張思旗，楊春曉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

更年期與心血管系統(tǒng)、體脂分布、血壓和血脂水平的顯著變化有關(guān)，所有這些都會(huì)增加患心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。更年期期間使用雌激素及其對(duì)心血管健康的影響是過去20年中最有爭議的醫(yī)學(xué)問題之一。這一爭議始于2002年女性健康倡議(women′s health initiative, WHI)試驗(yàn)[2]，該結(jié)果表明激素替代治療(menopausal hormone treatment，MHT)的危害性大于益處，這與之前大規(guī)模流行病學(xué)和觀察性研究的結(jié)果相矛盾，之后雌激素的使用率下降[3,4]。本文將重點(diǎn)探討雌激素有效治療的關(guān)鍵期，為有效的絕經(jīng)后女性管理方法提供新思路。

1 更年期與CVD

更年期是指卵巢功能的永久停止，標(biāo)志著女性從生殖階段過渡到非生殖階段。無論是自然生殖衰老，還是卵巢外科切除術(shù)，血液中雌激素(尤其是雌二醇)急劇下降，并伴隨著典型的圍絕經(jīng)期癥狀，包括潮熱伴有大汗和心率加快、血管舒縮癥狀(vasomotorsymptoms，VMS)、抑郁和易怒、睡眠障礙等[5, 6]；潛在致命性或致衰性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，如骨質(zhì)疏松癥、CVD、惡性腫瘤和阿爾茨海默癥[7,8]。流行病學(xué)顯示，與男性相比，年齡較大的女性更容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化和CVD，尤其是在絕經(jīng)后[9,10]。絕經(jīng)前雌激素水平較高的女性更不容易發(fā)生腦卒中[11]。相反，過早絕經(jīng)(<40歲)且沒有接受進(jìn)一步的雌二醇治療的女性死于神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如帕金森氏病和阿爾茨海默癥)、腦卒中和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是無過早缺乏雌二醇的女性的5倍[12,13]。這些觀察結(jié)果使得學(xué)者提出一種假設(shè)，即更年期女性雌激素的缺乏導(dǎo)致CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加。過去的20年里對(duì)更年期女性的臨床研究使我們對(duì)更年期和CVD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系有了更多的認(rèn)識(shí)。這些研究結(jié)果揭示了更年期是加速CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵時(shí)期，強(qiáng)調(diào)了在此期間監(jiān)測和潛在干預(yù)的重要性。

2 MHT的爭議

MHT被批準(zhǔn)用于改善VMS、預(yù)防骨質(zhì)流失和治療與雌激素缺乏有關(guān)的泌尿生殖道癥狀[14]。然而，MHT是否對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有益影響是有爭議的。50多年來，雌激素一直被認(rèn)為具有心臟保護(hù)作用。多項(xiàng)觀察性研究表明，服用MHT的患者可降低CVD發(fā)病率和全因死亡率[15]。WHI的結(jié)果發(fā)表之前，絕經(jīng)期女性普遍接受了MHT處方治療[2]。

WHI是一項(xiàng)具有里程碑意義的大型隨機(jī)對(duì)照研究。招募了1993年至1998年間年齡在50～79歲的絕經(jīng)后女性，旨在評(píng)估激素治療預(yù)防慢性病的風(fēng)險(xiǎn)和益處，包括對(duì)CVD的影響。經(jīng)過5.2年的長期隨訪，結(jié)果顯示，用共軛雌激素(conjugated equine estrogens，CEE)和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)治療的絕經(jīng)后女性發(fā)生冠心病、腦卒中、靜脈血栓栓塞和復(fù)合CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此該試驗(yàn)提前終止[2,4]。據(jù)報(bào)道，在停藥后延長隨訪階段，心血管事件也有所增加[16]。同樣，心臟與雌激素-孕激素替代療法研究(heart and estrogen/progestin replacement study, HERS)[17]和隨后的隨訪研究(HERSⅡ)在接受CEE和MPA治療的已知患有冠心病的患者中也未顯示冠心病風(fēng)險(xiǎn)的降低[18]。WHI臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論是激素治療不能賦予心臟保護(hù)作用，健康的絕經(jīng)后女性的總體風(fēng)險(xiǎn)超過了獲益。之后，絕經(jīng)后女性MHT的使用急劇下降。盡管WHI試驗(yàn)在7年后停止，但納入該試驗(yàn)的27 347名絕經(jīng)后女性仍被隨訪了13年[3]。有關(guān)WHI設(shè)計(jì)和結(jié)論的討論和爭議一直在進(jìn)行，數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析提供了許多重要的觀點(diǎn)。

認(rèn)識(shí)到與MHT有關(guān)的問題后，目前不再建議普遍使用MHT。但是，為更年期女性提供更好的生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)MHT的合理應(yīng)用來達(dá)到MHT的使用利大于弊的目標(biāo)，值得探討和研究。最近引入的“時(shí)間窗”的概念對(duì)為絕經(jīng)后激素治療的有效應(yīng)用提供了新思路。

3 時(shí)間假說的提出與驗(yàn)證

有學(xué)者認(rèn)為，WHI和先前的觀察性研究之間存在矛盾，一方面，由納入的女性年齡的不同所導(dǎo)致；另一方面，大多數(shù)觀察性研究包括有VMS的女性，這些女性在更年期初始時(shí)開始進(jìn)行MHT治療，而WHI試驗(yàn)的參與者多無癥狀，年齡較大(平均年齡63.2歲)，并且絕經(jīng)通?！?0年。此外，在試驗(yàn)中使用的激素劑量目前被認(rèn)為偏高[19]。有學(xué)者提出，可能存在“時(shí)間窗”，即越接近更年期，MHT的益處超過風(fēng)險(xiǎn)[20]。

“時(shí)間假說”理論最初是在20世紀(jì)90年代由Thomas Clarkson提出[15,21]。研究通過去除雌性猴子的卵巢，然后使用CEE加上MPA治療以阻止高脂飲食期間的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。發(fā)現(xiàn)早期的雌激素治療可以阻止斑塊形成，但動(dòng)脈粥樣硬化血管斑塊形成后無法逆轉(zhuǎn)，因此，Clarkson提出MHT的有益作用依賴于在斑塊形成之前應(yīng)用[21]。WHI的年齡分層數(shù)據(jù)為“時(shí)間假說”提供了支持，根據(jù)參與者自絕經(jīng)以來的年齡和時(shí)間分層對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的重新分析顯示，心血管并發(fā)癥主要局限于更年期10年后開始雌激素治療的女性[22]。2次薈萃分析分別使用了23個(gè)和30個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，報(bào)告稱≤60歲MHT使用者或絕經(jīng)≤10年的MHT使用者的CVD和全因死亡率降低[23,24]。這些證據(jù)均表明MHT對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件進(jìn)展的影響因年齡或絕經(jīng)后開始MHT的時(shí)間不同而不同。

2016年3月，雌二醇早晚期干預(yù)對(duì)比試驗(yàn)(earlyversuslate intervention with estradiol, ELITE)研究小組發(fā)布了第一項(xiàng)用來驗(yàn)證“時(shí)間假說”的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[25]。他們根據(jù)絕經(jīng)后的時(shí)間(<6年或≥10年)對(duì)643名健康的絕經(jīng)后女性進(jìn)行了分組，并隨機(jī)分配接受口服雌二醇或安慰劑，平均服用5年，結(jié)局指標(biāo)是通過超聲測量的頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(carotid intimal media thickness, CIMT)。該試驗(yàn)表明，在絕經(jīng)后早期，雌激素治療組的CIMT進(jìn)展速度明顯低于安慰劑組。在絕經(jīng)后晚期隊(duì)列中未觀察到這種結(jié)果。此項(xiàng)試驗(yàn)中，嚴(yán)重的不良事件很少發(fā)生，并且雌二醇和安慰劑組之間的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床試驗(yàn)Kronos早期雌激素預(yù)防研究(Kronos early estrogen prevention study, KEEPS)[26]和丹麥骨質(zhì)疏松預(yù)防研究(Danish osteoporosis prevention study, DOPS)[27]均報(bào)道了MHT對(duì)接近更年期的年輕女性的保護(hù)作用。更重要的是，DOPS證明了在其研究人群中使用MHT并沒有增加血栓栓塞事件、腦卒中或癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。最近的許多動(dòng)物研究也對(duì)時(shí)間假說提供了支持證據(jù)。Ebenebe等[28]發(fā)現(xiàn)，外源性雌二醇可以根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展階段和嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)ApoE基因敲除小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化病變的組成成分和斑塊大小。這可能意味著，接受MHT的女性患者對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的存在和嚴(yán)重程度有進(jìn)行篩查的必要性。總之，大量的研究均支持適當(dāng)時(shí)機(jī)的MHT對(duì)CVD的保護(hù)作用。

4 MHT劑量、給藥途徑和持續(xù)時(shí)間

2020年美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)發(fā)布的關(guān)于更年期過渡與女性CVD風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)科學(xué)聲明中指出，MHT在過早絕經(jīng)或手術(shù)絕經(jīng)的女性中以及自然絕經(jīng)的女性在絕經(jīng)后10年內(nèi)開始使用，對(duì)心血管系統(tǒng)有益[1]。但是目前證據(jù)并不建議將MHT專門用于CVD的一級(jí)預(yù)防，為緩解更年期癥狀而啟動(dòng)MHT可能會(huì)降低患CVD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大多數(shù)絕經(jīng)早期女性來說，MHT的益處可能大于風(fēng)險(xiǎn)，但靜脈血栓形成，乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌可能是MHT的副作用，而且激素治療對(duì)患有冠心病、腦血管疾病或血栓栓塞性傾向的女性可能有害，在存在高危因素的情況下，推薦首選透皮制劑[29,30]。當(dāng)子宮完整時(shí)，不建議單獨(dú)使用雌激素治療，需添加黃體酮以防止子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[7]。在減少與MHT相關(guān)的合并癥的問題上，需要更多的數(shù)據(jù)與探索以明確MHT的劑量大小與類型。

現(xiàn)已有足夠多的研究證實(shí)MHT的心臟保護(hù)作用，但有關(guān)何時(shí)停止治療的信息尚沒有得到科學(xué)的數(shù)據(jù)收集，沒有縮短治療時(shí)間或預(yù)防更年期并發(fā)癥的前瞻性數(shù)據(jù)。相反，有很多數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)期女性可以安全地長時(shí)間接受MHT治療[21]?！督^經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國指南(2018)》強(qiáng)調(diào)MHT治療必須堅(jiān)持個(gè)體化，并詳細(xì)列出了MHT的適應(yīng)證、禁忌證和慎用情況[31]。韓國最新發(fā)布的2020年更年期激素治療指南中同樣指出MHT不應(yīng)應(yīng)用于合并不明原因的陰道出血、雌激素依賴的惡性腫瘤(如子宮內(nèi)膜癌)、乳腺癌、活動(dòng)性栓塞性疾病、活動(dòng)性肝病和膽囊疾病等。在接受MHT之前需要進(jìn)行病史詢問、體格檢查和根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行的個(gè)體化檢查(如乳房超聲、子宮內(nèi)膜活檢)。建議醫(yī)師在MHT之前要考慮個(gè)體化差異，根據(jù)臨床檢查的一般原則進(jìn)行個(gè)體化的更年期咨詢和檢查[14]。最近對(duì)ELITE數(shù)據(jù)進(jìn)一步處理分析發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)、飲酒和吸煙與接受口服雌二醇治療的絕經(jīng)后女性中血清雌二醇水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性[32]。這提示需要考慮這些可改變的生活方式因素，因?yàn)榭赡芡ㄟ^調(diào)整這些因素，可達(dá)到每個(gè)女性個(gè)體的最合適的治療劑量，以獲得最小副作用和最大依從性的預(yù)期結(jié)果。

5 小 結(jié)

雌激素作為一種條件性心血管系統(tǒng)保護(hù)劑，具有復(fù)雜的生物作用模式，受到多因素的調(diào)節(jié)，這一理念已得到專家的普遍認(rèn)同。更年期婦女在時(shí)間窗內(nèi)開始MHT治療是在風(fēng)險(xiǎn)和收益之間取得平衡的關(guān)鍵，但仍需進(jìn)一步尋求更有效藥物及生活干預(yù)方案，從而實(shí)現(xiàn)絕經(jīng)后女性的個(gè)性化治療。