張崔建，何志嵩，周利群

(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京大學(xué)泌尿外科研究所，國家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心，北京 100034)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是一種相對少見的泌尿系惡性腫瘤，其發(fā)病率遠(yuǎn)低于膀胱癌，占全部尿路上皮癌的5%～10%[1-2]。UTUC的發(fā)病率存在地域分布差異，我國和東南亞國家UTUC的發(fā)病率顯著高于西方國家，食用了含有馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)的中草藥是重要誘因[3]。根據(jù)我國臺灣地區(qū)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，UTUC曾一度占所有尿路上皮癌的20%～25%[4]。雖然同為尿路上皮起源的腫瘤，但二者的生物學(xué)行為及基因突變特征存在顯著差異，UTUC往往更具有侵襲性，60%的患者在診斷時即屬于進(jìn)展期腫瘤[1]。因此，如何改善UTUC患者的預(yù)后具有重要的現(xiàn)實意義。

高危UTUC的標(biāo)準(zhǔn)治療為根治性腎輸尿管切除術(shù)(radical nephroureterectomy，RNU)加膀胱袖狀切除術(shù)，但是否同期做淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection，LND)目前仍存在爭議。對于同為尿路上皮癌的膀胱癌，盆腔LND是根治性膀胱切除術(shù)不可或缺的一部分，已經(jīng)成臨床醫(yī)生廣泛接受的共識。盆腔LND可以改善膀胱癌患者的腫瘤學(xué)預(yù)后，并實現(xiàn)更加精準(zhǔn)的預(yù)后分層[5]。UTUC相較于膀胱癌侵襲性更高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)10%～40%，不同分期、分級的腫瘤在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面存在顯著差異[6-7]。因此從邏輯上來講，UTUC在RNU手術(shù)時更應(yīng)該做LND。歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology, EAU)的指南中也強烈推薦，對于高?；颊邞?yīng)手術(shù)同期做LND，但是支持這一強烈推薦的只有3類證據(jù)[1]。鑒于UTUC與膀胱癌在解剖、手術(shù)操作便利性及淋巴引流方面的差異，我們從膀胱癌獲得的經(jīng)驗很難直接應(yīng)用于UTUC，因此亟待高水平的臨床對照研究來厘清UTUC淋巴清掃中的一系列問題，如清掃指征、病例選擇、清掃范圍、預(yù)后獲益、潛在風(fēng)險等。

1 UTUC淋巴引流及清掃范圍

當(dāng)前，歐洲泌尿外科學(xué)會的指南推薦對于高危患者應(yīng)在RNU時行淋巴清掃。高危UTUC的定義為至少符合下列一項：(1)多發(fā)腫瘤；(2)腫瘤直徑≥2 cm；(3)細(xì)胞學(xué)檢查為高級別癌；(4)輸尿管鏡活檢為高級別癌；(5)CT上有侵襲性表現(xiàn)；(6)腎積水；(7)高級別膀胱癌行根治性切除術(shù)史；(8)組織病理檢查顯示含有變異亞型[1]。因為目前影像檢查手段對于UTUC的分期敏感性不盡如人意(48%～87%)[8]，所以對預(yù)后影響最為顯著的腫瘤分期在其中并未體現(xiàn)。CT與MRI僅能根據(jù)淋巴結(jié)大小來判斷是否存在異常，但正常大小的淋巴結(jié)并不意味著沒有轉(zhuǎn)移病灶。在一項包含117例患者的隊列研究中，研究者使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)來評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，并與最終的手術(shù)病理結(jié)果進(jìn)行比對，研究結(jié)果為PET-CT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性與特異性均超過80%[9]。因此，可考慮對UTUC患者術(shù)前增加PET-CT檢查，但較高的檢查費用限制了其廣泛應(yīng)用。

關(guān)于UTUC的淋巴引流尚未得到廣泛深入研究，而且腎盂和輸尿管涉及的解剖區(qū)域廣泛，不同部位的淋巴引流存在差異，是否合并積水也可能對淋巴回流產(chǎn)生影響，均增加了這項研究的復(fù)雜性，進(jìn)而影響手術(shù)LND區(qū)域的設(shè)定。Kondo等[10-11]在繪制UTUC淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)域分布圖譜方面做出了杰出貢獻(xiàn)，包括對于腎盂和上1/3段輸尿管，LND范圍主要集中于腹主動脈旁、腔靜脈旁、血管間溝和腎蒂；對于中遠(yuǎn)段輸尿管，LND范圍主要集中在盆腔。但該研究一方面受限于較少的樣本量，另一方面可能由于對輸尿管淋巴轉(zhuǎn)移范圍認(rèn)識的局限，在生存分析時，輸尿管腫瘤并未通過LND顯著獲益。Matin等[12]對此進(jìn)行了更深入的研究，其結(jié)果肯定了Kondo等[10-11]對于腎盂和近端輸尿管癌LND模板的研究結(jié)論，同時發(fā)現(xiàn)中遠(yuǎn)段輸尿管癌的淋巴轉(zhuǎn)移并非僅局限于盆腔，也會向高位的腹主動脈和下腔靜脈旁轉(zhuǎn)移。鑒于術(shù)式的非標(biāo)準(zhǔn)化及對于LND模板解讀的不一致性，目前對于中遠(yuǎn)段輸尿管癌LND范圍仍存在爭議。

2 UTUC淋巴清掃對于預(yù)后的預(yù)測意義

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是UTUC患者不良預(yù)后的重要標(biāo)志，會導(dǎo)致腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)及總體生存率(overall survival，OS)顯著降低。LND可使UTUC分期更為準(zhǔn)確，有利于預(yù)后的判斷及輔助治療的選擇。在較早的一系列單中心回顧性研究中，pN0患者的CSS顯著優(yōu)于PN+患者，5年的CSS分別為56%～85%和0～39%[10,13-14]。在一些相對近期的多中心、較大樣本量的研究中，也證實了pN+患者比pN0和pNx患者的預(yù)后更差[15-17]。一項包含2 824例患者的研究中，pN+、pNx和pN0患者的5年CSS分別為34%、78%和81%，組間存在顯著差異[16]。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，LND所帶來的分期獲益主要體現(xiàn)在肌層浸潤性或局部進(jìn)展性UTUC[17-19]，但這一結(jié)果并未在各項研究中都得到一致體現(xiàn)[16]。鑒于LND可能帶來的分期獲益，如何評價LND的質(zhì)量成為一個關(guān)鍵問題。一項包含551例患者的多中心研究中，發(fā)現(xiàn)清掃13個淋巴結(jié)可以使陽性淋巴結(jié)的檢出率達(dá)到90%，清掃8個淋巴結(jié)則陽性淋巴結(jié)檢出率為75%，以8個淋巴結(jié)作為閾值也是組織病理中淋巴結(jié)陽性的獨立預(yù)測因素[20]。隨著清掃淋巴結(jié)數(shù)量的增多，遺漏陽性淋巴結(jié)的概率不斷降低。后繼的研究發(fā)現(xiàn)，清掃淋巴結(jié)數(shù)量所對應(yīng)的陽性淋巴結(jié)檢出率還會受到腫瘤T分期的影響。對于局部進(jìn)展期UTUC，即便清掃20個淋巴結(jié)也無法使分期準(zhǔn)確率達(dá)到95%；而對于非肌層侵犯癌，只要清掃2個淋巴結(jié)就能使準(zhǔn)確性達(dá)到95%。上述這些研究中，研究者使用清掃淋巴結(jié)的數(shù)量作為陽性淋巴結(jié)檢出的預(yù)測指標(biāo)，提出了最低清掃淋巴結(jié)數(shù)量的閾值，但由于其很容易受到不同醫(yī)師手術(shù)操作水平及組織病理標(biāo)本處理嚴(yán)謹(jǐn)程度的影響，因此，以陽性淋巴結(jié)分布為基礎(chǔ)的模板化清掃更為科學(xué)合理。

3 UTUC淋巴清掃對于預(yù)后的影響

雖然LND對于疾病的分期意義毋庸置疑，但其治療意義仍存在一定爭議。以往文獻(xiàn)中，對于LND清掃范圍的描述比較混亂，包括無淋巴清掃、有淋巴清掃、有限淋巴清掃、擴大淋巴清掃、完全淋巴清掃、不完全淋巴清掃及模板化清掃等，導(dǎo)致不同隊列之間對比困難，由此形成的綜述性文獻(xiàn)證據(jù)性不強。在一些研究中，與未做LND的患者相比，LND是CSS的獨立預(yù)測因素[18,21]。Kondo等[22]的研究顯示，對于腎盂癌患者亞組，接受模板化LND與未做LND患者的3年CSS分別為89.8%與51.7%，差異十分明顯，然而，在輸尿管癌亞組中，3年CSS在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(54.2%vs.71.7%，HR=0.99，P=0.99)，這可能與其模板化清掃范圍局限于盆腔而導(dǎo)致的高發(fā)轉(zhuǎn)移區(qū)域不完全清掃有關(guān)。同樣，Cho等[23]的研究顯示pT2期UTUC患者是否做LND并未對CSS產(chǎn)生顯著影響，但該研究沒有清晰定義清掃范圍。還有一些研究針對完全性LND與未做LND是否會影響OS進(jìn)行了探討，支持LND可帶來總體生存方面的獲益，這些研究都在術(shù)前制定了清晰明確的清掃模板[21-23]。Brausi等[21]的研究顯示，是否做LND是OS的獨立預(yù)測因素，做LND與不做LND的患者相比，中位OS分別為52.5個月和21.2個月。Miyake等[24]的研究同樣證實LND可改善OS，但獲益主要集中于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞組。然而，在另一些研究中并未證實LND可以改善預(yù)后[23，25]。在兩項單中心研究中，LND可顯著改善患者的無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival，RFS)，LND組與非LND組的5年RFS分別為(64%和64%)和(37%和46.3%)[13,21]。Lughezzani等[19]的研究中，LND并未帶來任何生存獲益，也未對RFS產(chǎn)生顯著影響。

4 UTUC淋巴清掃的安全性

既然LND能夠帶來更為精準(zhǔn)的分期，且相當(dāng)數(shù)量的既往研究也支持其能夠帶來生存獲益，不同的指南也都在進(jìn)行推薦，LND理應(yīng)得到廣泛開展，然而，現(xiàn)實中LND的實施情況并不理想。根據(jù)文獻(xiàn)報道，國外RNU同期做LND(包含各種程度清掃)的患者比例僅為20%～30%，國內(nèi)這一比例可能更低。導(dǎo)致這種局面非常重要的一個影響因素就是安全性問題，因為手術(shù)操作主要在大血管周圍，且手術(shù)區(qū)域的可及性及操作便利性遠(yuǎn)差于膀胱癌盆腔LND，使術(shù)者非常擔(dān)心嚴(yán)重的圍手術(shù)期并發(fā)癥。Kondo等[11]的研究顯示，模板化LND并未增加患者的失血量、住院時間及圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。后續(xù)的兩項前瞻性小樣本量研究也證實了這項技術(shù)的安全性[26-27]，雖然術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為16%和45%，但只有1例與LND直接相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者因嚴(yán)重的乳糜漏需要二次手術(shù)處理。在這兩項研究的65例患者中，4例出現(xiàn)了術(shù)中并發(fā)癥(6.2%)，其中2例腸道損傷一期修補，1例血管損傷和1例胰腺損傷，均未導(dǎo)致嚴(yán)重后果。雖然上述研究證實了LND的安全性和可行性，但需要指出的是，作為一項比較復(fù)雜且風(fēng)險高的技術(shù)，應(yīng)該由手術(shù)經(jīng)驗豐富的醫(yī)師開展或是在有此類手術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下施行，操作務(wù)需謹(jǐn)慎細(xì)心，熟識解剖。

綜上所述，既往研究都存在一定的局限性，如回顧性研究、樣本量小、非隨機對照、LND范圍未描述或描述混亂等，一定程度影響了研究結(jié)論的可靠性。因此，亟待大型臨床隨機對照研究以闡明UTUC淋巴清掃領(lǐng)域的疑問，指導(dǎo)臨床診療。新型手術(shù)器械的引入(如機器人外科手術(shù)系統(tǒng))，使外科手術(shù)的安全性和便利性更高，有利于這項技術(shù)的實施，這一切必將為UTUC患者帶來充滿希望的明天。