肖貞珍 魯 際

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 放射科 ， 湖北 宜昌 443003)

乳腺癌在全球的發(fā)病率及死亡率大幅上升，目前是女性癌癥死亡的首要原因[1-2]。原發(fā)灶、生物標(biāo)記物及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響患者分期及預(yù)后的重要因素[3]。其中，腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移對(duì)患者的預(yù)后判斷、系統(tǒng)性輔助治療、局部處理決策具有重要意義。因此，乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。近幾年，影像組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，逐步應(yīng)用于乳腺癌，目前主要集中用于診斷良惡性病變、分析分子亞型、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)、評(píng)估預(yù)后因素和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等[4]。本文就影像組學(xué)在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

“影像組學(xué)”的概念由荷蘭學(xué)者Lambin首次提出[5]，是結(jié)合醫(yī)學(xué)影像、基因和臨床大數(shù)據(jù)，利用人工智能方法從單一或多個(gè)醫(yī)學(xué)成像模式中高通量挖掘定量特征，從而客觀、定量地描述腫瘤的異質(zhì)性。乳腺傳統(tǒng)影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、MRI和PET等，以上多基于病灶形態(tài)及功能作出診斷，反映病灶內(nèi)部微觀異質(zhì)性及生物學(xué)特性等變化的診斷信息非常有限，均無(wú)法在術(shù)前對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)價(jià)[6]。影像組學(xué)可以克服傳統(tǒng)影像檢查的缺點(diǎn)，無(wú)創(chuàng)、快速和低成本從醫(yī)學(xué)圖像獲得關(guān)于病灶特征的全部信息，反映腫瘤的異質(zhì)性[7]。

影像組學(xué)核心步驟包括：圖像采集、腫瘤分割、影像組學(xué)特征提取和選擇、模型開發(fā)和性能測(cè)試。首先在臨床回顧性收集符合要求的高質(zhì)量影像圖像，并在圖像上勾畫腫瘤感興趣區(qū)，進(jìn)行腫瘤分割，常用主要分割形式有手動(dòng)分割、半自動(dòng)及全自動(dòng)分割。然后通過(guò)專用軟件提取腫瘤圖像中高維度影像組學(xué)特征，接下來(lái)在提取的高維度特征數(shù)據(jù)中選擇預(yù)測(cè)效能最高的特征。使用分類器來(lái)進(jìn)行模型開發(fā)，常用的分類器有支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、隨機(jī)森林(random forest，RF)、最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等。最后，測(cè)試選定的影像組學(xué)特征性能。目前的影像組學(xué)大多樣本量較小，存在過(guò)度擬合的風(fēng)險(xiǎn)，且缺乏獨(dú)立隊(duì)列研究充分驗(yàn)證，通用性不高，因此在臨床研究中推廣影像組學(xué)至關(guān)重要[8]。

2 影像組學(xué)在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 X線

鉬靶作為最基本影像學(xué)檢查方法，具有費(fèi)用低、無(wú)創(chuàng)、有效、簡(jiǎn)捷、成像清晰等優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是乳腺疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查[9]。隨著科技發(fā)展，臨床又出現(xiàn)了數(shù)字化斷層乳腺攝影(digital breast tomosynthesis，DBT)和乳腺X線攝影對(duì)比增強(qiáng)光譜技術(shù)(contrast-enhanced spectral mammography，CESM)等新技術(shù)。DBT可從不同角度投照，減少組織重疊對(duì)影像診斷的干擾[10]。CESM將碘造影劑與乳房X線檢查技術(shù)相結(jié)合，不僅能克服正常腺體組織和病變組織重疊所造成的干擾，還可反映病灶血供狀態(tài)[11]。然而，以上檢查空間分辨率有限，同時(shí)受體位限制，導(dǎo)致部分腋窩區(qū)域無(wú)法完全顯示，對(duì)轉(zhuǎn)移性ALN檢出效率較低。

Yang等[12]收集了147例乳腺癌患者的鉬靶圖像，從中提取299個(gè)組學(xué)特征，利用LASSO法降維后選擇10個(gè)與ALN顯著相關(guān)的特征建立預(yù)測(cè)模型，采用SVM評(píng)估影像組學(xué)標(biāo)簽的性能，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的受試者工作特征曲線下的面積(area under curve，AUC)分別為0.895和0.875。Tan等[13]采用類似方法，從216例患者鉬靶圖像獲取了12個(gè)定量特征進(jìn)行建模，其訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC分別為0.883和0.863，結(jié)果略低于Yang等[12]的研究。其原因可能是前者采用半自動(dòng)方法進(jìn)行圖像分割，而后者采取手動(dòng)法。有研究表明，基于半自動(dòng)化方法進(jìn)行腫瘤分割可以減少觀察者間的可變性，比手動(dòng)法腫瘤分割提取的特征結(jié)果更加穩(wěn)定[14]。譚紅娜等[15]研究中僅采用LASSO法分別從CC位、MLO位和CC位聯(lián)合MLO位鉬靶圖像的高維特征中篩選ALN轉(zhuǎn)移相關(guān)的組學(xué)特征并聯(lián)合臨床特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示CC位聯(lián)合MLO位圖像的影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)效能最大，AUC值為0.740，顯示多體位聯(lián)合能提高預(yù)測(cè)效能；同時(shí)，該研究中單獨(dú)CC位圖像和MLO位圖像的預(yù)測(cè)效能并不同，表明不同體位包含的組學(xué)特征并不完全相同?？傊?，上述研究均表明，基于乳腺X線檢查的影像組學(xué)特征作為一種非侵入性術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌ALN狀態(tài)的手段是可行的，然而由于腺體組織的重疊，病灶的細(xì)微結(jié)構(gòu)易被遮蔽，其存在一定局限性。

目前針對(duì)DBT、CESM檢查的影像組學(xué)展開的研究較少。Mao等[16]對(duì)394例患者的CESM低能圖及減影圖像進(jìn)行了影像組學(xué)研究，采用LASSO法從396個(gè)影像組學(xué)特征中選取5個(gè)組學(xué)特征與CESM報(bào)告的ALN狀態(tài)聯(lián)合進(jìn)行建模，并用多中心數(shù)據(jù)集進(jìn)行了驗(yàn)證，在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集和外部驗(yàn)證集中， AUC值分別為0.774、0.767和0.79，具有較好的準(zhǔn)確性，該模型可以被醫(yī)生和患者用來(lái)可視化ALN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚缺乏基于DBT影像組學(xué)針對(duì)乳腺癌ALN的相關(guān)研究，有待進(jìn)一步探索。

2.2 超聲

超聲是最基本的術(shù)前評(píng)估乳腺癌病變和ALN狀態(tài)的手段，超聲成像有多種模態(tài)，包括二維灰階超聲、彩色多普勒超聲、超聲造影以及新型的彈性成像超聲等，多種模態(tài)超聲圖像相結(jié)合，可顯著提高診斷的準(zhǔn)確率[17]。彩色多普勒血流顯像及超聲造影可一定程度上反映組織供血情況，彈性超聲是評(píng)價(jià)組織對(duì)抗外力硬度和形變能力的新技術(shù)，可以反映生物組織的彈性信息[18]。

基于超聲的影像組學(xué)研究已取得較為豐富的進(jìn)展。Yu等[19]和Lee等[20]對(duì)乳腺癌患者的超聲圖像進(jìn)行腫瘤分割后，采用LASSO法進(jìn)行影像組學(xué)特征篩選并構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，僅能達(dá)到中等預(yù)測(cè)效果，訓(xùn)練集中AUC分別為0.78和0.812；進(jìn)一步采用多元Logistic回歸構(gòu)建了包括臨床危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)標(biāo)簽在內(nèi)的諾謨圖，訓(xùn)練組的AUC分別達(dá)到了0.84和0.858，具有較好的臨床實(shí)用性。說(shuō)明在影像組學(xué)標(biāo)簽中加入臨床危險(xiǎn)因素能進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)能力。另一項(xiàng)研究中Qiu等[21]利用彈性網(wǎng)絡(luò)回歸技術(shù)篩選出21個(gè)特征，構(gòu)建預(yù)測(cè)ALN轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)標(biāo)簽，影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)能力在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC值分別為0.778和0.725，加入超聲報(bào)告ALN狀態(tài)因素后得到的AUC值分別為0.816和0.759，結(jié)果顯示乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)能力并沒有顯著提高。由此可見，根據(jù)臨床需求科學(xué)合理的選擇臨床數(shù)據(jù)是研究的重點(diǎn)，并且能在一定程度上提高乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)能力。之前研究評(píng)估ALN狀態(tài)為“轉(zhuǎn)移/無(wú)轉(zhuǎn)移”，而不是高ALN負(fù)荷。根據(jù)最新的ACOSOG Z0011試驗(yàn)，淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷應(yīng)是未來(lái)術(shù)前影像研究腋窩狀況評(píng)估的新目標(biāo)[22]。Gao等[23]采用影像組學(xué)方法將乳腺癌的組學(xué)標(biāo)簽和臨床特征，如患者年齡、腫瘤大小等結(jié)合建立預(yù)測(cè)淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷(<3個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為低；≥3個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為高)的諾謨圖，該圖可用于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷，得出診斷結(jié)果AUC為0.838，表明諾謨圖可預(yù)測(cè)淋巴結(jié)的腫瘤負(fù)荷，并有助于優(yōu)化乳腺癌患者的臨床決策。

對(duì)于多模態(tài)融合影像組學(xué)的研究，索靜峰等[24]綜合灰階超聲和彈性超聲組建多模態(tài)模型，通過(guò)LASSO法選出的35個(gè)影像組學(xué)特征，并利用SVM對(duì)良性與轉(zhuǎn)移性ALN進(jìn)行分類，得到其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為86.96%、85.51%、86.34%。研究還發(fā)現(xiàn)，雙模態(tài)分類效果明顯優(yōu)于單模態(tài)，說(shuō)明各個(gè)模態(tài)之間信息有互補(bǔ)作用，能更全面反映腫瘤異質(zhì)性。多模態(tài)的聯(lián)合能提高分類性能，多模態(tài)研究將成為影像組學(xué)的未來(lái)趨勢(shì)。

2.3 磁共振成像

磁共振成像具有多功能和多參數(shù)成像優(yōu)勢(shì)，典型乳腺M(fèi)RI檢查包括T1加權(quán)成像(T1-weighted image，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted image，T2WI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)以及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast-enhanced, DCE)。T1WI主要用于評(píng)價(jià)形態(tài)學(xué)信息；T2WI圖像通常用于臨床檢測(cè)病變并揭示病變內(nèi)的囊性成分；DWI、DCE被用于提供乳腺病變的功能特征；組織中水分?jǐn)U散的變化與病理過(guò)程有關(guān)，可以用ADC來(lái)計(jì)算[25]。乳腺M(fèi)RI廣泛應(yīng)用于高危婦女的篩查、分期、療效評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等。目前許多學(xué)者開始利用MRI影像組學(xué)特征來(lái)鑒別乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的可行性。

Tan等[26]納入329例乳腺癌患者，對(duì)軸位T2抑脂序列圖像進(jìn)行腫瘤分割提取特征，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和SVM選擇與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的影像組學(xué)特征，然后利用SVM構(gòu)造影像組學(xué)標(biāo)簽，其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和AUC值分別為76.58%和0.880。采用線性回歸模型建立患者年齡、腫瘤大小、HER2狀態(tài)、血管癌栓是否伴發(fā)4個(gè)因素聯(lián)合影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型，準(zhǔn)確性和AUC值分別為81.78%和0.894，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)能力提高。影像組學(xué)研究中不同的分類算法對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果可能產(chǎn)生不同的影響。Cui等[27]分析了102例乳腺癌患者的磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(DCE-MRI)圖像中的形態(tài)學(xué)特征及紋理特征，分別利用SVM、K近鄰(K-nearest neighbors，KNN)和線性判別分析(linear discriminant analysis，LDA)分類器在5倍交叉驗(yàn)證中進(jìn)行ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)預(yù)測(cè)，結(jié)果表明SVM分類器預(yù)測(cè)效果顯著高于KNN和LDA分類器，AUC和準(zhǔn)確度分別為0.861 5和89.54%，對(duì)乳腺癌有無(wú)ALN轉(zhuǎn)移有較好的區(qū)分度。同時(shí)研究證實(shí)，無(wú)論是單獨(dú)使用形態(tài)特征還是紋理特征，其效果都低于形態(tài)特征和紋理特征的聯(lián)合作用。Chai等[28]比較了多參數(shù)MRI序列的區(qū)分能力，分別從T1WI、T2WI、DWI和二期增強(qiáng)(CE2)圖像提取典型的腫瘤形態(tài)和紋理特征，從全部DCE序列中提取額外動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特征，進(jìn)行特征組合分析，其中4種序列T1WI、CE2、T2WI和DWI的準(zhǔn)確度/AUC分別為79%/0.87、77%/0.85、74%/0.79和79%/0.85。當(dāng)CE2特征與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特征相結(jié)合，模型的性能最好(準(zhǔn)確度=86%，AUC=0.91)。但當(dāng)4種序列的所有特征和額外動(dòng)態(tài)增強(qiáng)特征結(jié)合在一起時(shí)，模型性能并沒有顯著提高，這說(shuō)明乳腺M(fèi)RI中腫瘤增強(qiáng)的異質(zhì)性和多期DCE序列的重要性。出于對(duì)單個(gè)MR切片與整個(gè)腫瘤體積提取的信息不同可能導(dǎo)致模型性能差異。Arefan等[29]嘗試分別從2D單層(即代表性層面)和3D腫瘤體積中提取DCE-MRI形態(tài)特征、紋理特征及動(dòng)力學(xué)特征，并進(jìn)一步采用LDA、RF、樸素貝葉斯(naive bayes，NB)、KNN和SVM五種分類器在10倍交叉驗(yàn)證中進(jìn)行ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，LDA分類性能最高，在2D和3D分析中，其AUC分別為0.81和0.82，準(zhǔn)確率分別為79%和80%。同時(shí)，在所測(cè)試的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器中，對(duì)3D腫瘤體積的單獨(dú)影像組學(xué)分析與2D單層效果相似。

以上研究均為針對(duì)腫瘤原發(fā)灶的研究。Shan等[30]則直接用影像組學(xué)方法對(duì)ALN特征進(jìn)行研究分析，構(gòu)建基于影像組學(xué)特征和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線模式的諾謨圖，預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移性ALN。模型在訓(xùn)練集的AUC為0.91，相較于針對(duì)腫瘤原發(fā)灶的研究，該模型對(duì)ALN轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)性達(dá)到較好的效果。需指出的是，乳腺M(fèi)RI檢查時(shí)，專用線圈位于乳房區(qū)域的中心，ALN可能位于線圈的邊緣，甚至可能超出邊緣范圍，導(dǎo)致出現(xiàn)空氣-組織界面較多易產(chǎn)生偽影，這可能影響ALN的可見性[31]。若能將腫瘤原發(fā)灶與ALN結(jié)合進(jìn)行影像組學(xué)研究，有望進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。

2.4 CT

CT檢查有助于評(píng)估晚期乳腺癌患者的病情程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，但不常用于評(píng)價(jià)乳腺癌患者的ALN狀態(tài)[32]。劉沁峰等[33]從112例乳腺癌患者的CT影像中提取腫瘤的156個(gè)影像組學(xué)特征，用LASSO算法篩選9個(gè)相關(guān)特征建立影像組學(xué)標(biāo)簽，整合組學(xué)標(biāo)簽和臨床數(shù)據(jù)(腫瘤T分期、患者年齡、CT報(bào)告中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)的預(yù)測(cè)模型一致性指數(shù)為0.727。研究表明，CT影像組學(xué)特征可以幫助區(qū)分乳腺癌轉(zhuǎn)移性ALN，再次證實(shí)影像組學(xué)方法可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)影像的不足，有效利用臨床影像資料，提高CT在乳腺癌中診斷價(jià)值。目前基于CT影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)乳腺ALN轉(zhuǎn)移的研究極少，其價(jià)值還需要更大規(guī)模的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3 小結(jié)

影像組學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，它可與多種成像方式、臨床信息和機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合，在乳腺癌研究中越來(lái)越普遍。上述研究均表明，影像組學(xué)可以作為一種非侵入性術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌ALN狀態(tài)的手段，具有較好的診斷效率。但不同研究間仍存在差異，可能存在以下四種原因。第一，上述不同研究中乳腺癌的入組條件存在差異，比如部分研究只納入乳腺非特殊性浸潤(rùn)癌，而有研究將原發(fā)性乳腺癌均納入其中。第二，不同機(jī)器采集的圖像、不同的技術(shù)參數(shù)和層厚以及重建算法，都會(huì)導(dǎo)致圖像數(shù)據(jù)質(zhì)量難以統(tǒng)一。第三，圖像分割選擇方式不同以及勾畫者間或勾畫者內(nèi)部的差異，也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在差異。第四，不同研究中影像特征進(jìn)行選擇的分類算法不同，以及在建模時(shí)選擇納入的預(yù)測(cè)因素不同。綜上所述，我們應(yīng)提高影像組學(xué)研究作為診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)模型的質(zhì)量，減少研究之間的差異并提升診斷效能。

雖然乳腺癌影像組學(xué)研究成果已相對(duì)豐富，但仍存在許多問(wèn)題限制了影像組學(xué)方法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。如放射科醫(yī)生對(duì)影像組學(xué)基本概念缺乏了解，有效、標(biāo)準(zhǔn)化或可重復(fù)的特征提取系統(tǒng)可用性有限，影像組學(xué)研究在特征提取重復(fù)性方面整體質(zhì)量不高[34]。另外，大多數(shù)影像組學(xué)研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，建立的模型缺乏多中心的外部驗(yàn)證，未來(lái)需要更大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證這些初步結(jié)果。同時(shí)，應(yīng)統(tǒng)一、量化地將臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素引入影像組學(xué)機(jī)器模型中，做到有效信息利用最大化。總之，影像組學(xué)在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的應(yīng)用是一個(gè)新興的研究課題，相信隨著研究的深入和影像組學(xué)方法的不斷完善，將來(lái)有望真正應(yīng)用于臨床，輔助臨床醫(yī)師準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)。