王娜，周亞麗，宋飛雪，關(guān)泉林

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

2蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，蘭州 730000

3蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

4蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科，蘭州 730000

隨著對(duì)腫瘤研究的深入，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，腫瘤是免疫逃逸的結(jié)果?；诖?，目前的研究方向主要為腫瘤代謝和腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生乳酸、消耗能量導(dǎo)致低氧等，從而構(gòu)建一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)免疫逃逸，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等提供了條件。同時(shí)，免疫微環(huán)境中的免疫抑制因子及免疫細(xì)胞也為腫瘤的生長(zhǎng)奠定了基礎(chǔ)，因此，進(jìn)一步明確腫瘤代謝與腫瘤免疫微環(huán)境間的關(guān)系可以為抗腫瘤治療提供一定的參考。

1 腫瘤代謝

1.1 正常組織的代謝

能量代謝是指物質(zhì)在代謝過程中所伴隨的能量產(chǎn)生、釋放、轉(zhuǎn)移、貯存和利用的過程。組織細(xì)胞的能量主要來自葡萄糖的轉(zhuǎn)化。在氧氣充足的條件下，葡萄糖徹底氧化為水和二氧化碳的過程稱為有氧氧化，是糖氧化的主要方式，也是大多數(shù)細(xì)胞獲得能量的主要過程。在無氧條件下，葡萄糖或糖原分解為乳酸，伴有能量的產(chǎn)生過程，稱為無氧糖酵解。

1.2 腫瘤組織的代謝

腫瘤細(xì)胞的代謝不同于正常細(xì)胞，其特征之一是可以廣泛攝取營(yíng)養(yǎng)，從而適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，即使在氧氣充足的條件下，仍以糖酵解作為主要的產(chǎn)能方式，這就是Warburg效應(yīng)[1]。雖然糖酵解產(chǎn)能效率低，僅產(chǎn)生2個(gè)ATP，但其產(chǎn)能速度快，產(chǎn)生ATP的速度比氧化磷酸化快一百多倍；同時(shí)，糖酵解還能提供多種大分子物質(zhì)，滿足腫瘤細(xì)胞對(duì)能量和物質(zhì)的需求；此外，腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解可再生還原分子NAD+，是三羧酸循環(huán)進(jìn)入糖酵解或其他細(xì)胞必需的代謝通路[2]。

2 腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的土壤，由內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境組成，在內(nèi)外環(huán)境共同作用下，腫瘤細(xì)胞可以生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[3]。腫瘤微環(huán)境不僅為腫瘤細(xì)胞的存活提供相對(duì)適宜的環(huán)境，同時(shí)腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境間的相互作用也會(huì)加速腫瘤惡化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力[4-6]。也有研究表明，腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞及某些特定器官的生長(zhǎng)或侵襲發(fā)揮著重要作用[7]。

腫瘤發(fā)生后，腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)不斷地相互作用，逐漸獲得了免疫逃逸[8]。隨著臨床對(duì)免疫系統(tǒng)的深入了解以及免疫治療逐漸應(yīng)用于臨床，有學(xué)者再次提出了腫瘤免疫微環(huán)境的概念。腫瘤免疫微環(huán)境指腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、修飾、逃避的關(guān)系，也就是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子等構(gòu)成的微環(huán)境，也有學(xué)者解釋為腫瘤微環(huán)境中免疫浸潤(rùn)細(xì)胞的空間組織和豐度[9-10]。目前，腫瘤免疫微環(huán)境已成為重要的治療靶點(diǎn)，其中程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）信號(hào)通路尤為引人關(guān)注[11]。

腫瘤免疫微環(huán)境不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，還包括多種腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞（70%～80%）、B細(xì)胞（10%～20%）、巨噬細(xì)胞（5%～10%）、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞等[12]。這些細(xì)胞主要發(fā)揮免疫監(jiān)視、抗腫瘤作用，但在某些條件下，免疫調(diào)控會(huì)失去平衡，上述細(xì)胞會(huì)發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

T淋巴細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，對(duì)維持機(jī)體的免疫平衡有重要作用，但腫瘤細(xì)胞可通過各種原因?qū)е耇淋巴細(xì)胞功能被破壞，從而使免疫監(jiān)控和殺傷能力喪失，這種情況往往被稱為腫瘤免疫逃逸。腫瘤免疫細(xì)胞中，CD8+T細(xì)胞發(fā)揮重要的抗腫瘤作用，但腫瘤介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭可以抑制CD8+T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，從而導(dǎo)致免疫抑制[13]。研究腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換機(jī)制，尤其是發(fā)揮正常功能的效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為耗竭性T細(xì)胞的過程，可幫助了解腫瘤的免疫抑制機(jī)制，為腫瘤的免疫治療提供方向。

在腫瘤免疫微環(huán)境中，還存在著一種重要的免疫細(xì)胞——腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM），TAM是腫瘤免疫微環(huán)境中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，可以分泌多種細(xì)胞因子，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，但隨著腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，TAM發(fā)揮著雙刃劍的作用，根據(jù)巨噬細(xì)胞的活化類型及其在微環(huán)境中作用的不同，TAM可分為M1型和M2型，M1型巨噬細(xì)胞具有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，M2型巨噬細(xì)胞則具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[14]。

NK細(xì)胞也是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，是除T細(xì)胞、B細(xì)胞外的第三大類淋巴細(xì)胞，約占血液中所有免疫細(xì)胞的15%，與機(jī)體其他多種免疫細(xì)胞相互作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)和免疫功能。NK細(xì)胞不但可以分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）和白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）等多種細(xì)胞因子來增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫作用，還可以通過死亡受體介導(dǎo)的靶細(xì)胞凋亡和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）發(fā)揮腫瘤殺傷作用。目前認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞可通過腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞等分泌免疫抑制因子，如誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞2族成員D配體（natural killer group 2 member D ligand，NKG2DL）的表達(dá)，來下調(diào)NK細(xì)胞表面受體的表達(dá)，從而逃避NK細(xì)胞的攻擊[15]。

樹突狀細(xì)胞為目前己知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的樹突狀細(xì)胞多，則患者的免疫反應(yīng)好，預(yù)后相對(duì)較好。腫瘤微環(huán)境中存在多種抑制性細(xì)胞因子，可形成免疫抑制微環(huán)境，作用于樹突狀細(xì)胞后可抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的免疫耐受，促進(jìn)腫瘤逃逸。因此若通過調(diào)節(jié)微環(huán)境中的免疫因子的表達(dá)來增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，并優(yōu)化樹突狀細(xì)胞的免疫治療，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，可發(fā)揮腫瘤免疫治療的作用[16]。

在腫瘤免疫微環(huán)境中，除腫瘤細(xì)胞、免疫相關(guān)細(xì)胞外，還存在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等非免疫細(xì)胞，它們?cè)诰S持腫瘤微環(huán)境的平衡方面發(fā)揮著重要作用。成纖維細(xì)胞主要來源于胰腺和肝臟組織中的成纖維細(xì)胞或星狀細(xì)胞，其他細(xì)胞如髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等可受腫瘤源性刺激的影響而轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞。成纖維細(xì)胞的主要作用是促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，但部分情況下也可發(fā)揮抗腫瘤作用。成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的核心成分，不僅可與腫瘤細(xì)胞相互作用，也可以影響腫瘤微環(huán)境的其他成分（如細(xì)胞外基質(zhì)和免疫浸潤(rùn)），因此成纖維細(xì)胞也可能作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)[17]。

腫瘤血管是腫瘤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來源及輸送的重要通道，腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用，腫瘤微環(huán)境可調(diào)控腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[18]，而血管內(nèi)皮細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了重要的輔助作用，且不易產(chǎn)生耐藥性，因此人們將血管生成作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)，尤其在聯(lián)合治療方面，是一個(gè)非常重要的治療手段[19]。

3 腫瘤代謝對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響

腫瘤的代謝與腫瘤免疫微環(huán)境之間互相影響、互相作用。腫瘤的代謝以糖酵解為主，糖酵解產(chǎn)生的乳酸堆積會(huì)導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境處于酸性狀態(tài)，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)需要消耗大量的能量，也可導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境處于低氧、低能的狀態(tài)，這種低氧、低能、低pH值的微環(huán)境對(duì)人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了巨大的影響，可影響T細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，腫瘤代謝過程中會(huì)產(chǎn)生免疫抑制因子，改變免疫細(xì)胞的功能，使腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)一步加速了腫瘤的發(fā)生。既往Cell雜志發(fā)表的文章曾提出了一種可能，即可以通過調(diào)控腫瘤代謝來提高腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞功能、抑制糖酵解酶的表達(dá)，從而減弱腫瘤細(xì)胞的糖酵解，使腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖水平恢復(fù)正常，激活T細(xì)胞活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，可通過抑制腫瘤的糖酵解來增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的腫瘤排斥反應(yīng)[20]。

4 免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤代謝的影響

腫瘤的免疫微環(huán)境為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了豐富的土壤和營(yíng)養(yǎng)，在免疫微環(huán)境中，免疫細(xì)胞處于抑制狀態(tài)，腫瘤微環(huán)境常呈酸性，除可強(qiáng)烈抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用外，還可抑制IL-2對(duì)活化的淋巴因子激活的殺傷（lymphokine-activated killer，LAK）細(xì)胞的增殖作用及相應(yīng)黏附分子的增長(zhǎng)。與調(diào)節(jié)細(xì)胞毒過程有關(guān)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生與分泌也會(huì)受到酸性微環(huán)境的影響；此外，在酸性環(huán)境下，效應(yīng)細(xì)胞的代謝活性也會(huì)明顯降低[21]。

細(xì)胞外乳酸的累積對(duì)腫瘤細(xì)胞的新陳代謝和非腫瘤細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化均有重要影響。乳酸對(duì)腫瘤促進(jìn)作用包括阻斷單核細(xì)胞及T細(xì)胞的分化和激活。研究表明，乳酸可以通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）依賴機(jī)制促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌和M2型巨噬細(xì)胞的極化，而極化的M2型巨噬細(xì)胞分泌的精氨酸酶1可向腫瘤細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

低氧微環(huán)境可以通過改變腫瘤細(xì)胞的代謝方式、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝的適應(yīng)性變化、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中復(fù)雜的信號(hào)通路[如缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）]、誘發(fā)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程來提高血管生成能力和基質(zhì)金屬蛋白酶的生成[22]。低氧環(huán)境還有利于腫瘤新生血管生成，也有助于通過上調(diào)HIF-1α的表達(dá)來進(jìn)一步誘導(dǎo)糖酵解[23]。HIF-1α可作為調(diào)控因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與EMT過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，如HIF-1α可以上調(diào)snail的表達(dá)、抑制E-鈣黏蛋白的活性從而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的EMT過程[24]。還有研究表明，HIF-1α也可以參與Twist信號(hào)通路誘導(dǎo)EMT過程，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[25]。此外，低氧對(duì)T細(xì)胞的合成和功能至關(guān)重要，在細(xì)胞和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，低氧可以抑制T細(xì)胞增殖，改善荷瘤小鼠的缺氧環(huán)境可以增加T細(xì)胞浸潤(rùn)、上調(diào)促炎細(xì)胞的因子表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、提高小鼠存活率[26]。

相關(guān)研究表明，在前列腺癌的治療中，增加腫瘤免疫微環(huán)境中的M2型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、抑制樹突狀細(xì)胞的表達(dá)、上調(diào)免疫抑制細(xì)胞因子水平等均可以提高免疫治療的療效[27]。此外，在前列腺癌中，隨著藥物治療過程中腫瘤細(xì)胞的暴露增加，腫瘤微環(huán)境也隨之發(fā)生變化，使腫瘤微環(huán)境進(jìn)一步向免疫抑制環(huán)境“進(jìn)化”，這在一定程度解釋了目前已發(fā)表研究中前列腺癌免疫治療客觀緩解率（objective response rate，ORR）低的原因[28]。通過改變腫瘤免疫微環(huán)境來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，從而達(dá)到抗腫瘤治療的目的，這為抗腫瘤治療提供了一種新思路。

了解腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的代謝作用不僅可以有助于研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，還可以通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的功能來控制腫瘤[29]。已有研究表明，腫瘤細(xì)胞的快速增殖限制了T細(xì)胞獲取葡萄糖，可以促使T細(xì)胞代謝通路的轉(zhuǎn)換，使其將侵襲性實(shí)體腫瘤中存活的CD8+T細(xì)胞的葡萄糖代謝通路轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)代謝[30]，但這種轉(zhuǎn)變?cè)趯?shí)體腫瘤的生長(zhǎng)過程中并不常見。腫瘤代謝與腫瘤免疫微環(huán)境的平衡決定了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，通過改變腫瘤代謝過程中關(guān)鍵酶和限速酶的功能，以及免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)，抑制腫瘤的發(fā)生，這也將是目前及未來研究的重要方向[31-32]。

5 小結(jié)與展望

目前關(guān)于腫瘤免疫微環(huán)境與腫瘤代謝的相互關(guān)系尚在初步研究階段，根據(jù)理論及機(jī)制推論，若抑制糖酵解過程中的關(guān)鍵酶的表達(dá)，可以改變腫瘤代謝過程、抑制糖酵解，從而改變腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝物質(zhì)、酸堿度及免疫細(xì)胞的數(shù)量和種類，或可提高免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞活性，從而抑制免疫逃逸。目前PD-1、PD-L1抑制劑可以提高多種腫瘤的療效，且與抗血管生成藥物或化療聯(lián)合的效果更好；與糖酵解過程中關(guān)鍵酶抑制劑，如草氨酸鹽、檸檬酸鈉、3-溴丙酮等聯(lián)合，也可以提高療效，這也將成為今后的研究熱點(diǎn)，雖然目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用廣泛，但臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥的療效已經(jīng)達(dá)到了限制，開始向聯(lián)合治療的方向發(fā)展，以期提高免疫治療的療效，盡可能降低免疫治療出現(xiàn)假性進(jìn)展、超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，免疫治療廣泛應(yīng)用于臨床多個(gè)腫瘤的治療，但免疫治療單藥也存在多種問題，如起效慢、假性進(jìn)展、超進(jìn)展、耐藥及療效受限等，因此多種腫瘤采用了聯(lián)合治療方案，如免疫治療聯(lián)合化療、免疫治療聯(lián)合抗血管治療、雙免治療等，目的均是通過協(xié)同作用延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期、總生存期等；同時(shí)，不良反應(yīng)也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，藥物增多必然會(huì)增加不良反應(yīng)，因此臨床聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注如何聯(lián)合可以提高療效，又可以盡量控制不良反應(yīng)發(fā)生情況。

腫瘤的代謝也已經(jīng)進(jìn)行了多年的研究，從發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝與正常組織代謝的不同，到開始研究腫瘤代謝中關(guān)鍵酶的抑制及激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，糖酵解過程中關(guān)鍵酶抑制劑還未廣泛應(yīng)用于臨床，但基礎(chǔ)研究中已經(jīng)有很多充分的證據(jù)，如抑制其糖酵解酶的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，影響腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步影響部分免疫細(xì)胞，提高其免疫反應(yīng)，增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)，因此，如2-脫氧葡萄糖、二氯乙酸、氯尼達(dá)明、3-溴丙酮酸及檸檬酸鈉等糖酵解酶抑制劑能應(yīng)用于臨床，可能為抗腫瘤治療帶來新的方向，且后期如何與PD-1、PD-L1、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原1等免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，均是今后研究的熱點(diǎn)，目前一些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)逐漸開展，若可以取得陽性結(jié)果，然后逐漸應(yīng)用于臨床，為患者提供更好的治療方案，是臨床今后的研究方向。