雷小維 綜述 張利莉 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科（重慶 400010）

代謝相關(guān)性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的患病率逐年上升，引起了廣泛關(guān)注。根據(jù)目前世界衛(wèi)生組織的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）劃分標(biāo)準(zhǔn)，可以將患者分為肥胖、超重、正常三類，非亞洲人的標(biāo)準(zhǔn)為：BMI＜25kg/m2為正常，25kg/m2≤BMI ＜30kg/m2為超重，BMI ≥30kg/m2為肥胖；亞洲人的標(biāo)準(zhǔn)為：BMI＜23kg/m2為正常，23kg/m2≤BMI ＜27.5kg/m2為超重，BMI≥27.5kg/m2為肥胖[1]。本文將MAFLD 的非亞洲人群正常BMI 定義為BMI＜25kg/m2，MAFLD 的亞洲人正常BMI 為BMI＜23kg/m2。目前，BMI 正常的MAFLD 患者約占總MAFLD 人口的19.2%，一般人群中BMI 正常的MAFLD 患病率約為5.1%，BMI正常人群中的MAFLD患病率約為10.6%[2]。可見BMI正常MAFLD的發(fā)病率并不低，但卻未受到相應(yīng)的重視。同時(shí)BMI正常的MAFLD在心血管等并發(fā)癥甚至死亡等方面的風(fēng)險(xiǎn)均不低，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)BMI 正常人群MAFLD的發(fā)生發(fā)展給予更多關(guān)注。本文就BMI正常的MAFLD患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面的特點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期為個(gè)體化MAFLD治療提供新的思路。

1 風(fēng)險(xiǎn)因素和病理生理機(jī)制特點(diǎn)

BMI正?；蚍逝值腗AFLD患者在胰島素抵抗、脂肪因子方面未發(fā)現(xiàn)明顯差別。BMI正常的MAFLD患者常表現(xiàn)為體重正常，但有研究發(fā)現(xiàn)在MAFLD進(jìn)展過程中，BMI正常的患者體重增加幅度甚至大于肥胖患者[3]。BMI 正常的MAFLD 患者身體脂肪比例常高于正常的人，一項(xiàng)研究顯示脂肪質(zhì)量與無脂肪質(zhì)量比（Fat mass to fat-free mass ratio，F(xiàn)M/FFM）比率每增加1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非肥胖男性發(fā)生MAFLD 風(fēng)險(xiǎn)約增加0.55 倍，非肥胖女性約增加0.42 倍[4]。一方面，BMI正常的MAFLD患者表現(xiàn)為中心性肥胖，內(nèi)臟脂肪比例增加。相同的BMI，亞洲人的內(nèi)臟脂肪比例高于其他人群[5]。所以雖然亞洲人體重指數(shù)較低，但代謝綜合征和MAFLD的患病率仍較高[6-7]。另一方面，其還可以表現(xiàn)為肌少癥和骨骼肌質(zhì)量減少，但脂肪比例上升[8]。一項(xiàng)來自韓國的10年回顧性隊(duì)列研究顯示，肌肉質(zhì)量減少與非肥胖受試者的MAFLD 發(fā)生顯著相關(guān)，與肥胖受試者無明顯相關(guān)[9]。

在飲食與生活方式方面，BMI正常的MAFLD患者除了具有與肥胖MAFLD 患者相似的高熱量、高糖（BMI 正常的患者中高果糖飲料和食物尤其突出）、高脂肪（主要為飽和脂肪和反式脂肪）、高動(dòng)物蛋白等飲食特點(diǎn)和久坐生活方式外[10-11]，BMI 正常的MAFLD 患者視黃醇攝入量比正常人少，膽固醇攝入量比肥胖患者高，多不飽和脂肪酸攝入量比肥胖患者低[12]。高動(dòng)物脂肪攝入量是肥胖人群患MAFLD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，碳水化合物攝入能量百分比是非肥胖人群MAFLD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，每周低于2 h中等強(qiáng)度的體力活動(dòng)水平在2種人群中均為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。

腸道微生物對(duì)MAFLD 的發(fā)生發(fā)展也具有重要作用[14]。一項(xiàng)納入了171 名經(jīng)活檢證實(shí)MAFLD 的亞洲患者及31名非MAFLD對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，BMI正常的患者和超重/肥胖患者腸道中的優(yōu)勢(shì)菌群不同，腸道微生物群變化可以影響MAFLD 嚴(yán)重程度，而這種關(guān)聯(lián)在BMI 正常的MAFLD 中更為顯著。同時(shí)，僅在非肥胖MAFLD患者中觀察到：隨著MAFLD的進(jìn)展，韋氏菌科和腸桿菌科逐漸富集，而乳球菌科逐漸減少，韋氏菌科和腸桿菌科與乳酸菌科呈負(fù)相關(guān)，總膽汁酸水平以及糞便樣本中的丙酸鹽水平隨著纖維化嚴(yán)重程度的增加而升高，這意味著優(yōu)勢(shì)菌群的差異以及這種細(xì)菌之間的相互作用可能通過影響膽汁酸代謝對(duì)非肥胖患者發(fā)病和進(jìn)展起特定作用[15]。

遺傳因素在MAFLD的發(fā)生發(fā)展中有重要地位，跨膜6 超家族成員2（TM6SF2）、含Patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)3（PNPLA3）、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）、膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7（MBOAT7）、PEMT都可能與BMI 正常的MAFLD 有關(guān)[16-18]。PNPLA3 的rs738409G等位基因可獨(dú)立于胰島素抵抗和肥胖、血脂異常等代謝共病作用于脂肪肝，一項(xiàng)來自香港的納入了911名社區(qū)受試者的研究發(fā)現(xiàn)PNPLA3的rs738409G等位基因在BMI 正常的患者中比例高于肥胖MAFLD患者（78.4%vs.59.8%）[19]。但BMI 正常患者的代謝情況不比肥胖患者差，可能與該基因可通過與環(huán)境因素和其他基因變異的相互作用來調(diào)節(jié)自身對(duì)MAFLD 的影響有關(guān)。但近期一項(xiàng)包括來自意大利、英國、西班牙和澳大利亞的共1 339名經(jīng)活檢證實(shí)MAFLD的受試者的研究顯示該基因在BMI 正常MAFLD 和超重/肥胖MAFLD 中無明顯差異，考慮可能與環(huán)境因素、生活方式、不同種族的實(shí)際脂肪比例差異等均有關(guān)。

2 臨床特征及預(yù)后

BMI正常的MAFLD患者多數(shù)無特殊表現(xiàn)，常通過影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者可能有疲勞、腹部脹滿不適等非特異性不適。大多數(shù)研究中BMI 正常的MAFLD 人群中男性發(fā)病略占優(yōu)勢(shì)[20]，BMI 正常的患者發(fā)病年齡比肥胖患者低[21]。一項(xiàng)納入669名活檢證實(shí)的MAFLD患者的意大利研究發(fā)現(xiàn)，BMI正常的患者平均年齡為46歲，而超重或肥胖患者的平均年齡約為49歲[22]。MAFLD患者的體重、腰圍、血脂、血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、肝酶、IR指數(shù)通常高于BMI健康對(duì)照者，隨著肝臟損害加深，還常出現(xiàn)鐵蛋白升高[23-24]。一項(xiàng)大型薈萃分析顯示，BMI 正常的MAFLD 患者發(fā)生高血壓、高甘油三酯、2型糖尿病、代謝綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)（odds ratio，OR）約為未患病BMI正常人群的2.64、5.89、5.29、5.43倍[25]。BMI正常的MAFLD患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、IR指數(shù)、血壓、血脂比肥胖患者低，薈萃分析發(fā)現(xiàn)BMI正常的MAFLD患者約有12.0%的人患2型糖尿病（超重或肥胖的患者約為43.0%）[6]。Zou 等[25]分析發(fā)現(xiàn)BMI正?；颊甙l(fā)生高血壓、高甘油三酯、代謝綜合癥的OR 約為肥胖患者的0.60、0.64、0.32 倍。但BMI 正常的患者血紅蛋白高于肥胖患者，并且血紅蛋白水平是BMI正常MAFLD患者的NASH嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26]。巴西一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)血紅蛋白是BMI 正常的MAFLD纖維化≥2級(jí)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，意味著或許血紅蛋白可能成為BMI正常的患者預(yù)測(cè)組織學(xué)嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)[27]。

非肥胖MAFLD與肥胖MAFLD的組織學(xué)譜都包括單純脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變、小葉炎癥等[28]。在初始狀態(tài)，BMI正常的MAFLD患者的組織學(xué)特征往往比肥胖患者輕，MAFLD活性評(píng)分更低[29]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)BMI正常的MAFLD中約25.1%存在顯著小葉炎癥，而肥胖患者約為35.5%，另一項(xiàng)意大利的研究中BMI正常的MAFLD患者發(fā)生纖維化≥2級(jí)、脂肪性肝炎者均約為17.5%，而在超重或肥胖患者分別約為40.0%、42.0%[22]。但這并不意味著BMI 正常的MAFLD 患者有更好的臨床結(jié)局，有縱向研究顯示其晚期纖維化、嚴(yán)重肝損傷、肝硬化的患病率更高[30-31]，一項(xiàng)納入了24個(gè)國家或地區(qū)的93 項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，BMI 正常的MAFLD患者中3.0%發(fā)生了肝硬化，而肥胖MAFLD患者有2.0%發(fā)生了肝硬化。既往認(rèn)為BMI正常的患者遠(yuǎn)期預(yù)后可能更好，但近期研究發(fā)現(xiàn)BMI 正常的患者可能比BMI不正常的患者肝外并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率更高[30,32-33]。BMI 正常的或非肥胖非酒精性脂肪性肝病人群中，心血管疾病發(fā)病率為1.87%（肥胖患者為0.24%），全因死亡率為1.21%（肥胖患者為0.75%），心血管相關(guān)死亡率為0.4%（肥胖患者為0.24%），肝臟相關(guān)死亡率為0.41%（肥胖患者為0.24%）[2]?？梢夿MI 正常的MAFLD患者有可能比超重或者肥胖的MAFLD患者預(yù)后更差，BMI正常的MAFLD患者應(yīng)當(dāng)?shù)玫礁嘀匾?，盡早開始治療。

3 治療

有研究顯示，改善MAFLD 過程中，非肥胖患者的體重減輕幅度小于肥胖患者[3]。通過改善生活方式，超重/肥胖MAFLD患者體重降低7%～10%即可達(dá)到組織學(xué)改善及全身獲益[34]，而BMI 正常的MAFLD 患者減重小于7%就可能達(dá)到組織學(xué)及全身獲益。減重可通過飲食調(diào)整及增加體力活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)。改善飲食可以從降低膽固醇、碳水化合物比例，將飽和脂肪酸改為不飽和脂肪酸，增加纖維素?cái)z入，補(bǔ)充微量營養(yǎng)素等方面著手[35-36]。調(diào)整飲食的同時(shí)應(yīng)增加體力活動(dòng)。一項(xiàng)納入209名患者的橫斷面研究顯示，體力活動(dòng)可增加骨骼肌質(zhì)量，從而改善肌肉減少癥和肌肉/脂肪組織質(zhì)量比，通過降低胰島素抵抗來促進(jìn)BMI正常的個(gè)體的代謝健康[37-38]。有研究發(fā)現(xiàn)，飲食控制和增加體力活動(dòng)甚至可以在部分患者總體體重未發(fā)生變化的情況下改善肝脂肪變性。在生活方式改善的基礎(chǔ)上，可根據(jù)疾病活動(dòng)程度適當(dāng)應(yīng)用藥物治療，BMI 正常的患者藥物治療與超重/肥胖患者無明顯差別[39-40]。

4 小結(jié)

BMI 正常人群的MAFLD 患者雖然代謝綜合癥發(fā)病率似乎比肥胖患者低，但其長(zhǎng)期預(yù)后可能更差。對(duì)BMI正常人群的MAFLD患者，應(yīng)積極改善生活方式和減重，提高骨骼肌質(zhì)量。具有合并癥或已發(fā)生脂肪性肝炎的患者，應(yīng)改善代謝紊亂以及進(jìn)行相應(yīng)的保肝抗炎治療，以期達(dá)到組織學(xué)及全身獲益，進(jìn)而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

（利益沖突：無）