朱雪琳，伍建林

作者單位：1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，大連116001；2.青州市人民醫(yī)院，濰坊262500

乳腺癌系生物學(xué)行為呈高度異質(zhì)性的女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，即使病理形態(tài)學(xué)相同的乳腺癌，由于分子水平的差異，其對(duì)臨床治療的反應(yīng)和預(yù)后差別甚大。近年來(lái)個(gè)性化的精準(zhǔn)治療得到了快速發(fā)展[1]，乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是在局部治療前的全身細(xì)胞毒藥物治療，其目的是：(1)降低腫瘤分期；(2)及時(shí)治療潛在的轉(zhuǎn)移性病灶；(3)觀察腫瘤對(duì)化療方案的敏感性，為后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)[2]。但約有1/5 乳腺癌患者對(duì)NAC 不敏感，甚至少數(shù)在治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展；同時(shí)，化療藥物還可導(dǎo)致部分患者骨髓抑制、肝腎功能損害、心力衰竭等不良事件發(fā)生[3]。因此，化療前對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行有效評(píng)估并預(yù)測(cè)能否從NAC 中獲益顯得尤為重要。影像組學(xué)以無(wú)創(chuàng)方式提供定量數(shù)據(jù)，表征治療過(guò)程中腫瘤表型及微環(huán)境的變化發(fā)展，是NAC 療效及預(yù)后的重要預(yù)測(cè)手段[4]，近年來(lái)研究與應(yīng)用漸成趨勢(shì)并有望取得良好的臨床效果?，F(xiàn)將MRI 影像組學(xué)在乳腺癌NAC 療效和預(yù)后中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 MRI影像組學(xué)概述

1.1 影像組學(xué)概述與流程

影像組學(xué)是一種創(chuàng)新的圖像定量分析方法，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)，結(jié)合統(tǒng)計(jì)精化，提取隱藏在醫(yī)學(xué)圖像中肉眼無(wú)法識(shí)別的大量高維特征，獲得的特征應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng)，有助于疾病定性、腫瘤分期分型、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)等[5]。影像組學(xué)能將醫(yī)學(xué)圖像中感興趣區(qū)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的特征空間數(shù)據(jù)，較傳統(tǒng)的影像學(xué)更充分反映了醫(yī)學(xué)圖像底層最本質(zhì)的特征。與基因組學(xué)和蛋白組學(xué)相比，影像組學(xué)無(wú)需進(jìn)行侵入式操作便可提取腫瘤組織特征信息，同時(shí)能夠深度挖掘腫瘤影像的異質(zhì)特征，提供影像學(xué)生物標(biāo)記物[6]。而影像基因組學(xué)旨在建立疾病影像學(xué)特征與基因表現(xiàn)型、基因突變和個(gè)體基因與特殊基因亞型表達(dá)的基因組相關(guān)特征及其聯(lián)系，助力于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的創(chuàng)新發(fā)展[7]。目前，影像組學(xué)圖像獲取主要方式有MRI、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)等，其常規(guī)流程包括5 個(gè)步驟：(1)圖像獲取和重建；(2)圖像分割；(3)圖像特征提??；(4)圖像特征選擇；(5)模型的建立和驗(yàn)證。

1.2 MRI影像組學(xué)研究現(xiàn)狀

隨著圖像處理技術(shù)的不斷發(fā)展以及影像組學(xué)的興起，MRI影像組學(xué)目前已在腦腫瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌及頭頸部癌等研究領(lǐng)域取得進(jìn)展，尤其乳腺癌因其高發(fā)病率和高異質(zhì)性而更加成為研究焦點(diǎn)[8-9]。在各種成像方式中，MRI 影像組學(xué)在乳腺癌良惡性鑒別、分型分級(jí)、NAC 治療反應(yīng)及包括復(fù)發(fā)在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面占比分別為42%、75%、83%、67%，居絕對(duì)優(yōu)勢(shì)地位[10]。通過(guò)對(duì)乳腺癌瘤內(nèi)組織、瘤周組織及淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行特征提取及分析，MRI影像組學(xué)能夠客觀準(zhǔn)確反映腫瘤生物異質(zhì)性并輔助治療決策和預(yù)后預(yù)測(cè)，具有廣闊的研究前景。

2 MRI影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效及預(yù)后研究進(jìn)展

2.1 乳腺癌NAC療效預(yù)測(cè)與評(píng)估

病理完全緩解(pathological complete response，pCR)定義為原發(fā)灶無(wú)浸潤(rùn)性癌(可存在導(dǎo)管原位癌)且區(qū)域淋巴結(jié)陰性[11]，NAC較術(shù)后輔助化療在無(wú)病生存(disease-free survival，DFS)和總生存(overall survival，OS)方面并無(wú)明顯差異，但NAC組中pCR患者的DFS和OS明顯較非pCR患者長(zhǎng)[12]，因此pCR被最廣泛地用作NAC療效評(píng)估的替代終點(diǎn)，也是腫瘤治療追求的理想目標(biāo)。已有多個(gè)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如身體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤大小、分子亞型、外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞等可作為乳腺癌NAC 療效的預(yù)測(cè)因子[13-14]，長(zhǎng)鏈非編碼RNA、腫瘤循環(huán)DNA、多種基因分類器等也成為預(yù)測(cè)研究的熱點(diǎn)[15-16]。乳腺癌NAC不僅依賴于微觀、有創(chuàng)手段識(shí)別目標(biāo)，還需要一些宏觀、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性好的方法來(lái)監(jiān)測(cè)目標(biāo)隨時(shí)間的變化。Delta影像組學(xué)特征(delta-radiomics features，DRF)由于相對(duì)變異度小，可以直接測(cè)量用來(lái)反映圖像的多個(gè)時(shí)間段的縱向變化過(guò)程，近來(lái)被用于乳腺癌NAC 患者多次治療的圖像評(píng)估中。

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以對(duì)組織的微循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，能夠先于形態(tài)學(xué)改變反映組織病理生理狀態(tài)變化[17],是檢測(cè)乳腺癌和評(píng)估療效最敏感的方法之一[18]，也越來(lái)越多地被學(xué)者作為主要序列進(jìn)行影像組學(xué)研究。Eun 等[19]對(duì)136名乳腺癌實(shí)施NAC并接受手術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，于患者實(shí)施NAC 前和治療3～4 個(gè)周期后分別行3.0 T MRI 檢查來(lái)監(jiān)測(cè)和評(píng)估pCR 預(yù)測(cè)效能。該研究應(yīng)用T2 加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、DCE-MRI 和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)分析治療前、中期以及二者之間的變化差異，采用隨機(jī)森林法建立pCR 預(yù)測(cè)模型，并與自適應(yīng)增強(qiáng)、決策樹(shù)、K-最近鄰、支持向量機(jī)、樸素貝葉斯和線性判別分析六種分類器建立的模型進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療中期的DCE-MRI序列、隨機(jī)森林分類器對(duì)pCR 顯示出最高的診斷效能(AUC=0.82，95%CI：0.74～0.88)。Fan 等[20]的研究結(jié)果與之類似，該研究對(duì)114 例乳腺癌NAC 患者在治療前后(兩個(gè)周期的NAC)進(jìn)行DCE-MRI 檢查，分別生成基線和早期隨訪圖像，通過(guò)計(jì)算基線和隨訪圖像之間的相對(duì)凈特征變化獲得DRF 來(lái)評(píng)估整個(gè)腫瘤的特征水平變化，認(rèn)為DCE-MRI 特征的變化可以提供乳腺腫瘤反應(yīng)的早期預(yù)測(cè)。

上述研究結(jié)果表明，MRI影像組學(xué)不僅能通過(guò)不同化療周期的影像學(xué)特征對(duì)乳腺癌NAC 的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，還可以引入時(shí)間變量，根據(jù)DRF 建立模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，這種縱向分析相較于單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的預(yù)測(cè)，更容易反映腫瘤的異質(zhì)性隨治療的變化發(fā)展趨勢(shì)，有望提高預(yù)測(cè)效能。但同時(shí)它需要對(duì)不同周期圖像分別提取組學(xué)特征，對(duì)圖像質(zhì)量要求高，臨床應(yīng)用受限，隨著人工智能的發(fā)展有望得到改善。

多參數(shù)MRI (multiparametric MRI，mpMRI)是指幾種MRI技術(shù)的組合應(yīng)用，可在多個(gè)維度量化腫瘤發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程并提供腫瘤特征和異質(zhì)性的關(guān)鍵具體信息。mpMRI 較單序列MRI 影像組學(xué)模型提高了乳腺癌的診斷準(zhǔn)確性，并提升了對(duì)NAC 反應(yīng)的評(píng)估和預(yù)測(cè)效能[21]。Chen 等[22]關(guān)于pCR 預(yù)測(cè)模型的研究顯示，與單獨(dú)DCE-MRI (AUC=0.750)或ADC 圖(AUC=0.785)模型比較，二者結(jié)合的mpMRI模型的影像組學(xué)特征顯示出更高預(yù)測(cè)效能(AUC=0.848)。Bian 等[23]進(jìn)一步基于T2WI、DWI、DCE-MRI 及三者組合建立了四個(gè)模型并計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分(radiomics score，Rad-score)，利用Miller-Payne 分級(jí)系統(tǒng)對(duì)NAC 敏感和不敏感、pCR 和非pCR 進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示mpMRI 模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均比單一序列顯示出更強(qiáng)的預(yù)測(cè)效果。劉再毅團(tuán)隊(duì)[24]在一項(xiàng)多中心研究中除了得到上述類似結(jié)論以外，還發(fā)現(xiàn)mpMRI 組學(xué)特征、激素受體狀態(tài)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)狀態(tài)是乳腺癌患者pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合mpMRI組學(xué)特征及臨床病理學(xué)特征建立的組合模型與單獨(dú)的臨床模型或mpMRI 影像組學(xué)模型相比具有更高的預(yù)測(cè)效能。Xiong等[25]將Miller-Payne 分級(jí)系統(tǒng)中1～2 級(jí)病例歸類為對(duì)NAC不敏感組，證實(shí)基于mpMRI影像組學(xué)和臨床變量的組合模型在預(yù)測(cè)NAC 不敏感乳腺癌方面具有較大潛力。Zhuang 等[26]利用MRI影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后腫瘤的消退模式，他們認(rèn)為1 型消退模式包括pCR 和單灶回歸；2 型消退模式包括多個(gè)殘留病灶、主要?dú)埩舨≡畎樾l(wèi)星病灶、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，而2型消退模式存在切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)，不適合在NAC后選擇保乳手術(shù)，因此NAC 前脂肪抑制T2WI 和DWI 序列聯(lián)合臨床特征的組合模型對(duì)2型消退模式的預(yù)測(cè)(AUC=0.902)可能有助于選擇術(shù)前治療和確定手術(shù)方式。

由此可見(jiàn)，mpMRI 影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型在不同的乳腺癌NAC療效評(píng)估方式中均有高于單序列的診斷效能，影像組學(xué)特征與臨床病理學(xué)特征聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型較單獨(dú)的模型更有優(yōu)勢(shì)，這或許將逐漸成為MRI 影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 療效最常用的手段。然而目前mpMRI 影像組學(xué)對(duì)不同序列組學(xué)特征的取舍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，限制了其技術(shù)推廣；同時(shí)采用的序列主要集中在T2WI、DWI、DCE-MRI，和其他序列甚至其他成像方式如超聲、CT、PET等的聯(lián)合能否提升預(yù)測(cè)效能還有待進(jìn)一步探討。

2.2 乳腺癌NAC后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評(píng)估

NAC后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者生存和生活質(zhì)量，因此對(duì)乳腺癌患者NAC 后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)意義重大，目前很難基于肉眼可見(jiàn)的影像學(xué)特征建立一個(gè)較為準(zhǔn)確的模型預(yù)測(cè)預(yù)后。影像組學(xué)結(jié)合多種成像模式、臨床信息和機(jī)器學(xué)習(xí)方法不僅適于甄別惡性病變和區(qū)分腫瘤分級(jí)，還可用于預(yù)測(cè)NAC 預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前的研究主要集中在相關(guān)預(yù)測(cè)因子的篩選上，出現(xiàn)了一些較好的預(yù)測(cè)模型。Asaoka等[27]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌NAC前腫瘤臨床分期、較大腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和HER-2 陽(yáng)性是其復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因子，而Valachis等[28]認(rèn)為，乳腺癌NAC 后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子包含了激素受體狀態(tài)、NAC前有無(wú)腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph nodes，ALN)轉(zhuǎn)移、NAC 后有否達(dá)到pCR，以及術(shù)后陽(yáng)性淋巴結(jié)是否＞3個(gè)。在以上潛在的預(yù)測(cè)因子中，ALN 的狀態(tài)也是研究的焦點(diǎn)。Yu 等[29]利用機(jī)器學(xué)習(xí)開(kāi)發(fā)了一種利用術(shù)前MRI 組學(xué)模型評(píng)估ALN 狀態(tài)的方法。他們?cè)谠摱嘀行幕仡櫺匝芯恐校谛g(shù)前T2WI、DWI、DCE-MRI 圖像，將腫瘤影像學(xué)特征與相應(yīng)臨床病理學(xué)信息組合，通過(guò)支持向量機(jī)算法對(duì)803例乳腺癌患者的ALN狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練隊(duì)列、外部驗(yàn)證隊(duì)列和前瞻性回顧性驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測(cè)ALN 狀態(tài)的AUC 分別為0.90、0.91 和0.93。在臨床實(shí)踐中，乳腺癌ALN 狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估效率較低，且多基于侵入性操作，導(dǎo)致許多患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。而以上預(yù)測(cè)模型對(duì)乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)狀態(tài)展現(xiàn)了良好的預(yù)測(cè)能力，有望用來(lái)指導(dǎo)治療方案。眾所周知，癌細(xì)胞增殖的活躍程度與增殖細(xì)胞核抗原Ki-67 緊密相關(guān)，如Ki-67 呈低表達(dá)則該患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低；如NAC 前Ki-67 呈高表達(dá)常提示預(yù)后不佳，患者復(fù)發(fā)率高、死亡風(fēng)險(xiǎn)大[30]。此外，NAC 后殘留腫瘤中Ki-67 百分比未降低患者往往提示預(yù)后不良[31]。Liang 等[32]從患者術(shù)前1 周T2WI和DCE-MRI中提取影像組學(xué)特征，與Ki-67表達(dá)之間的相關(guān)性進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)基于T2WI 序列的Rad-score 是乳腺癌患者Ki-67 狀態(tài)的重要預(yù)測(cè)因子。HER-2 基因是臨床治療監(jiān)測(cè)的預(yù)后指標(biāo)，陽(yáng)性表達(dá)往往預(yù)示預(yù)后不良，Li等[33]研究認(rèn)為基于MRI影像組學(xué)的Rad-score可作為經(jīng)NAC治療的HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者DFS風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在生物標(biāo)記物。

以上研究表明，基于MRI影像組學(xué)的Rad-score作為一種影像學(xué)生物標(biāo)記物，與Ki-67、HER-2 等病理學(xué)指標(biāo)具有良好的相關(guān)性，有可能無(wú)創(chuàng)替代相應(yīng)的臨床指標(biāo)。如能規(guī)范化這些影像學(xué)標(biāo)記物的生物學(xué)解釋，將更易于被臨床認(rèn)可，奠定其將來(lái)輔助臨床治療決策的基礎(chǔ)。

3 問(wèn)題與展望

綜上所述，影像組學(xué)是集成了影像學(xué)、腫瘤學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等多學(xué)科的交叉學(xué)科領(lǐng)域，MRI 影像組學(xué)在乳腺癌NAC 療效、預(yù)后預(yù)測(cè)以及個(gè)性化臨床決策中具有較大發(fā)展?jié)摿34]。同時(shí)影像組學(xué)的發(fā)展亦面臨幾個(gè)問(wèn)題：(1)其高通量特點(diǎn)決定了它對(duì)數(shù)據(jù)量需求巨大，目前MRI影像組學(xué)對(duì)乳腺癌NAC療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)研究多為回顧性小樣本研究，容易出現(xiàn)選擇偏倚；(2)腫瘤的分割缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有一定的主觀性，因此其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性受到挑戰(zhàn)；(3)經(jīng)組學(xué)模型篩選的影像學(xué)標(biāo)記物缺少生物學(xué)驗(yàn)證[35]，使其在臨床廣泛應(yīng)用上受到一定限制。

雖然面臨一些問(wèn)題，但隨著先進(jìn)理念和成熟技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化定義的應(yīng)用，不斷擴(kuò)充的大數(shù)據(jù)庫(kù)和優(yōu)質(zhì)的圖像資料、分割方法的迭代精準(zhǔn)，MRI 影像組學(xué)有望在乳腺癌等腫瘤患者的科學(xué)化、精準(zhǔn)化、個(gè)性化等臨床決策系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。