鄧明群 肖新華 郭立新 潘琦

老年糖尿病以2型糖尿病(T2DM)為主，少數(shù)為1型糖尿病(T1DM)。盡管中國T1DM總體發(fā)病率低，但在全球T1DM發(fā)病率均呈現(xiàn)增長的趨勢(shì)下，我國T1DM的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，這種趨勢(shì)可能與環(huán)境因素有關(guān)。新近一項(xiàng)基于2 170萬人的研究顯示，我國T1DM的發(fā)病率在2007～2017年這10年間顯著增加，預(yù)計(jì)未來10年T1DM新病例還將增加1.57倍[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療水平的提高，T1DM的管理得到極大改善，T1DM患者的預(yù)期壽命也顯著提高[2]。盡管我國缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，鑒于T1DM發(fā)病率的增加，以及T1DM患者壽命的延長，預(yù)期我國老年T1DM的數(shù)量勢(shì)必增加。

目前中國已發(fā)表的糖尿病指南和共識(shí)中大多缺乏老年T1DM相關(guān)內(nèi)容，《中國成人糖尿病防治指南(2020年版)》、《中國1型糖尿病診治指南(2011年版)》和《中國老年2型糖尿病診療措施專家共識(shí)(2018年版)》等糖尿病指南/共識(shí)中均談及老年糖尿病或T1DM的管理，但未涉及老年T1DM的臨床管理；盡管《中國1型糖尿病胰島素治療指南(2016年版)》中針對(duì)老年T1DM提出了糖化血紅蛋白(HbA1c)控制目標(biāo)的意見，但對(duì)老年T1DM其他方面的管理未予指導(dǎo)意見?！吨袊夏晏悄虿≡\療指南(2021年版)》(以下簡(jiǎn)稱本指南)針對(duì)老年T1DM的臨床管理進(jìn)行了專門討論[3]，本文旨在對(duì)本指南中老年T1DM部分進(jìn)行解讀，以期幫助臨床醫(yī)生更好地理解本指南內(nèi)容，改善我國老年T1DM的臨床管理水平及臨床結(jié)局。

一、老年T1DM的診斷及分型

老年糖尿病是根據(jù)患者年齡進(jìn)行的人為界定的概念，老年T1DM患者是指年齡≥65歲，包括65歲以前診斷和65歲及以后診斷的T1DM患者。目前糖尿病分型中應(yīng)用最廣泛的為1999年WHO的糖尿病分型方法，本指南采用的也是該方法。T1DM分為自身免疫性1型(又稱1A型)糖尿病和特發(fā)性1型(又稱1B型)糖尿病。此后被認(rèn)識(shí)的成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)和暴發(fā)性1型糖尿病(FT1DM)也均被歸于T1DM中。我國有研究發(fā)現(xiàn)，老年LADA在表型和遺傳上均與年輕LADA不同，老年LADA的臨床和遺傳特征更類似于老年T2DM[4]。老年LADA的臨床特征具有不典型性，因此導(dǎo)致老年糖尿病中分型診斷的難度加大，在老年糖尿病患者中，老年LADA易被誤診、漏診。來自日本的調(diào)查顯示，F(xiàn)T1DM的平均起病年齡較1A型糖尿病更晚，80歲的老年人也可發(fā)生FT1DM[5]。1A型糖尿病、1B型糖尿病、LADA、FT1DM均可存在于老年人中，因此，老年糖尿病患者診斷T1DM時(shí)需考慮上述任何一種T1DM亞型的可能。

二、老年T1DM的血糖控制目標(biāo)及治療方案的選擇

鑒于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，本指南未對(duì)老年T1DM的血糖控制目標(biāo)制定明確標(biāo)準(zhǔn)，建議參照老年T2DM血糖控制目標(biāo)的制定原則，結(jié)合患者的年齡、預(yù)期壽命、功能狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病以及并發(fā)癥情況等確定其血糖控制目標(biāo)。在老年T1DM患者出現(xiàn)微血管或大血管并發(fā)癥之前，可考慮較為嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)。而對(duì)于長病程老年T1DM，胰島β細(xì)胞功能基本全部喪失，出現(xiàn)低血糖和高血糖危象的風(fēng)險(xiǎn)均較高，且更可能合并多種嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥和反復(fù)發(fā)生的急性并發(fā)癥，故應(yīng)適當(dāng)放寬其血糖控制目標(biāo)?！吨袊?型糖尿病胰島素治療指南(2011年版)》中提供的具體控制目標(biāo)可供臨床醫(yī)師參考：老年患者如無并發(fā)癥且預(yù)期壽命長者，HbA1c目標(biāo)為<7.5%；合并輕中度并發(fā)癥者，HbA1c目標(biāo)為<8.0%；合并嚴(yán)重并發(fā)癥、一般情況差者，HbA1c目標(biāo)為<8.5%[6]；HbA1c的控制目標(biāo)與2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南中老年T1DM的血糖控制目標(biāo)相符[7]。老年T1DM的自我管理過程極其依賴患者的認(rèn)知能力，不同老年患者的認(rèn)知功能存在較大差異，加重了T1DM疾病管理的復(fù)雜性和難度。因此，在確定老年T1DM的血糖管理目標(biāo)時(shí)需考慮患者的認(rèn)知功能。對(duì)于認(rèn)知功能下降的老年T1DM患者，應(yīng)簡(jiǎn)化胰島素治療方案，并放寬血糖控制目標(biāo)，盡量避免低血糖事件發(fā)生。

在老年T1DM患者中，外源性胰島素治療通常必不可少。每日多次胰島素注射(MDI)或持續(xù)皮下胰島素輸注(CSⅡ)兩種方式是T1DM患者中模擬生理性胰島素分泌方式主要的外源性胰島素替代治療方案。胰島素注射操作要求患者具有良好的認(rèn)知能力、視力及關(guān)節(jié)活動(dòng)能力，因此，對(duì)于某些老年T1DM患者，胰島素注射的操作可能存在困難。回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于部分老年T1DM患者，胰島素泵的使用較為安全有效[8]。但是胰島素泵的使用同樣對(duì)老年患者的認(rèn)知能力、視力及關(guān)節(jié)活動(dòng)能力有要求。因此，對(duì)于老年T1DM患者，應(yīng)定期評(píng)估其認(rèn)知能力、視力及關(guān)節(jié)活動(dòng)能力，以了解患者是否能按正確的劑量和頻次注射胰島素。總之，在制定治療方案時(shí)，需綜合考慮患者的血糖控制目標(biāo)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、機(jī)體和認(rèn)知功能狀態(tài)、照護(hù)條件等因素，力求治療方案的個(gè)體化[9]。研究表明，在胰島素種類的選擇上，新型基礎(chǔ)胰島素類似物較第一代基礎(chǔ)胰島素類似物和中性魚精蛋白鋅胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低[10-11]；與普通人胰島素相比，速效胰島素類似物可實(shí)現(xiàn)更好的用餐時(shí)間覆蓋及更低的餐后低血糖風(fēng)險(xiǎn)。因此，老年T1DM患者中首選胰島素類似物。

三、老年T1DM急性并發(fā)癥的管理

糖尿病酮癥酸中毒(DKA)是T1DM中較為常見的一種糖尿病急癥，其根本原因是胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏，以高血糖、代謝性酸中毒和酮癥為特征，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。老年T1DM患者中DKA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏，但鑒于老年T1DM患者一般情況、臟器功能等通常較年輕T1DM患者更差，一旦發(fā)生DKA則死亡率更高[12]，因此仍需重視危險(xiǎn)因素的預(yù)防，如感染、脫水、未規(guī)律應(yīng)用胰島素治療等，避免老年T1DM患者發(fā)生DKA。補(bǔ)液和胰島素注射是治療DKA的主要手段。補(bǔ)液的主要目的是維持循環(huán)容量、糾正電解質(zhì)紊亂以及消除酮體，首選液體為等滲鹽水，老年人對(duì)液體的耐受性較差，補(bǔ)液速度應(yīng)避免過快。胰島素注射可按0.1 U·kg-1·h-1的速度起始，根據(jù)血糖值調(diào)整胰島素注射速度，血糖下降速度目標(biāo)為3 mmol/h。整個(gè)過程中，需密切關(guān)注患者血糖、酮體、電解質(zhì)、循環(huán)容量，避免出現(xiàn)血糖下降過快、低鉀血癥、容量超負(fù)荷等問題[13]。

除DKA外，低血糖是老年T1DM患者常見的另一個(gè)重要問題。與年輕人相比，老年T1DM患者發(fā)生無癥狀低血糖和嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高，多種合并癥、多重用藥、認(rèn)知障礙等均是導(dǎo)致老年T1DM低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。隨著血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，近年來研究發(fā)現(xiàn)，老年T1DM患者的血糖變異性(GV)與低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[14-15]。認(rèn)知障礙可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，反之，嚴(yán)重低血糖亦是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[16]。此外，嚴(yán)重低血糖與心臟功能的改變有關(guān)，是老年患者未來發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志[17]。糖尿病患者中低血糖與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且在T1DM患者中更為突出[18]。臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估老年T1DM患者預(yù)防和糾正低血糖的能力[19]，對(duì)于存在認(rèn)知功能障礙、自我管理能力差的老年T1DM患者，應(yīng)尋求家庭照護(hù)的協(xié)助以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)(CGM)等新技術(shù)能夠降低老年T1DM患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[20]。與單獨(dú)使用HbA1c相比，使用CGM衍生的血糖變異性(CV)和血糖管理指標(biāo)(GMI)可更好識(shí)別老年T1DM中低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體，以上指標(biāo)應(yīng)與HbA1c相結(jié)合，以更好地管理老年T1DM[21]。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在老年T1DM中，與自我血糖監(jiān)測(cè)相比，CGM可使患者在6個(gè)月內(nèi)的低血糖發(fā)生率出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[22]。本指南參照國際共識(shí)，建議將葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間(TIR)、葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間(TBR)、葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間(TAR)及CV等指標(biāo)作為老年糖尿病血糖控制目標(biāo)的補(bǔ)充，其中CV目標(biāo)≤36%。將上述指標(biāo)納入老年T1DM的管理可能有助于改善血糖控制，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但仍需高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。此外，相較于指尖血糖檢測(cè)，CGM價(jià)格更高，設(shè)備使用方法更復(fù)雜，在老年患者中的應(yīng)用存在一定難度。

四、老年T1DM慢性并發(fā)癥及綜合管理

芬蘭是全球T1DM發(fā)病率最高的國家，來自芬蘭的研究顯示，兒童期發(fā)病的T1DM患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間推移而降低，然而，與普通人群相比，T1DM患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，其標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(SIR)為8.9%(95%CI3.9%～17.5%)[23]。與T2DM患者相比，T1DM患者的心力衰竭和慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)在各年齡段均更高，其中，在65～79歲年齡段中，T1DM的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)是同年齡T2DM的1.3～1.4倍；在55～75歲年齡段中，T1DM的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)是T2DM的1.3～1.8倍；T1DM的慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)是T2DM的1.4～3.0倍[24]。上述研究提示在T1DM中進(jìn)行糖尿病慢性并發(fā)癥預(yù)防和管理的重要性，但老年T1DM中應(yīng)以何種頻率進(jìn)行何種方式的糖尿病慢性并發(fā)癥篩查，目前尚缺乏研究。血糖控制是降低糖尿病慢性并發(fā)癥的主要手段之一，但盡管T1DM患者中進(jìn)行良好的血糖管理能夠延緩微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病變、糖尿病神經(jīng)病變)的發(fā)生發(fā)展[25]，僅靠血糖控制并不能完全控制糖尿病慢性并發(fā)癥，尤其是糖尿病性大血管并發(fā)癥。一項(xiàng)比較美國和德國/奧地利注冊(cè)登記的老年T1DM患者的研究顯示，美國注冊(cè)登記的老年T1DM患者中降壓藥物、他汀類藥物以及胰島素泵的使用率更高，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也更低，提示血壓、血脂、血糖綜合管理在老年T1DM中可能獲益，但需更進(jìn)一步的研究明確[26]。此外，他汀類藥物可能存在肝功能損害、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，老年患者應(yīng)用他汀類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，需密切監(jiān)測(cè)。低血糖可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于存在心血管疾病的老年T1DM患者，預(yù)防低血糖應(yīng)成為首要管理目標(biāo)之一[27]。合并慢性腎臟病的老年T1DM患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，糖尿病管理難度大[28]；腎功能不全的患者胰島素清除減慢，應(yīng)注意對(duì)老年T1DM患者進(jìn)行腎功能評(píng)估，加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，減少胰島素用量，避免低血糖。總體而言，關(guān)于老年T1DM患者綜合管理的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為缺乏，因此，本指南未給予推薦統(tǒng)一的綜合管理目標(biāo)。鑒于這類群體個(gè)體間差異較大，指南建議在進(jìn)行健康教育、并發(fā)癥與合并癥篩查，及血壓、血脂、蛋白尿等綜合管理時(shí)，要結(jié)合患者的年齡、預(yù)期壽命、身體機(jī)能狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥合并情況進(jìn)行全面綜合評(píng)估，以制定個(gè)體化治療目標(biāo)。

老年T1DM兼具老年患者個(gè)體差異大、身體機(jī)能減退、認(rèn)知功能下降、合并癥及伴發(fā)疾病多、臨床癥狀不典型等特點(diǎn)，同時(shí)又存在T1DM胰島素絕對(duì)缺乏、依賴胰島素治療、血糖波動(dòng)大的特點(diǎn)，臨床管理難度極大。本文對(duì)《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》進(jìn)行解讀，強(qiáng)調(diào)老年T1DM血糖控制目標(biāo)及治療方案的個(gè)體化、低血糖防治的重要性，并討論新技術(shù)在老年T1DM管理中的價(jià)值、老年T1DM慢性并發(fā)癥及綜合管理，但需認(rèn)識(shí)到，老年T1DM的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍非常缺乏，未來需更多針對(duì)老年T1DM的研究，為提高老年T1DM的臨床預(yù)后提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。