楊 玲， 范慧倩， 嚴(yán)勝琦

（1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430023；2. 長江航運(yùn)總醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430010）

膽汁淤積是指免疫、遺傳、環(huán)境等因素造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液循環(huán)的病理狀態(tài)。各種原因使得肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積的疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病，患者可出現(xiàn)黃疸、尿色加深、乏力、瘙癢等。該病起病隱匿，早期常無明顯癥狀而僅表現(xiàn)為升高的血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及 γ 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma glutamyl transferase，GGT)，疾病進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，且具有進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

膽汁淤積性肝病可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積在影像學(xué)上沒有主要膽管堵塞的表現(xiàn)，主要原因有藥物、酒精、病毒、細(xì)菌和原發(fā)性膽汁性膽管炎 (primary biliary cholangitis，PBC)等[1]。 肝外膽汁淤積常見原因有良性膽道狹窄、膽管結(jié)石、膽道和壺腹部癌、胰腺癌。 原發(fā)性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis，PSC)患者可同時(shí)有肝內(nèi)和肝外病變，因?yàn)椴∽兛缮婕案蝺?nèi)外膽管。

臨床肝內(nèi)膽汁淤積較為常見，病毒感染、藥物、妊娠、免疫、遺傳、腸外營養(yǎng)等均可引起肝內(nèi)膽汁淤積，大部分病例隨著病因的去除，肝內(nèi)膽汁淤積可消除或緩解。PBC 與PSC 是臨床常見的慢性膽汁淤積性肝病，其治療仍存在困難。 本文將結(jié)合最新研究對PBC 和PSC 的治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

PBC 的治療進(jìn)展

PBC 是一種自身免疫性肝病，病理表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管非化膿性炎癥破壞、 膽汁淤積和肝纖維化，最終會(huì)發(fā)展為肝硬化。 其病因尚未明確，可能與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。近年來涌現(xiàn)出越來越多的新型藥物。 以下介紹PBC 新型治療靶點(diǎn)及相關(guān)藥物的進(jìn)展。

一、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)

UDCA 是PBC 患者的唯一一線治療用藥，可改善肝臟生化指標(biāo)，減緩肝臟組織學(xué)病變及食管靜脈曲張進(jìn)展，降低肝移植的需求及死亡率[2]。 此外，一項(xiàng)薈萃分析表明肝移植后使用UDCA 同樣有益，可減少膽道并發(fā)癥和膽結(jié)石的發(fā)生，減少或延遲移植后PBC 的復(fù)發(fā)[3]。 因此，任何階段的PBC 患者均推薦使用UDCA，但早期患者使用可能獲益更大。 其作用機(jī)制包括：①抑制腸道重吸收膽固醇，減少膽固醇向膽汁中的分泌，從而使膽汁中膽固醇含量降低；②促進(jìn)膽固醇的分散和液態(tài)晶體的形成，使膽固醇結(jié)石逐漸溶解；③UDCA 具有親水性，有細(xì)胞保護(hù)作用且沒有細(xì)胞毒性，可相對替代親脂的毒性膽汁酸； ④促進(jìn)肝細(xì)胞的分泌作用和免疫調(diào)節(jié)。UDCA 推薦口服劑量為 13～15 mg/(kg·d)。 若患者能耐受， 則應(yīng)終身治療。 但 40%左右的患者對UDCA 不應(yīng)答[即使用 UDCA 12 個(gè)月后，ALP＞1.67 倍參考范圍上限(upper limit of normal，ULN)]，需考慮進(jìn)行輔助治療[4]。

二、法尼醇 X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)激動(dòng)劑

奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)是 FXR 激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、糖異生及炎癥纖維化途徑。 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估OCA 單藥治療PBC 患者的療效和安全性[5]。 患者被隨機(jī)分配到安慰劑(n=23)、OCA 10 mg(n=20)和 OCA 50 mg(n=16)組，觀察 3 個(gè)月。 結(jié)果顯示與安慰劑相比，2 個(gè) OCA 組的 ALP 均顯著降低，且GGT、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、結(jié)合膽紅素和免疫球蛋白均改善。 瘙癢是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，OCA 10 mg 和 50 mg 組中分別有15%和38%的患者出現(xiàn)瘙癢。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示， 對UDCA 無應(yīng)答的患者接受OCA 聯(lián)合UDCA 治療 12 個(gè)月，59%的患者達(dá)到臨床終點(diǎn)(ALP＜1.67 倍 ULN， 與基線水平相比至少下降15%)。 此外，有研究發(fā)現(xiàn)OCA 可降低肝纖維化程度[6]。 加拿大的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)OCA 可顯著降低PBC 患者 ALP、GGT、 轉(zhuǎn)氨酶和 IgM 的水平。 但41%的患者原有瘙癢加重或誘發(fā)瘙癢[7]。

OCA 是美國食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)治療 PBC 的唯一二線用藥[8]。 應(yīng)用OCA 的條件至少包括以下一項(xiàng)：①ALP ≥1.67 倍 ULN (意大利標(biāo)準(zhǔn) ALP≥1.5 倍ULN)；②ULN＜總膽紅素＜2 倍 ULN。 初始劑量為5 mg/d，如可耐受，治療6 個(gè)月時(shí)劑量可以調(diào)至10 mg/d，可改善患者生化指標(biāo)，并有可能改善疾病預(yù)后。 進(jìn)展期肝病患者應(yīng)按說明書酌情用藥。 晚期肝病患者 (Child-Pugh A 級伴門靜脈高壓、Child-Pugh B 級和C 級)使用OCA 會(huì)導(dǎo)致疾病惡化甚至死亡，因此應(yīng)密切評估用藥的利弊[9]。 OCA 成本較高、有劑量依賴性的瘙癢等不良反應(yīng)，且約半數(shù)患者無應(yīng)答，長期療效尚未得到證實(shí)[8]。

tropifexor 是非膽汁酸FXR 激動(dòng)劑， 一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將對UDCA 應(yīng)答不佳的PBC 患者隨機(jī)分為 tropifexor30、60、90 μg/d 組和安慰劑組治療 4 周。中期結(jié)果表明 tropifexor 90 μg/d 組的 GGT、ALP、ALT 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (alanine aminotransferase，AST)快速下降，研究結(jié)束時(shí)GGT 下降了72%[10]。

三、過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)激動(dòng)劑

應(yīng)答不佳及不能耐受的患者發(fā)生肝硬化、肝衰竭、肝癌和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，遠(yuǎn)期生存率大大降低。因此，新的治療藥物對PBC 患者至關(guān)重要。 近年來貝特類藥物治療PBC 顯示出較好的療效及較小的不良反應(yīng)。 主要藥物為苯扎貝特(bezafibrate，BF)和非諾貝特。 多項(xiàng)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物可通過激活PPAR、孕烷X 受體(pregnane X receptor，PXR)等在PBC 發(fā)病中的多個(gè)階段發(fā)揮作用，包括抗膽汁淤積[11]、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗纖維化的作用。

UDCA 聯(lián)合BF 可顯著改善肝臟生化指標(biāo)，尤其是血清ALP 水平， 對瘙癢和肝纖維化也有一定改善作用，且可降低肝移植的需求及死亡率[12]。 一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)將100 例對UDCA 應(yīng)答不佳的PBC患者按 1∶1 隨機(jī)分為 UDCA+安慰劑、UDCA+BF 400 mg/d 組治療24 個(gè)月，達(dá)到完全生化應(yīng)答是主要研究終點(diǎn)，即血清中 ALP、ALT、AST、總膽紅素(total bilirubin，TBIL) 及凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)均恢復(fù)正常。 結(jié)果顯示，UDCA 聯(lián)合 BF 可明顯改善患者生化指標(biāo)，67%的患者ALP 達(dá)到正常水平，30%的患者達(dá)到完全生化應(yīng)答，且瘙癢、乏力程度顯著下降。 而安慰劑組完全生化應(yīng)答率僅為1%[13]。BF 可改善瘙癢的作用也被進(jìn)一步證實(shí)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)BF 使55%PBC 患者的中重度瘙癢減輕50%以上[14]。UDCA 聯(lián)合BF 也有助于改善患者的全球領(lǐng)導(dǎo)力和組織行為有效性 (global leadership and organizational behavior effectiveness，GLOBE) 評分、UK-PBC 評分以及遠(yuǎn)期預(yù)后， 且對早期患者可能更為有效[15]。 同時(shí)一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)UDCA 聯(lián)合BF可以改善生化指標(biāo)， 并有望改善預(yù)后， 顯著降低Mayo 評分[16]。

UDCA 聯(lián)合非諾貝特對UDCA 無應(yīng)答的PBC患者療效較好，能夠改善肝功能、肝臟纖維化、瘙癢及乏力癥狀，且未明顯增加藥物不良反應(yīng)。 一項(xiàng)研究將151 例對UDCA 無應(yīng)答的PBC 患者隨機(jī)分為2 組，73 例 UDCA+安慰劑組(對照組)、78 例 UDCA+非諾貝特組(試驗(yàn)組)連續(xù)治療12 個(gè)月。 結(jié)果顯示試驗(yàn)組有效率高于對照組，肝功能指標(biāo)、總膽固醇、三酰甘油、肝纖維化指標(biāo)、IgG、IgM 及瘙癢、乏力評分均降低，且低于對照組。 2 組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。Ghonem 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特聯(lián)合UDCA 可顯著降低PBC 患者ALP、ALT、AST 和炎癥因子水平，甚至恢復(fù)正常。 同時(shí)也降低了7-羥基-4-膽甾烯-3-酮、膽固醇、總膽汁酸、初級膽汁酸和結(jié)合型膽汁酸的水平， 使PBC 患者膽汁酸代謝物趨近健康人。

一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了OCA 和貝特類藥物(BF 400 mg/d 和非諾貝特200 mg/d)的療效，發(fā)現(xiàn)貝特類藥物能較好地降低ALP， 而OCA 能較好地降低轉(zhuǎn)氨酶[19]。 另一項(xiàng)研究比較了 OCA 與BF的療效，發(fā)現(xiàn)BF 能更好地降低ALP，而腹水、靜脈曲張及破裂出血、 肝移植的發(fā)生率兩者無顯著差異。 一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究對比了UDCA+OCA+貝特類藥物三聯(lián)療法和UDCA+OCA 的療效，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法使得ALP 恢復(fù)正常的優(yōu)勢比(odds ratio，OR)為 3.4，且 GGT、ALT、AST 和 TBIL 顯著下降。 此外三聯(lián)療法可以改善難治性PBC 患者的瘙癢癥[20]。一項(xiàng)關(guān)于 UDCA、OCA 和 BF 三聯(lián)療法治療對OCA 無應(yīng)答的PBC 患者的研究引起了廣泛討論。11 例患者接受了 5 年 UDCA 和 OCA 治療，ALP仍持續(xù)異常。這些受試者開始接受BF 400 mg 連續(xù)6 個(gè)月，其中44%的患者ALP 恢復(fù)正常。此外，所有患者的ALP 均顯著下降， 且瘙癢癥狀有所改善[21]。但仍需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PPAR 激動(dòng)劑有elafibranor(ELA)和 seladelpar(MBX-8025)。 ELA 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了12 周，探討不同劑量(80 mg/d、120 mg/d)的ELA 對UDCA 不完全應(yīng)答的PBC 患者的治療效果和安全性[22]。 觀察的主要終點(diǎn)是12 周時(shí)PBC患者的ALP 從基線水平大幅度下降。 研究發(fā)現(xiàn)2 種劑量 ELA 均使 ALP 顯著降低，80 mg 組下降48%，120 mg 組下降41%，而安慰劑組升高3%，與安慰劑相比，ELA 療效顯著。 觀察的次要終點(diǎn)為達(dá)到復(fù)合終點(diǎn): ALP＜1.67 倍ULN，與基線水平相比下降≥15%，同時(shí)TBIL 在12 個(gè)月時(shí)不超過ULN。 在這一終點(diǎn)上，80 mg 組的有效率為67%，120 mg 組為 79%， 安慰劑組為 6.7%。 2 個(gè)ELA 治療組的GGT、三酰甘油、低密度脂蛋白、總膽固醇水平也下降。 而且患者對ELA 的耐受性較好，和安慰劑組不良反應(yīng)相似(NCT03124108)。 基于以上研究，elafibranor 獲批FDA 突破性藥物資格， 用于治療對UDCA 應(yīng)答不佳的PBC 患者。后期開展了多項(xiàng)關(guān)于elafibranor 的研究，結(jié)果還未公布。

seladelpar 是一種口服的特異性 PPAR-δ 激動(dòng)劑。 Jones 等[23]選擇了 70 例對 UDCA 無應(yīng)答的 PBC患者(使用 UDCA 治療后 ALP ＞1.67 倍 ULN)開展了一項(xiàng)為期 12 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。按近似 1∶1∶1 的比例分為 UDCA+安慰劑組、UDCA+seladelpar 50 mg/d 組和 UDCA+seladelpar 200 mg/d 組。 主要評估 12 周后 ALP 的變化。 試驗(yàn)中 3 例接受 seladelpar 治療的患者出現(xiàn)完全可逆、 無癥狀的3 級ALT 升高，因此，該試驗(yàn)在納入41 例患者后結(jié)束。研究者對有限的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)安慰劑組ALP平均值下降 2%，50 mg 組下降53%，而200 mg 組下降63%。 2 個(gè)seladelpar 組與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 而2 個(gè)治療組間則差異無顯著性。12 周治療結(jié)束后，所有接受seladelpar 治療的患者ALP 降至正常水平。 皮膚瘙癢是seladelpar 治療過程中最常見的不良反應(yīng)。 近期的一項(xiàng)研究[24]也評價(jià)了seladelpar 的療效。將119 例患者分為seladelpar 5～10 mg/d 組 (起始計(jì)量為5 mg/d， 若患者可以耐受，12 周后增加至 10 mg/d)和 10 mg/d 組。評估 52 周后達(dá)到研究終點(diǎn)(ALP＜1.67 倍ULN、比基線降低15%以上且 TBIL 正常) 的患者比例。 5～10 mg/d 組中53%的患者達(dá)到了研究終點(diǎn)，14% 的患者ALP 恢復(fù)正常。10 mg/d 組中69%的患者達(dá)到了研究終點(diǎn)，33%的患者ALP 恢復(fù)正常。 seladelpar 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)提前終止(NCT03602560)，研究者對3 個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)PBC 患者對seladelpar 耐受良好，并且達(dá)到研究終點(diǎn)的患者seladelpar 10 mg/d組中78.2%，5 mg/d 組中57.1%， 而安慰劑組中僅12.5%。此外，seladelpar 可以改善患者瘙癢癥狀。綜上所述，seladelpar 有作為 PBC 二線治療藥物的潛力。

四、頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodiumdependent bile acid transporter，ASBT)抑制劑

ASBT 的作用是對腸道中大部分膽汁酸重吸收，參與膽汁的腸肝循環(huán)。 抑制ASBT 可減少膽汁酸重吸收，加速排泄，減輕膽汁淤積[25]。 腸內(nèi)藥物可與該轉(zhuǎn)運(yùn)體直接接觸，無需進(jìn)入體循環(huán)，從而減輕肝臟的負(fù)擔(dān)。 ASBT 抑制劑可緩解PBC 瘙癢癥。 進(jìn)入臨床的主要有氯馬昔巴特(maralixibat)、linerixabat(GSK2330672)和 odevixibat(A4250)3 種藥物。

氯馬昔巴特可使膽汁酸隨糞便排出增多，降低膽汁酸水平，控制瘙癢癥狀。 一項(xiàng)研究顯示使用氯馬昔巴特聯(lián)合UDCA 治療的PBC 患者血清總膽固醇下降 28%，與單用 UDCA 無明顯區(qū)別。ALP 水平在第4 周下降 22%，但在第13 周僅下降8%，與單用UDCA 相比血清膽汁酸水平有明顯下降[26]。但仍需更多的研究驗(yàn)證。

linerixibat 在治療PBC 患者的瘙癢癥上表現(xiàn)出一定的潛力，Hegade 等[27]評估了其對PBC 患者瘙癢癥的效果和安全性。 linerixibat 治療后，瘙癢評分下降57%，PBC-40 瘙癢評分下降31%，血清總膽汁酸下降50%，顯示了其具有改善瘙癢的功效。 腹瀉是linerixibat 最常見的不良反應(yīng)。 使用linerixibat 14 d 沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件，安全性良好。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示odevixibat 能顯著改善患者的瘙癢癥， 但是ALP、AST 水平無明顯變化，其主要不良反應(yīng)是腹瀉[28]。

五、成纖維細(xì)胞生長因子-19(fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF-19)類似物

FGF-19 是由FXR 誘導(dǎo)產(chǎn)生在腸道中的激素。aldafermin(NGM282)是FGF-19 類似物，調(diào)節(jié)膽汁酸合成且不具有致癌性。 一項(xiàng)為期28 d 的Ⅱ期試驗(yàn)評估了 2 種 aldafermin 制劑 (0.3 mg 和 3 mg)在對UDCA 不完全應(yīng)答的PBC 患者 (UDCA 穩(wěn)定治療 12 個(gè)月后ALP＞1.67 倍ULN) 中的安全性和療效。 發(fā)現(xiàn)ALP 水平下降超過15%者 0.3 mg 組中50%，3 mg 組中 46%，而安慰劑組僅 7%。此外，2 種aldafermin 制劑組 ALT、AST、GGT、IgG、IgM 和總膽固醇水平也有所改善。 aldafermin 安全且患者耐受性良好，主要不良反應(yīng)為腹瀉，不會(huì)誘發(fā)或加重瘙癢[29]。 但該研究有一些局限性，試驗(yàn)僅持續(xù)28 d，觀察時(shí)間較短，難以準(zhǔn)確評估aldafermin 制劑長期的安全性和療效。 還需注意的是aldafermin 是皮下給藥，可能不如口服給藥的依從性好。

六、免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制劑

既往研究過UDCA 聯(lián)合硫唑嘌呤、 甲氨蝶呤、沙利度胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、秋水仙堿等免疫抑制劑治療PBC 的效果，但療效不佳，甚至發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。

布地奈德參與了膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。有研究顯示布地奈德是潛在的治療PBC 的藥物。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)將PBC 患者分為UDCA 15 mg/(kg·d)單藥治療組和 UDCA 15 mg/(kg·d)+布地奈德6 mg/d 治療組。 結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中肝臟纖維化程度降低了25%， 而單藥治療組中增加了70%。另有2 項(xiàng)試驗(yàn)也表明UDCA 聯(lián)合布地奈德可能改善肝臟炎癥及纖維化[30-31]。 但長期使用布地奈德需要警惕糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是骨質(zhì)疏松。 同時(shí)晚期PBC 患者中布地奈德的血藥濃度增加會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)加重，門靜脈血栓的發(fā)生率可能會(huì)提高。 因此，可考慮在早期 PBC 中進(jìn)一步評估布地奈德與UDCA 聯(lián)合治療的療效和安全性，但不推薦在已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者中使用[32]。

但是最近的一項(xiàng)研究表明布地奈德未能改善肝臟炎癥及纖維化。 該研究將62 例對UDCA 應(yīng)答不佳的 PBC 患者按 2∶1 隨機(jī)分為 UDCA12～16 mg/(kg·d)+布地奈德 9 mg/d 治療組和 UDCA 12～16 mg/(kg·d)+安慰劑組，連續(xù)治療 36 個(gè)月。 主要終點(diǎn)指肝臟組織炎癥改善且沒有進(jìn)展為肝纖維化。次要終點(diǎn)為 ALP ＜1.67 倍 ULN、ALP 下降≥15%且膽紅素正常。布地奈德組和安慰劑組在主要終點(diǎn)上無顯著差異(P＞0.05)。 與安慰劑組相比，布地奈德組在第12、24 和36 個(gè)月達(dá)到次要終點(diǎn)的比例較高，且ALP 的平均值更低，35%的PBC 患者ALP 恢復(fù)正常[33]。 基于不同的結(jié)果，需要更多關(guān)于布地奈德的臨床研究來探討其療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymal stem cell，MSC)移植被提出可以作為終末期PBC 患者替代肝移植的治療[34]。 事實(shí)上，MSC 可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)修復(fù)受損組織[35]。 一項(xiàng)研究納入了7 例對UDCA 反應(yīng)不佳的PBC 患者評估臍血MSC 移植的安全性和療效[36]。 隨訪48 周后患者耐受良好，未發(fā)生不良反應(yīng)。該治療顯著降低了血清ALP 和GGT 水平，但其他生化指標(biāo)無顯著變化。 此后在以上7 例PBC 患者中展開了第2 項(xiàng)研究， 移植患者家屬的MSC，評估第 1、3、6 和 12 個(gè)月時(shí)的療效[37]。 患者的生化指標(biāo)如轉(zhuǎn)氨酶、GGT 和 IgM 顯著改善，而肝臟組織纖維化程度無顯著變化。 因此，仍需進(jìn)一步研究。

七、生物治療

一些生物制劑在PBC 中療效不佳。 利妥昔單抗在UDCA 不完全應(yīng)答的PBC 患者中安全性良好，且可降低PBC 患者的自身抗體和IgM 水平，在36 周時(shí)ALP 略有下降，其他生化指標(biāo)沒有變化[38]。一項(xiàng)相似的研究給予16 例對UDCA 不應(yīng)答的PBC患者兩劑1 000 mg 利妥昔單抗， 發(fā)現(xiàn)ALP 水平僅較基線下降16%，沒有達(dá)到研究終點(diǎn)(ALP 恢復(fù)正?；虮然€至少下降25%)。 最近發(fā)表了一項(xiàng)利妥昔單抗的隨機(jī)對照試驗(yàn)， 其主要終點(diǎn)是通過PBC-40 問卷評估患者的乏力情況。 研究結(jié)束時(shí)并未觀察到PBC 患者的乏力癥狀明顯改善， 但ALP 有所下降[39]。 需要強(qiáng)調(diào)的是該研究僅納入了早期患者，并且大多數(shù)是對UDCA 有應(yīng)答者。

烏司奴單抗(ustekinumab)是一種抗白介素(interleukin，IL)-12/23 單克隆抗體， 目前用于治療多種自身免疫性疾病。 北美全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)IL-12 位點(diǎn)上出現(xiàn)1 個(gè)有希望的信號[40]，一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、概念驗(yàn)證試驗(yàn)在對UDCA 無應(yīng)答的PBC 患者中進(jìn)行，通過烏司奴單抗阻斷該通路。 但試驗(yàn)沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)， 即ALP 沒有從基線下降40%以上[41]。

八、抗纖維化治療

setanaxib(GKT831)可以抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (nicotine adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶(NADPH oxidase，NOX)1 和4，具有抗炎和抗纖維化作用。在急性膽道損傷(膽管結(jié)扎) 和脂肪性肝炎的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)setanaxib 可減輕肝臟纖維化，減少肝細(xì)胞凋亡和活性氧的產(chǎn)生[42-43]。 setanaxib 是首個(gè)可顯著改善PBC 膽汁淤積和炎癥指標(biāo)的非抗膽汁淤積的化合物。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估了setanaxib 在對UDCA 不完全應(yīng)答的PBC 患者中的安全性和有效性。 結(jié)果顯示GGT 和ALP 水平迅速下降并呈劑量依賴性，GGT 的下降幅度更大(setanaxib 400 mg 2 次/d 組下降 29%， 而安慰劑組GGT 下降 8%)。 且患者對 setanaxib 耐受性良好[44]?；诹己玫寞熜?，setanaxib 在PBC 患者中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在計(jì)劃中。

PSC 的治療進(jìn)展

PSC 特征是肝內(nèi)外膽管的彌漫性炎癥和纖維化。尚無批準(zhǔn)的藥物或療法能有效延長PSC 患者的生存期。 目前的治療是對癥治療和處理并發(fā)癥。 治療方法分為藥物治療、內(nèi)鏡治療、肝移植等。

一、UDCA

英國胃腸病學(xué)會(huì)指南表示UDCA 可以改善PSC 患者生化指標(biāo)，但沒有證據(jù)表明可以改善患者預(yù)后，且超過28 mg/(kg·d)的高劑量UDCA 可能有害。 此外，多項(xiàng)研究表明，UDCA 對預(yù)防結(jié)直腸癌、膽管癌無益處，可能不會(huì)降低PSC 的患癌風(fēng)險(xiǎn)。 因此不建議UDCA 作為初診 PSC 患者的常規(guī)用藥，不用于預(yù)防結(jié)直腸癌或膽管癌[45]。

二、去甲熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid，norUDCA)

norUDCA 是一種側(cè)鏈縮短的UDCA 衍生物，可以抵抗與?；撬峄蚋拾彼岬慕Y(jié)合。有促進(jìn)膽汁酸和碳酸氫鹽分泌，改善膽汁淤積、減輕炎癥反應(yīng)、抗纖維化的作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將161 例未進(jìn)行UDCA 治療且ALP 水平升高的PSC 患者隨機(jī)分為不同劑量的 norUDCA 組(劑量分別為500、1 000、1 500 mg/d)和安慰劑組，進(jìn)行為期12 周的治療和4 周的隨訪。結(jié)果顯示norUDCA 以劑量依賴性方式顯著降低ALP， 治療結(jié)束時(shí)ALP 較起始時(shí)分別下降 12.3%、17.3%、26.0%，且藥物安全性良好[46]。 因此norUDCA 是治療PSC 很有潛力的藥物， 其療效和安全性將在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評估。

三、FXR 激動(dòng)劑

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將76 例PSC 患者隨機(jī)分為3 組，安慰劑、OCA 1.5～3.0 mg/d 和 OCA 5～10 mg/d組分別為25、25 和26 例，進(jìn)行為期24 周的試驗(yàn)和2 年的安全性隨訪。 與安慰劑組相比，OCA 5～10 mg/d 組的患者血清ALP 水平顯著降低，而OCA 1.5～3.0 mg/d 組無顯著變化。 3 組 TBIL 水平與基線相當(dāng)。 最常見的不良反應(yīng)是劑量相關(guān)性瘙癢[47]。

cilofexor 是一種非甾體FXR 激動(dòng)劑，在無肝硬化且ALP＞1.67 倍ULN 的PSC 患者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期12 周的隨機(jī)對照試驗(yàn)[48]。 該試驗(yàn)表明cilofexor 30 mg 和 100 mg 安全且有效，ALP、GGT、ALT 和AST 水平均降低。 100 mg 組中35%的患者ALP 下降25%以上。該研究的主要局限性是僅包括大導(dǎo)管的PSC 患者，沒有肝硬化的患者，合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者也較少。

四、FGF-19 類似物

aldafermin 是 FGF-19 類似物。 一項(xiàng)為期 12 周的Ⅱ期試驗(yàn)評估了 aldafermin 1 mg 和 3 mg 在ALP＞1.5 倍ULN 的 PSC 患者中的安全性和療效。試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但其他生化指標(biāo)例如膽汁酸、C4、轉(zhuǎn)氨酶和肝纖維化指標(biāo)均顯著下降[49]。 該試驗(yàn)激起了將降低ALP 當(dāng)作研究主要終點(diǎn)局限性的討論。值得一提的是，該試驗(yàn)還包括顯性狹窄、小膽管 PSC、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)和肝硬化的患者，這可能會(huì)阻礙藥物潛在有效性的論證[50]。

五、PPAR 激動(dòng)劑

貝特類藥物在PSC 中的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，目前沒有大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)。 一項(xiàng)回顧性研究納入了20 例UDCA 治療后ALP 仍持續(xù)升高的PSC 患者， 予以非諾貝特200 mg/d 或BF 400 mg/d治療3 個(gè)月后，ALP 水平降低了約40%， 且藥物安全性良好[51]。 但由于樣本量小且是回顧性研究，因此需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)貝特類藥物的療效和安全性。

六、針對腸道菌群的治療

PSC 患者的腸道菌群豐度改變，腸道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破， 致使腸道屏障的保護(hù)功能減弱，且70%的PSC 患者合并IBD，腸道菌群移位，誘發(fā)肝臟的免疫反應(yīng)， 加重了膽管損傷和肝臟纖維化[52]。針對該發(fā)病機(jī)制，主要的治療方法有抗菌藥、益生菌和糞菌移植。

有研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素可降低PSC 患者ALP 40%以上，甲硝唑也可以顯著降低ALP 水平[53]。 一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)口服萬古霉素可使患兒的肝酶水平下降甚至恢復(fù)正常，且安全性良好[54]。 相反，一項(xiàng)納入264 例PSC 患兒的大規(guī)模Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示口服萬古霉素對患兒的臨床結(jié)局無明顯改善[55]。四環(huán)素、利福昔明未能使PSC 患者明顯獲益。

目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)益生菌能改善PSC 患者的血生化指標(biāo)。糞菌移植也是降低致病菌和提高腸道菌群豐度的方法。一項(xiàng)研究納入了6 例PSC 患者予以糞菌移植，3 例患者腸道菌群分布度被改變，并且血清ALP 水平也下降。 但這些都是小樣本研究，同時(shí)是將降低ALP 作為研究的主要終點(diǎn)，未研究肝臟組織學(xué)變化。 因此仍需要進(jìn)一步的研究，來探討這些治療方法的臨床價(jià)值。

七、免疫抑制劑

目前尚無證據(jù)表明免疫抑制劑可以改善典型PSC 患者的預(yù)后。 潑尼松龍、硫唑嘌呤、布地奈德、他克莫司、甲氨蝶呤等缺乏大樣本臨床試驗(yàn)，因此不推薦用于治療典型PSC 患者[53]。 小樣本研究發(fā)現(xiàn)類固醇可顯著降低IgG4 升高的PSC 患者血清膽紅素和 ALP 水平。 指南推薦對于 PSC 重疊 AIH 或IgG4 硬化性膽管炎(IgG4-SC)的患者可以考慮使用皮質(zhì)類固醇[45]。

CC 趨化因子受體2(CC chemokine receptor 2，CCR2)/CCR5 在肝臟組織炎癥和纖維化中起重要作用，可以作為PSC 的潛在治療靶點(diǎn)。 一項(xiàng)研究評估了 CCR2 和 CCR5 的雙重拮抗劑 cenicriviroc(CVC) 治療PSC 的療效和安全性。 發(fā)現(xiàn)使用CVC治療24 周后，PSC 患者的ALP 水平適度下降(下降率的中位數(shù)是18%)。 此外，CVC 安全性良好，使用過程中出現(xiàn)的大多是輕、中度不良反應(yīng)，最常見的是皮疹、乏力和頭暈[56]。 但CVC 進(jìn)入臨床前需要更多的研究。

阿達(dá)木單抗是抗腫瘤壞死因子的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)回顧性研究表明阿達(dá)木單抗對PSC 合并IBD 的患者有一定療效，ALP 的中位數(shù)下降了15%。 但由于受其他因素的影響，需要進(jìn)一步的研究來探討該藥物與ALP 水平下降的相關(guān)性[57]。

八、內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療包括球囊擴(kuò)張、支架植入和括約肌切開。治療目的是擴(kuò)張膽管減輕膽管狹窄引起的膽汁淤積，改善PSC 患者的癥狀和肝臟生化指標(biāo)。 反復(fù)的內(nèi)鏡干預(yù)治療可使PSC 患者保留較長時(shí)間的膽管功能。歐洲內(nèi)鏡臨床指南推薦內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 檢查前預(yù)防性使用喹諾酮類或頭孢類抗菌藥物3～5 d。 此外，相比支架植入術(shù)，更推薦球囊擴(kuò)張術(shù)[58]。 當(dāng)懷疑膽道惡性腫瘤時(shí)可以同時(shí)活檢以鑒別。 對于支架材質(zhì)的選擇，建議使用全覆蓋自膨脹金屬支架 (fully covered self-expanding metal stent，F(xiàn)CSEMS)。 與置入多個(gè)塑料支架相比，F(xiàn)CSEMS 可以更明顯地改善膽管狹窄，放置時(shí)間較短，手術(shù)次數(shù)較少，不良事件更少，且患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕[59]。

九、肝移植

PSC 患者可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、終末期肝病。 肝移植是唯一有效的治療方法。 PSC 患者的肝移植指征主要是終末期肝病、嚴(yán)重膽道并發(fā)癥例如頑固性瘙癢或復(fù)發(fā)性膽管炎以及惡性腫瘤[53]。 移植排斥反應(yīng)、膽管狹窄和疾病復(fù)發(fā)這3 個(gè)因素影響肝移植術(shù)后PSC 患者的生存率。

十、并發(fā)癥管理

70%的PSC 患者合并IBD，大多是潰瘍性結(jié)腸炎， 結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。 PSC 患者的病程進(jìn)展與IBD 的嚴(yán)重程度無關(guān)，可作為單獨(dú)的疾病治療。 也會(huì)并發(fā)細(xì)菌性膽管炎， 通常應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。還會(huì)并發(fā)膽囊疾病，最嚴(yán)重的是膽管癌，高度懷疑膽管癌者應(yīng)及時(shí)活檢，早診斷，早治療[60]。

總結(jié)與展望

近年來， 膽汁淤積性肝病的發(fā)病率明顯上升。然而，由于其病因和機(jī)制的復(fù)雜性，傳統(tǒng)藥物治療具有很大的局限性，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。 許多醫(yī)藥公司研發(fā)的新型藥物和療法表現(xiàn)出良好的潛力和前景。 然而，新型藥物和療法的療效和安全性還需更多的基礎(chǔ)研究及大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療可能是將來提高療效及改善預(yù)后的有效辦法。