張時(shí)浩，潘郭海容，馮文佳，梁 群

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)臨床工作中常需面對(duì)卻又難以解決的危及生命的難題，是一種常發(fā)生于包括嚴(yán)重?zé)齻?、大手術(shù)后、重癥感染等在內(nèi)的多種重大疾病中共有的生理病理變化過程[1]。研究顯示，免疫功能紊亂貫穿膿毒癥病程始終，早期免疫細(xì)胞激活致使免疫因子大量釋放，產(chǎn)生過激的免疫反應(yīng)；后期機(jī)體為抑制這種反應(yīng)啟動(dòng)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，反而使體內(nèi)出現(xiàn)過強(qiáng)的免疫抑制狀態(tài)，形成促使免疫系統(tǒng)癱瘓以及疾病惡化的重要因素[2]。而中醫(yī)對(duì)膿毒癥病程中出現(xiàn)的這類免疫紊亂、病情急速惡化的現(xiàn)象，則考慮是由多種致病因素造成短時(shí)間內(nèi)陰陽、氣血、臟腑功能迅速虛衰的證候表現(xiàn)，即所謂的“急性虛癥”。其病機(jī)是毒邪入侵，正氣虧虛，正氣不足以驅(qū)邪外出，而邪毒內(nèi)陷，經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，痰飲血瘀阻滯脈絡(luò)，氣機(jī)逆亂，從而造成本虛標(biāo)實(shí)的臨床惡候[3]。本文就急性虛證與膿毒癥免疫紊亂機(jī)制作一綜述，闡釋其與膿毒癥導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常之間的關(guān)系。

1 膿毒癥急性虛證的研究

1.1 急性虛證病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)典籍，并無“膿毒癥”明確記載。因膿毒癥臨床上多以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，故中醫(yī)將其歸為“溫病”范圍。古代中醫(yī)文獻(xiàn)中“膿毒流注”等大部分疾病，都可以歸屬為膿毒癥范疇[4]。

由于有“久病必虛”的傳統(tǒng)說法，臨床上大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為“虛證”是疾病中晚期才出現(xiàn)的證候。正如“邪之所湊，其氣必虛”，如若機(jī)體正氣充足，邪氣難以入侵，即使毒熱邪氣侵襲，正氣也能驅(qū)邪外出，從而不會(huì)造成疾病的產(chǎn)生。但患者長(zhǎng)期處于正氣虧虛，陰陽失和的狀態(tài)，如原有基礎(chǔ)疾?。宰枞苑渭膊?、慢性腎功能衰竭等），或者突然嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)等，導(dǎo)致營衛(wèi)虧虛，臟腑失養(yǎng)，衛(wèi)外不固的臨床表現(xiàn)，邪氣在此時(shí)乘虛而入，則臟氣失調(diào)，氣血不和，津液不輸，以致陰陽之氣不能順接，發(fā)為臟腑衰敗的危重證候。

故在膿毒癥病程中虛癥出現(xiàn)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)常早于其他疾病，且由實(shí)轉(zhuǎn)虛的進(jìn)展更為迅速，為區(qū)別急危重癥病程中這類異乎尋常的證候，故將其命名為“急性虛證”。

1.2 證候特點(diǎn)

“急性虛證”這一概念，同樣也是現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合患者的病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)提出來的。中醫(yī)古籍并無“急性虛證”證名，但多次提到有關(guān)急性虛證的臨床表現(xiàn)。如《景岳全書》中的“時(shí)毒”“發(fā)背”，《外科正宗》中的“流注”“脫疽”等，都描述了這類“發(fā)病急驟、病邪直入，而其本質(zhì)為虛”的病證。

王今達(dá)教授[5]在總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)和臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上首次較為系統(tǒng)地提出“急性虛證”概念。其認(rèn)為“急性虛證”，是指感受毒邪，臟腑虛損、陰陽逆亂所導(dǎo)致的。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)當(dāng)中，毒的概念是“邪之盛謂之毒”，這里的毒邪是指外來之毒和內(nèi)生之毒。外來之毒主要是外感六淫、癘氣疫毒等，病邪不同，致病特點(diǎn)不同，有的疾病起病快，傳染性強(qiáng)，變證多，預(yù)后較差，而有的疾病發(fā)展緩和，病邪易于去除。內(nèi)生之毒主要是臟腑功能失調(diào)，生成病理產(chǎn)物，如痰飲、瘀血等，若其沉積日久，則釀成瘀毒、濕毒，久則轉(zhuǎn)為熱毒。

雖然急性虛證在疾病早期即可發(fā)生，但臨床上更為常見的是在膿毒癥中晚期、嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克階段。與一般虛證相比，急性虛證具有發(fā)病迅速、病情危重、變證較多、預(yù)后不良等特點(diǎn)。急性虛癥階段的膿毒癥本質(zhì)是：其為邪實(shí)未去，然正氣已虛，導(dǎo)致全身氣機(jī)逆亂、陰陽失交的危重證候，正如《素問·生氣通天論》中所說“陰陽離決，精氣乃絕”。

1.3 辨證施治

“治病必求其本”。中醫(yī)治療往往是根據(jù)疾病的病因病機(jī)進(jìn)行辨證施治，以糾正機(jī)體氣血陰陽的偏盛偏衰，從而扶正御邪。膿毒癥其主要疾病特征是過激的炎癥反應(yīng)和紊亂的免疫調(diào)節(jié)，虛證貫穿始終，扶正固本法既可糾正促炎、抗炎失衡狀態(tài)，雙向調(diào)節(jié)免疫功能，又能保護(hù)和改善異常的臟器功能，所以扶正固本法應(yīng)該從疾病早期開始。

在急性虛證階段，正氣大量耗傷，暴脫難復(fù)，屬脫證范疇，根據(jù)中醫(yī)辨證選擇合適的方藥，使急性虛證在短時(shí)間內(nèi)改善，患者免疫功能恢復(fù)[6]。在治法上根據(jù)急性虛證的特點(diǎn)，往往采取補(bǔ)氣滋陰，益氣固脫或回陽救逆等方法[7]。

本質(zhì)上，膿毒癥急性虛癥主要?dú)w因于正氣不足，“虛則補(bǔ)之”，通過益氣扶正的方法來達(dá)到治療目的，但同時(shí)還需考慮如何處理致病邪氣，以免關(guān)門留寇。在治療膿毒癥時(shí)，根據(jù)患者處于不同時(shí)期的證候特點(diǎn)，采取對(duì)應(yīng)的扶正方法。在早期，邪毒入里，導(dǎo)致正邪交爭(zhēng)，正氣耗傷，毒邪阻滯，此時(shí)應(yīng)加強(qiáng)祛邪外出之力，在補(bǔ)益的同時(shí)，可選用薄荷、藿香等透邪之藥。在中期，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)邪已盛而正漸衰，機(jī)體常表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜的狀態(tài)，免疫功能紊亂，自我防御能力降低的病理特點(diǎn)。此時(shí)應(yīng)著重分析患者虛實(shí)盛衰的具體情況，采取補(bǔ)中寓瀉或泄中寓補(bǔ)的方法，祛邪時(shí)防其傷正，扶正時(shí)防其戀邪，可選用一些芫花、木通、莪術(shù)等藥物。在后期，機(jī)體主要表現(xiàn)為正虛邪戀，氣血陰陽俱虛，而邪氣仍在，無力抗邪，機(jī)體免疫功能仍處于免疫抑制狀態(tài)，此時(shí)可選用一些人參、山萸肉、黃芪等藥物扶助正氣、托毒外出。

2 膿毒癥急性虛證與免疫機(jī)制關(guān)系

免疫系統(tǒng)作為人體重要的保護(hù)系統(tǒng)，其在防治病原體入侵、清除體內(nèi)病變成分、修補(bǔ)受損組織器官等方面發(fā)揮重要作用。而急性虛證是短時(shí)間內(nèi)正氣大量耗傷，氣血、陰陽、臟腑等功能嚴(yán)重受損，從而導(dǎo)致的危重證候。然傳統(tǒng)的免疫學(xué)概念體現(xiàn)在正氣中，主要包括氣、血、精、津、液等維持生命的物質(zhì)。當(dāng)受到創(chuàng)傷、感染后出現(xiàn)的過強(qiáng)過激甚至失控的炎癥反應(yīng)時(shí)，人體中先天之氣（腎氣），產(chǎn)生大量的免疫細(xì)胞，因腎主骨，與骨髓產(chǎn)生的免疫細(xì)胞有關(guān)[8]；后天之氣（脾氣），脾為氣血生化之源，脾氣與血細(xì)胞的生成有密切關(guān)系，血液中含有大量的免疫成分。因此當(dāng)膿毒癥造成危及生命的多臟器損傷時(shí)，腎氣、脾氣可化生體內(nèi)多種免疫細(xì)胞和免疫因子，以此發(fā)揮抗邪作用。

參與免疫的多種成分，如吞噬細(xì)胞、各種抗體、補(bǔ)體等都存在于血液當(dāng)中，這與中醫(yī)當(dāng)中的“血能載氣”密不可分，血為氣之載體，氣隨血液運(yùn)行全身，發(fā)揮抵御抗邪的作用?！夺t(yī)旨緒余》云：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身，溫分肉，肥腠理，不使外邪侵犯也”。這體現(xiàn)了固有免疫的特點(diǎn)。氣血之間的相互轉(zhuǎn)化也表現(xiàn)出免疫成分、血細(xì)胞之間的化生與再生關(guān)系。當(dāng)急性虛證產(chǎn)生時(shí)，機(jī)體正氣嚴(yán)重受損，氣血大量耗傷，機(jī)體衛(wèi)外、防御功能下降，此時(shí)邪氣侵襲，必然導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，從而產(chǎn)生一系列病理變化，最終危及患者生命。

膿毒癥免疫功能紊亂，過度的炎癥反應(yīng)損傷組織細(xì)胞，器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。如膿毒癥導(dǎo)致的腎功能不全，主要表現(xiàn)為少尿，肌酐和血尿素氮增加[9]，其根本原因?yàn)槎喾N因素造成細(xì)胞缺氧的腎臟灌注改變以及細(xì)胞代謝所引起的介質(zhì)釋放。其中急性腎損傷可能與IL-6（Interleukin-6，白介素-6）增加有關(guān)，而IL-6增加又會(huì)導(dǎo)致肺部損傷等[10]。除此之外，肝、腎等靶器官功能障礙也會(huì)影響免疫功能失常。

2.1 固有免疫功能紊亂

正氣包含了體內(nèi)免疫系統(tǒng)防御、穩(wěn)定、監(jiān)視等功能，當(dāng)機(jī)體正氣遭到破壞，免疫穩(wěn)態(tài)被打破，其中急性虛證相當(dāng)于身體對(duì)損傷的反應(yīng)已經(jīng)逐漸從有益轉(zhuǎn)為有害的一種免疫紊亂狀態(tài)。機(jī)體早期是以制約過度的炎性反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)為主要目的，但在復(fù)雜的病程中，嚴(yán)重感染使機(jī)體代償功能失常，引起免疫抑制，從而導(dǎo)致器官功能不全。這種病情變化可以視為膿毒癥產(chǎn)生的標(biāo)志[11]。

在早期膿毒癥的患者，固有免疫系統(tǒng)被炎癥反應(yīng)所激活，產(chǎn)生各種促炎因子，如TNF-α（tumor necrosis factor-α，腫瘤壞死因子-α）、IL-6或者抑炎因子，如 TGF-β（transforming growth factor-β，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）、IL-10（interleukin-10，白介素-10）啟動(dòng)或者抑制炎性反應(yīng)[12]。如革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）與體內(nèi)宿主細(xì)胞LBP（lipopolysaccharide binding protein，脂多糖結(jié)合蛋白）結(jié)合，形成LPS-LBP復(fù)合物，這個(gè)復(fù)合物與宿主細(xì)胞表面CD14參與調(diào)節(jié)的TLR（tolllike receptors，Toll樣受體）特異性結(jié)合，從而激活各種信號(hào)通路，進(jìn)一步激活NF-κB（nuclear factorkappa B，核因子-κB）信號(hào)通路，多種炎癥細(xì)胞激活，大量的炎癥介質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)瀑布樣反應(yīng)[13]。它的主要表現(xiàn)形式為NF-κB信號(hào)通路受到多種因素作用被激活，導(dǎo)致TNF-α、IL-6等促炎因子合成與釋放增加，而TNF-α、IL-6等含量的增加又會(huì)促使NF-κB 的活化，使NF-κB核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生正反饋的效果。與此同時(shí)，抗炎因子也代償性增加，它的主要表現(xiàn)為細(xì)胞外NF-κB信號(hào)通路被激活后，TNF-α、IL-6等促炎因子會(huì)導(dǎo)致IL-10、TGF-β等抗炎因子合成和釋放，這些抗炎因子就會(huì)抑制NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而阻止促炎因子的表達(dá)，從而產(chǎn)生負(fù)反饋的作用[14]。當(dāng)正反饋和負(fù)反饋調(diào)節(jié)失去平衡時(shí)，就相當(dāng)于促炎和抗炎反應(yīng)失衡，機(jī)體處于復(fù)雜的免疫動(dòng)態(tài)失衡狀態(tài)，就會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，包括膿毒癥，最終導(dǎo)致MODS（multiple organ dysfunction syndrome，多器官功能衰竭）[15]。

2.2 獲得性免疫抑制

膿毒癥早期以SIRS（systemic inflammatory response syndrome，全身炎癥反應(yīng)綜合征）為主，過度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，血管內(nèi)微血栓形成，從而形成DIC（disseminated intravascular coagulation，彌散性血管內(nèi)凝血），經(jīng)一段時(shí)間轉(zhuǎn)為 CARS（compensatory anti-inflammatory response syndrome，代償性抗炎反應(yīng)綜合征），表現(xiàn)為免疫抑制和靶器官損害[16]。當(dāng)固有免疫系統(tǒng)不足以抵抗病原微生物時(shí)，過度的炎癥反應(yīng)致使淋巴細(xì)胞凋亡、耗竭，而凋亡的細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，從而使吞噬細(xì)胞表達(dá)共刺激分子能力下降，T淋巴細(xì)胞無法激活和克隆無反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體處于低炎狀態(tài)，也就是免疫抑制[17]。隨著病情的發(fā)展，T細(xì)胞上表達(dá)抑制性受體與抗原提呈細(xì)胞上相對(duì)應(yīng)的抑制分子配體共同增加，提供了T細(xì)胞耗竭的環(huán)境，也就是高度抗原表達(dá)下，T細(xì)胞功能進(jìn)行性消失，進(jìn)而使T細(xì)胞分泌的TNF、IL-6等水平下降[18]。這種由免疫系統(tǒng)成分過度激活導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭，反而會(huì)造成患者免疫功能低下。

患者在進(jìn)入獲得性免疫階段，體內(nèi)炎癥介質(zhì)耗竭，免疫細(xì)胞數(shù)量減少與功能下降，包括巨噬細(xì)胞失活、抗原提呈能力下降、淋巴細(xì)胞增殖活性減弱等以及免疫抑制細(xì)胞群的擴(kuò)大，如：Tregs（regulatory cells，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）、產(chǎn)生IL-10的B淋巴細(xì)胞和MDSCs（myeloid-derived suppressor cells，骨髓來源的抑制細(xì)胞）等[19]。機(jī)體早期Tregs細(xì)胞增加，對(duì)抑制過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)是有益的，但后期需要控制其對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞過強(qiáng)的抑制作用。其誘導(dǎo)的免疫抑制，使患者易受繼發(fā)感染以及潛伏病毒的感染而激活，這兩種情況都能導(dǎo)致膿毒癥晚期死亡[20]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥后期盡管T淋巴細(xì)胞數(shù)量迅速恢復(fù)，但輔助性T淋巴細(xì)胞長(zhǎng)期受損。而T細(xì)胞群體的恢復(fù)可能是由于膿毒癥后胸腺輸出增加或膿毒癥期間存活的T細(xì)胞克隆的穩(wěn)態(tài)增殖所致。胸腺輸出增加用來補(bǔ)充外周T細(xì)胞池以及新產(chǎn)生的幼稚T細(xì)胞，在沒有增加胸腺輸出的情況下，膿毒癥所致淋巴細(xì)胞減少后，T細(xì)胞的恢復(fù)似乎主要通過穩(wěn)態(tài)增殖來發(fā)生。存活克隆的穩(wěn)態(tài)增殖可以克服淋巴細(xì)胞凋亡損失，這在很大程度上取決于IL-7（interleukin-7，白介素-7）和IL-15（interleukin-15，白介素-15）以及它們低親和力相互作用的具有p/MHC復(fù)合物的TCR（T cell receptor，T細(xì)胞受體）[21]。而穩(wěn)態(tài)增殖有利于T細(xì)胞，TCR對(duì)自p/MHC復(fù)合物具有較高的親和力。正常來說，T細(xì)胞必須經(jīng)過胸腺的陰性選擇，才能發(fā)育成為有生物活性的效應(yīng)T細(xì)胞。但在經(jīng)歷陰性選擇過程中，中等親和力通過，高親和力凋亡，這也是為什么T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，但CD4+T細(xì)胞長(zhǎng)期受損。

在免疫麻痹狀態(tài)下，免疫功能抑制使淋巴細(xì)胞凋亡增快，而細(xì)胞凋亡速度越快，病程就越長(zhǎng)[22]。即使凋亡對(duì)維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)有重要意義，但在此狀態(tài)下，免疫細(xì)胞凋亡可以影響免疫細(xì)胞的功能并誘導(dǎo)免疫麻痹的產(chǎn)生，因?yàn)榧?xì)胞凋亡導(dǎo)致促炎因子、糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞和B細(xì)胞增多，高水平的TNF-α和脂多糖會(huì)造成多器官功能衰竭。一旦患者淋巴細(xì)胞凋亡的越來越多，患者免疫力就會(huì)越來越弱，這也是促使患者死亡的主要原因。

2.3 急性虛證的免疫調(diào)節(jié)

在早期固有免疫階段，患者正虛邪盛，陰陽失衡，以致無力驅(qū)邪外出。若此時(shí)受到內(nèi)毒素或外毒素侵襲，體內(nèi)抗炎因子途徑失衡，抑制不了過強(qiáng)的促炎因子，從而產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)瀑布樣反應(yīng)。這時(shí)需要防止氣陰耗竭，陽氣暴脫。治療上在祛邪，透邪（如清熱解毒、芳香辟穢）的基礎(chǔ)上，注意益氣養(yǎng)陰，回陽救逆，固護(hù)正氣[23]。在臨床上常用黃芪注射液等祛邪扶正藥物，現(xiàn)代研究顯示黃芪多糖、黃芪皂苷等有效成分可以作用于多種免疫活性細(xì)胞，促進(jìn)免疫因子分泌和抗體生成。在臨床觀察中，黃芪注射液具有促進(jìn)特異性免疫系統(tǒng)恢復(fù)，同時(shí)下調(diào)非特異性炎癥反應(yīng)的雙向調(diào)理作用[24]。具體作用機(jī)制可能為促進(jìn)IL-6下降而下調(diào)非特異性免疫，通過補(bǔ)充B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞的數(shù)量等促進(jìn)特異性免疫恢復(fù)[25]。

急性虛證在膿毒癥中晚期的變化，主要體現(xiàn)在免疫抑制及免疫麻痹階段。該階段淋巴細(xì)胞大量凋亡，提示正氣虛損，內(nèi)失濡養(yǎng)，衛(wèi)外不固。如果受到繼發(fā)感染，邪氣侵襲，則臟氣衰微，無力抗邪，陰陽之氣不相維系，從而導(dǎo)致脫證。此時(shí)治療上，應(yīng)扶助正氣，固氣血，調(diào)陰陽，以驅(qū)邪外出，從而防止脫證的產(chǎn)生[26]。在臨床上，常用參附注射液等溫陽固脫藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示，參附注射液中的人參皂苷和大量烏頭類生物堿，具有回陽固脫、益氣養(yǎng)陰的功效，可有效清除內(nèi)毒素，增強(qiáng)心肌收縮力，改善微循環(huán)及組織灌注，保護(hù)重要臟器等[27]。另外，通過研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液早期激活免疫反應(yīng)，抑制早期過度的炎癥反應(yīng)，并且顯著增加外周血中CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量，上調(diào)單核細(xì)胞HLA-DR（human leukocyte antigen DR，人類白細(xì)胞DR抗原）表達(dá)，從而避免患者出現(xiàn)免疫抑制和免疫麻痹狀態(tài)[28]。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)學(xué)的正邪發(fā)病觀決定著膿毒癥存在正氣虧虛，而正氣是機(jī)體存在的抗病能力，主要是對(duì)病邪的抵御、對(duì)機(jī)體損害的修復(fù)、對(duì)陰陽失衡的調(diào)節(jié)等。針對(duì)這一證型，臨床上應(yīng)溯本求源，抓住疾病的核心。機(jī)體免疫紊亂，繼發(fā)免疫抑制是膿毒癥急性虛證的本質(zhì)，也是其“急、危、重、虛”獨(dú)有的致病特點(diǎn)?！霸缙诜稣e極扶正”，針對(duì)免疫紊亂進(jìn)行靶向調(diào)節(jié)，通過扶正固本法維持促炎/抗炎平衡，雙向調(diào)節(jié)免疫功能，避免臟器損害，保護(hù)和改善臟器功能，有助于截?cái)嗄摱景Y惡化或出現(xiàn)的MODS。

盡管急性虛證這一觀點(diǎn)與膿毒癥免疫功能紊亂的關(guān)系被越來越多的臨床醫(yī)生支持，但膿毒癥發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其中涉及非特異性免疫和特異性免疫過程中多種細(xì)胞以及大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，單純對(duì)某種免疫細(xì)胞或幾個(gè)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的研究將很難揭示膿毒癥的根本機(jī)制[29]。而這一證型特點(diǎn)有助于更好地對(duì)膿毒癥免疫機(jī)制進(jìn)行深入研究，尤其是免疫抑制及免疫麻痹。未來可以通過急性虛證調(diào)節(jié)膿毒癥患者免疫功能紊亂狀態(tài)，為醫(yī)治膿毒癥帶來新的治療理念。因此，治療膿毒癥時(shí)應(yīng)中西醫(yī)結(jié)合診療，發(fā)揮中醫(yī)和西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì)，以此更好的研究和探索新的治療方法。