 典型區(qū)域相似，而臨床個(gè)體的萎縮模式更為復(fù)雜，涉及整個(gè)大腦和整個(gè)皮質(zhì)厚度，包括丘腦、放射冠和膽堿能基底核等[16]。SCD 與膽堿能基底前腦和海馬CA1區(qū)的體積顯著減少有關(guān)，海馬亞區(qū)體積的變化趨勢(shì)進(jìn)一步說(shuō)明SCD 是早于MCI 的AD 臨床前階段[17-18]。但也有多中心隊(duì)列研究得出不同的結(jié)論，他們認(rèn)為膽堿能基底前腦的體積在MCI、AD 患者和健康老年人之間有顯著差異，但在SCD 和健康老年人之間中差異并不明顯[19]。sMRI不僅可以測(cè)量區(qū)域的結(jié)構(gòu)變化，還可以基于sMRI 繪制全腦灰質(zhì)與種子區(qū)域的相關(guān)性圖，構(gòu)建灰質(zhì)結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)?；屹|(zhì)網(wǎng)絡(luò)組織的隨機(jī)與中斷和認(rèn)知功能下降程度、淀粉樣蛋白病變之間存在密切相關(guān)[20-23]。更有研究證明與健康老年人相比，SCD 組錨定于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)協(xié)方差明顯減少,錨定于海馬的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)協(xié)方差按“健康人-SCD-MCI-AD”順序動(dòng)態(tài)性排列[24]。通過(guò)sMRI 技術(shù)，我們能從區(qū)域結(jié)構(gòu)和灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)方面對(duì)結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行量化，證實(shí)了SCD 患者在皮質(zhì)萎縮、腦容量縮小方面存在“SCD-MCI-AD”的趨勢(shì)，尤其在海馬、DMN、突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)，并且具有“SCD-plus”特征的患者更可能進(jìn)展為AD。在對(duì)SCD 進(jìn)行研究時(shí)，鑒于社區(qū)或臨床的不同來(lái)源患者腦萎縮模式存在差別，可能需要進(jìn)行篩選。

3 fMRI

fMRI 利用神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)的血氧合度依賴的信號(hào)對(duì)比，能檢測(cè)神經(jīng)元的活性狀態(tài)，評(píng)價(jià)其是否存在功能異常。它根據(jù)是否執(zhí)行任務(wù)可以分為靜息態(tài)fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)和任務(wù)態(tài)fMRI (task-based fMRI，task-fMRI)，主要研究腦局部自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)、功能連接和網(wǎng)絡(luò)分析。rs-fMRI 能夠?qū)颊咴跓o(wú)任務(wù)激活時(shí)的腦神經(jīng)功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相對(duì)任務(wù)態(tài)更簡(jiǎn)單便捷，受試者依從性好。而task-fMRI 可以觀察患者在執(zhí)行如記憶、語(yǔ)言、空間導(dǎo)航等特定任務(wù)時(shí)的腦神經(jīng)活動(dòng)異常，能通過(guò)研究特定腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)的異常，對(duì)于臨床治療及分類有所幫助，但是在掃描時(shí)需要受試者的配合。

3.1 rs-fMRI

在AD譜系的研究中發(fā)現(xiàn)，SCD、MCI和AD的認(rèn)知表現(xiàn)、區(qū)域性灰質(zhì)萎縮模式和功能連通性存在差異，認(rèn)知域評(píng)分與區(qū)域萎縮和網(wǎng)絡(luò)特異性功能連接之間存在關(guān)聯(lián)[25]。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)SCD 和MCI 患者的舌回和額上回的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)值上升，兩者具有相似的異常激活。SCD 患者在后記憶系統(tǒng)各區(qū)域的平均功能連接較低，尤其在后扣帶回-楔前葉[27]。聯(lián)合應(yīng)用局域一致性和功能連接的分析方法發(fā)現(xiàn)SCD患者異常的腦區(qū)主要在DMN，并且腦區(qū)異?？赡茏钤绨l(fā)生于后扣帶回、楔前葉[28]。有研究表明SCD 患者DMN 和海馬之間的功能連接降低[29]。與之相反，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SCD 患者雙側(cè)海馬旁回和其他DMN 相關(guān)區(qū)域之間的局部和中期連接增加，這可能反映了在SCD 個(gè)體中保留記憶性能的補(bǔ)償機(jī)制[30]。此外，動(dòng)態(tài)功能連接可以量化腦網(wǎng)絡(luò)隨時(shí)間的變化，有利于探索神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)態(tài)腦改變。最新的研究也表明SCD 患者中DMN 主導(dǎo)的動(dòng)態(tài)功能連接和動(dòng)態(tài)ALFF 與MCI 存在 顯 著差異[4]。除了DMN 以外，SCD 和MCI 在突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中與健康老年人相比動(dòng)態(tài)功能連接變異性均有改變[31]。而與傳統(tǒng)rs-fMRI相比，動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)連通性在鑒別SCD 和健康人時(shí)更準(zhǔn)確[32]?？偟膩?lái)說(shuō)，SCD 在靜息狀態(tài)下腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)、功能連接和網(wǎng)絡(luò)分析的異常主要位于海馬和DMN，與記憶系統(tǒng)相關(guān)。除了神經(jīng)活動(dòng)的下降或連接中斷，可能還存在一定的代償機(jī)制，進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察研究能更準(zhǔn)確地進(jìn)行SCD的識(shí)別和診斷，敏感性更高。

3.2 task-fMRI

task-fMRI 通過(guò)檢測(cè)血氧水平依賴信號(hào)的變化來(lái)探索人在進(jìn)行不同活動(dòng)時(shí)神經(jīng)活動(dòng)的變化。主觀記憶下降是SCD 的重要特征，通過(guò)記憶任務(wù)的執(zhí)行能區(qū)分SCD、MCI 和健康老年人。對(duì)這三個(gè)人群進(jìn)行編碼及情景記憶任務(wù)的研究[33]顯示正確率為健康老年人組＞SCD 組＞MCI 組進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。MRI 全腦分析顯示，SCD 患者在執(zhí)行記憶任務(wù)時(shí)枕葉、頂上小葉和后扣帶表現(xiàn)出較低的后續(xù)記憶效果，在DMN 區(qū)域(包括后扣帶回、楔前葉和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層)表現(xiàn)出更負(fù)面的后續(xù)記憶影響[34]。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)SCD患者在進(jìn)行工作記憶任務(wù)時(shí)額葉的血管和代謝反應(yīng)受損，從而導(dǎo)致了血氧水平依賴信號(hào)的過(guò)度激活。此外，SCD在執(zhí)行嗅覺(jué)相關(guān)任務(wù)時(shí)雙側(cè)初級(jí)嗅覺(jué)皮層的激活降低，嗅覺(jué)系統(tǒng)與DMN的功能連接顯著減弱[36]。在進(jìn)行空間導(dǎo)航任務(wù)時(shí)，空間導(dǎo)航網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的后扣帶回和右側(cè)前額葉皮質(zhì)之間、右側(cè)后扣帶回和右側(cè)海馬間的功能連接降低，這種功能連接的降低在區(qū)分SCD 個(gè)體和健康對(duì)照方面具有較高的診斷效率[6]。這些研究表明，SCD 的神經(jīng)信息處理中斷不僅與記憶有關(guān)，而且還會(huì)擴(kuò)展到其他功能的執(zhí)行。通過(guò)task-fMRI 可以敏感且客觀地觀察到其執(zhí)行特定功能時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)異常，甚至可以通過(guò)特定網(wǎng)絡(luò)的中斷對(duì)SCD 和健康人進(jìn)行較準(zhǔn)確區(qū)別，有助于SCD的分類。

4 DTI

DTI作為擴(kuò)散加權(quán)成像的深化和發(fā)展，通過(guò)描述水分子的擴(kuò)散特征能觀察和追蹤腦白質(zhì)的變性，主要的參數(shù)有平均彌散率(mean diffusivity，MD)、部分各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、各向異性模式、徑向擴(kuò)散系數(shù)和軸向擴(kuò)散。SCD患者存在廣泛腦區(qū)的FA下降和MD升高，主要包括海馬、上下縱束、鉤狀束、胼胝體壓部和扣帶回[26,37-39]。而且蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分與雙側(cè)小腦下腳和右側(cè)皮質(zhì)脊髓束的MD 相關(guān)，特定白質(zhì)束的退化是SCD 身體認(rèn)知功能減退的共同發(fā)展過(guò)程[40]。除了觀察SCD患者的腦白質(zhì)變性，DTI技術(shù)還可以與其他技術(shù)相結(jié)合從多角度深入研究SCD 患者的腦結(jié)構(gòu)和功能改變。腦內(nèi)β 淀粉樣蛋白(Aβ)和tau 神經(jīng)纖維纏結(jié)的積累是AD 的典型病理特征。通過(guò)DTI結(jié)合tau正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)對(duì)MCI和SCD患者進(jìn)行研究，證實(shí)了tau蛋白異常和白質(zhì)變性之間存在聯(lián)系[41]。通過(guò)sMRI 結(jié)合DTI 可以研究灰質(zhì)和白質(zhì)神經(jīng)退行性變間的相互作用，證實(shí)了更多的主觀認(rèn)知主訴與海馬、額葉、顳葉和島葉的體積變小、白質(zhì)MD 增高相關(guān)[42]。結(jié)合fMRI和DTI分析顯示SCD患者的大腦連通性、興奮性和白質(zhì)完整性明顯低于健康老年人[43]。DTI 在鑒別MCI 的Aβ 陽(yáng)性病例與Aβ陰性對(duì)照的準(zhǔn)確率高達(dá)80%，相比之下，SCD 患者僅在各向異性模式顯示出空間受限的白質(zhì)改變，DTI 對(duì)SCD 的Aβ 陽(yáng)性和陰性病例的識(shí)別沒(méi)有價(jià)值[44]。而最近一項(xiàng)基于rs-MRI和擴(kuò)散加權(quán)成像數(shù)據(jù)的自動(dòng)加權(quán)集中數(shù)據(jù)多任務(wù)學(xué)習(xí)在鑒別診斷健康人、SCD和MCI時(shí)臨床結(jié)果吻合良好。因此，通過(guò)DTI相關(guān)研究可以得出特異性白質(zhì)束的退變與“SCD-MCI-AD”過(guò)程中認(rèn)知功能下降和病理進(jìn)展相關(guān)。通過(guò)DTI 追蹤SCD 特異性白質(zhì)束的退變，結(jié)合其他MRI技術(shù)對(duì)提高診斷和鑒別診斷SCD的準(zhǔn)確性有所幫助。

5 ASL

ASL 是通過(guò)磁化標(biāo)記動(dòng)脈血中氫質(zhì)子來(lái)量化腦血流灌注的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，其能獲得腦血流量(cerebral blood flow,CBF)這一衡量腦功能的重要指標(biāo)。與健康老年人相比，AD及MCI存在廣泛腦灌注減少，而SCD在尾狀核、殼核及丘腦區(qū)域CBF值增高[45]。也有研究顯示SCD 在海馬和后扣帶皮層的CBF 降低[46]。Hays等[47]觀察到在SCD患者中非文字記憶與扣帶回后部、顳中回、海馬、梭狀回和額下回的CBF呈負(fù)相關(guān)。而Leeuwis等[48]沒(méi)有觀察到SCD 患者的CBF 和認(rèn)知之間存在相關(guān)性。當(dāng)前應(yīng)用ASL來(lái)探討SCD的相關(guān)研究比較少，結(jié)論存在一定的爭(zhēng)議?，F(xiàn)有的研究支持SCD的局部腦區(qū)存在CBF的降低和灌注代償，但與認(rèn)知之間的關(guān)系尚未明確，還有待進(jìn)一步探討。

6 總結(jié)

AD 的早期臨床階段為SCD，主要表現(xiàn)在AD 易感區(qū)域和相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能異常，與MCI、AD 具有類似的神經(jīng)病理模式。在結(jié)構(gòu)方面sMRI 及DTI 可證實(shí)SCD 患者在皮質(zhì)萎縮、腦容量縮小及白質(zhì)退變方面存在“SCD-MCI-AD”動(dòng)態(tài)進(jìn)展的趨勢(shì)，對(duì)量化疾病的嚴(yán)重程度有所幫助。而功能方面動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)和task-fMRI在識(shí)別SCD時(shí)更為敏感，與患者的臨床癥狀及表現(xiàn)相關(guān)，有助于患者的分類。多模態(tài)MRI能夠提高SCD診斷和鑒別診斷的準(zhǔn)確性，探索客觀量化的影像學(xué)生物標(biāo)記是SCD目前研究的熱點(diǎn)。未來(lái)需要對(duì)SCD 患者腦的結(jié)構(gòu)和功能特征進(jìn)行更深入研究，尤其是縱向評(píng)估和人工智能相結(jié)合的研究還有待開(kāi)展。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無(wú)利益沖突。