蔡秀軍 張斌 陳鳴宇 曹佳勝

肝膽管腫瘤是高致命性的癌癥，包括一系列發(fā)生在肝臟(如肝細(xì)胞癌)、膽囊和膽管(包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌)的浸潤(rùn)性癌。盡管大多數(shù)癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年下降，但肝膽管腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍在上升[1]。2021年4月，2021年V2版《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肝膽管癌臨床實(shí)踐指南》(以下簡(jiǎn)稱為《指南》)更新，與2020年舊版相比，在原發(fā)性肝癌部分此版更新主要著重于臨床評(píng)估、篩查、手術(shù)評(píng)估、治療、隨訪等。原發(fā)性肝癌中90%以上的病例為肝細(xì)胞肝癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)，本文重點(diǎn)介紹新版指南中HCC更新的要點(diǎn)。

一、臨床評(píng)估與篩查

大多數(shù)HCC病人都處于晚期，只有一小部分病人可以接受有效的治療。隨著近幾年各項(xiàng)臨床研究的開(kāi)展，HCC的治療模式由單一局部治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科的綜合治療模式。因此在制定治療方案前，所有病人都必須經(jīng)過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)的評(píng)估以選擇合適病人進(jìn)行治療是至關(guān)重要的[2]。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)及肝臟超聲檢查是最常用的篩查HCC的方式。AFP具有高特異性和低靈敏性的特征?；谝豁?xiàng)納入中國(guó)慢性乙型肝炎及其他肝炎感染病人的大人群篩查結(jié)果表明，當(dāng)AFP的cut-off值設(shè)定為200 ng/ml時(shí)，B超結(jié)合AFP可以明顯提高檢出率，降低假陽(yáng)性率。最新的一篇Meta分析納入了32篇研究累計(jì)13 367例肝硬化病人，結(jié)果表明，肝臟超聲結(jié)合AFP可以提高HCC篩查的靈敏性(97% vs 78%)[3]。相比于以200 ng/ml作為cut-off值，每個(gè)月AFP升高7 ng/ml以上可能更加具有診斷效能。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)及肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的指南還建議對(duì)發(fā)現(xiàn)有AFP增高或者B超發(fā)現(xiàn)直徑≥1 cm腫塊的病人進(jìn)行腹部CT或者M(jìn)RI影像學(xué)檢查[4]。綜上所述，AFP應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于各種原因引起的肝硬化和乙肝非肝硬化病人的腫瘤篩查。特別要指出的是如果肝臟腫塊直徑<1 cm時(shí)，通過(guò)影像學(xué)診斷存在一定困難，所以需要每3～6個(gè)月復(fù)查B超及AFP進(jìn)行跟蹤。對(duì)此指南也突出了定期復(fù)查生物學(xué)標(biāo)志物(如AFP)與影像學(xué)檢查對(duì)于HCC篩查的重要性。指南中還強(qiáng)調(diào)對(duì)于穿刺陰性、但腫塊體積增大的腫塊并不能排除HCC的可能，需要通過(guò)包括外科醫(yī)生在內(nèi)的MDT進(jìn)行持續(xù)觀察，再考慮是否行手術(shù)切除。

二、手術(shù)評(píng)估

指南根據(jù)美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)的數(shù)據(jù)將器官移植納入標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為AFP≤1 000 ng/ml和單個(gè)腫瘤直徑≥2 cm并且≤5 cm，或者2～3個(gè)腫瘤直徑之和≥1 cm和≤3 cm，并且無(wú)血管及肝外侵犯。器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)(OPTN)也提出了HCC病人需要移植的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即一種通過(guò)增強(qiáng)CT/MRI圖像識(shí)別結(jié)合的分類系統(tǒng)和標(biāo)準(zhǔn)流程[5]。所以,肝移植可選擇性地作為部分肝癌病人的初始選擇，例如早期HCC伴中重度肝硬化(Child-Pugh B/C級(jí))；而對(duì)于可手術(shù)切除的早期HCC伴Child-Pugh A級(jí)的病人，手術(shù)切除可作為最佳選擇。需要指出的是，伴有肝外轉(zhuǎn)移的病人是手術(shù)切除的禁忌證，而伴有大血管侵犯的病人是否進(jìn)行手術(shù)切除尚存在爭(zhēng)議，若必要時(shí)需手術(shù)切除，必須由有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行[6-7]。進(jìn)行肝移植的病人需要符合UNOS標(biāo)準(zhǔn)或可以降期到Milan標(biāo)準(zhǔn)。肝移植為Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化無(wú)法手術(shù)治療的病人提供了治愈的機(jī)會(huì)。指南建議對(duì)符合肝移植的病人可考慮橋接治療，對(duì)成功降期后符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的病人可行肝移植，在有經(jīng)驗(yàn)的肝移植中心也可對(duì)超出UNOS標(biāo)準(zhǔn)的病人行肝移植治療。目前已有回顧性研究表明，早期HCC病人初次行手術(shù)切除相比肝移植預(yù)后相仿，但尚無(wú)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行驗(yàn)證，因此，對(duì)于此類病人的初始治療尚存在爭(zhēng)議，在國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐中需要根據(jù)情況來(lái)選擇最佳手術(shù)方案[8-9]。對(duì)此，指南建議對(duì)于這些病人需要MDT團(tuán)隊(duì)共同評(píng)估決定最優(yōu)的治療選擇。雖然NCCN指南未建議老齡HCC病人行肝移植，但部分中心也報(bào)道了70歲以上老齡病人行肝移植的數(shù)據(jù)[10-11]。

三、介入治療

目前正在使用的介入治療包括經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)、傳統(tǒng)經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)、載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(DEB-TACE)和90銥(Y-90)微球的選擇性內(nèi)放療/經(jīng)動(dòng)脈射頻栓塞(TARE)。鑒于肝癌是動(dòng)脈供血，所以TAE是通過(guò)減少或阻止腫瘤的血供從而引起腫瘤的缺血壞死，TACE則是阻斷腫瘤動(dòng)脈的同時(shí)將高濃度的化療藥物選擇性遞送到腫瘤組織，從而延長(zhǎng)化療藥物局部作用時(shí)間，減少全身的毒性反應(yīng)。DEB-TACE與TACE不同點(diǎn)是使用的栓塞劑是載藥微球(DEB)，DEB是一種能夠吸附、攜帶化療藥物的栓塞材料。TARE是通過(guò)動(dòng)脈遞送高劑量的β射線至腫瘤相關(guān)毛細(xì)血管床的方法，同時(shí)保留正常的肝組織。一項(xiàng)納入28項(xiàng)研究的Meta分析表明，相比TACE和TARE，DEB-TACE治療不可切除肝癌可以獲得更長(zhǎng)生存期，但TARE的并發(fā)癥率更低[12]。通過(guò)TARE向腫瘤輸送205 Gy或更大劑量射線可能與更長(zhǎng)的預(yù)后有關(guān)。RCT數(shù)據(jù)表明，對(duì)于進(jìn)展期肝癌Y-90不優(yōu)于索拉非尼治療[13-14]，而TARE可能更加適合合并肝段或肝葉門(mén)靜脈癌栓的HCC病人。

四、放療

放射治療主要針對(duì)不可切除HCC，包括外照射放療(EBRT)和立體定向放療(SBRT)。SBRT是EBRT的升級(jí)版，可以提供更大劑量的輻射。越來(lái)越多的證據(jù)(主要來(lái)自非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))支持SBRT對(duì)不可切除、局部晚期或復(fù)發(fā)性HCC病人的有效性[15]。SBRT通常需要進(jìn)行3～5次，每次30～50 Gy劑量，取決于是否符合器官的限制和肝功能的代償。SBRT常常用于1～3個(gè)腫瘤的病人，對(duì)腫瘤大小沒(méi)有嚴(yán)格限制，所以如果有足夠體積的肝臟不受影響，且嚴(yán)格遵守肝臟輻射劑量的限制，SBRT可用于大的病灶。但針對(duì)SBRT的安全性和有效性數(shù)據(jù)主要來(lái)自Child-Pugh A級(jí)HCC病人，針對(duì)Child-Pugh B級(jí)肝硬化HCC病人的放療可能需要調(diào)整劑量和嚴(yán)格地遵循劑量限制，從而增加該人群的安全性。Child-Pugh C級(jí)肝硬化HCC病人因?yàn)轭A(yù)后較差通常不適合納入臨床研究，針對(duì)此類病人SBRT的安全性尚未驗(yàn)證。

五、靶向治療

侖伐替尼是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和其他生長(zhǎng)信號(hào)激酶的抑制劑，于2018年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為不可切除肝癌的一線治療藥物，目前多個(gè)聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在一項(xiàng)Ib期研究中，納入104例不可切除的HCC病人接受侖伐替尼和帕博利珠單抗(抗PD-1抗體)的聯(lián)合治療，結(jié)果表明，有效緩解率能夠達(dá)到46%(95%CI:36.0%～56.3%)，無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間分別為9.3個(gè)月和22個(gè)月。侖伐替尼+帕博利珠單抗對(duì)比侖伐替尼+安慰劑作為晚期HCC病人一線治療的安全性和療效的Ⅲ期臨床研究(NCT03713593)已完成病人入組，目前正在觀察隨訪中。

PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)(簡(jiǎn)稱“T+A”)治療方案是首個(gè)全球獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法。自IMbrave 150研究首次公布“T+A”用于治療未經(jīng)系統(tǒng)治療的不可切除HCC有效性及安全性數(shù)據(jù)以來(lái)，“T+A”已更新為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。數(shù)據(jù)顯示，在15.6個(gè)月的中位隨訪后，“T+A”可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%，中位總生存期(mOS)達(dá)19.2個(gè)月，優(yōu)于索拉非尼組的13.4個(gè)月(HR=0.66，95%CI：0.52～0.85)；在中國(guó)亞組中，mOS更是高達(dá)24.0個(gè)月(索拉非尼組為11.4個(gè)月，HR=0.53，95%CI：0.35～0.80)?？陀^緩解率(ORR)與首次分析結(jié)果一致(30%)，更多病人實(shí)現(xiàn)完全緩解(8%)。需要指出的是，在進(jìn)行“T+A”方案之前，病人需要在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡下出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和食管靜脈曲張的管理，充分從臨床安全性考慮病人的用藥選擇。

六、腫瘤進(jìn)展的二線治療方案

針對(duì)接受一線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HCC病人，目前還沒(méi)有后續(xù)的系統(tǒng)治療方案。瑞戈非尼是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于治療一線索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期HCC病人的靶向藥，RESOURCE研究顯示，瑞戈非尼可顯著延長(zhǎng)病人的OS，整體不良反應(yīng)可控?？ú┨婺?cabozaninib)也是一款多靶點(diǎn)激酶抑制劑，Ⅲ期CELESTIAL試驗(yàn)顯示，卡博替尼與安慰劑相比，在先前使用索拉非尼治療的病人中有顯著的生存效益，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了24%。也因此，卡博替尼獲批用于索拉非尼經(jīng)治肝癌病人的二線治療。

納武單抗(nivolumab)是PD-1抑制劑，基于CheckMate040研究結(jié)果，也被FDA獲批用于治療索拉非尼治療的HCC病人。隨后，Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)CheckMate459比較了不適合手術(shù)的局部晚期HCC病人接受納武單抗和索拉非尼治療，隨訪22.8個(gè)月后，納武利尤單抗組與索拉非尼組的mOS分別為16.4個(gè)月和14.7個(gè)月(P=0.075 2)，OS差異未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值,所以2021年7月該公司主動(dòng)撤回了單藥治療經(jīng)索拉非尼治療失敗后晚期肝細(xì)胞癌病人的適應(yīng)證。另外，也有伊匹木單抗(ipilimumab)(CTLA4抑制劑)與納武單抗聯(lián)合治療既往接受過(guò)索拉非尼治療的進(jìn)展期肝癌的臨床研究，結(jié)果表明，應(yīng)答率為32%，中位生存期為22.2個(gè)月[16]。

帕博利珠單抗(pembrolizumab)是另外一種PD-1抑制劑，在2018年11月，基于KEYNOTE-224研究結(jié)果，F(xiàn)PD加速審批通過(guò)了帕博利珠單抗用于HCC病人的二線治療。但出乎意料的是，在K藥的進(jìn)一步Ⅲ期KEYNOTE-240研究中，雖然療效數(shù)據(jù)不錯(cuò)，但研究未能達(dá)到其OS和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的共同主要終點(diǎn)。最新的KEYNOTE-394研究評(píng)估帕博利珠單抗加上最佳支持治療(包括疼痛管理、腹水處理和其他潛在并發(fā)癥的管理)對(duì)比安慰劑加最佳支持治療二線治療經(jīng)索拉非尼失敗后的晚期HCC的有效性，其結(jié)果顯示帕博利珠單抗組的中位生存期顯著延長(zhǎng)(13.9個(gè)月)，且高于對(duì)照組的10.6個(gè)月，中位OS分別為13.9個(gè)月和10.6個(gè)月，而ORR為18.3%和4.4%[17]。因此,帕博利珠單抗獲得了在既往接受過(guò)索拉非尼后HCC治療適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)，同時(shí)在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的腫瘤中也可考慮使用[18]。

因此，在NCCN指南中推薦納武單抗、納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗和帕博利珠單抗作為二線推薦治療方案。納武利尤單抗被撤回適應(yīng)癥、帕博利珠單抗肝癌適應(yīng)癥暫未在國(guó)內(nèi)獲批，在國(guó)內(nèi)有兩款國(guó)產(chǎn)的免疫單藥可用于肝癌二線治療。

七、隨訪

目前,關(guān)于手術(shù)切除后HCC病人隨訪的數(shù)據(jù)非常有限，專家組建議必要的隨訪有利于早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性或復(fù)發(fā)腫瘤，從而為病人納入其他臨床研究或接受其他延長(zhǎng)生存的治療方案提供可能性。建議2年內(nèi)需要每3～6個(gè)月行胸部、腹部和骨盆CT，而2年后需每6～12個(gè)月進(jìn)行隨訪檢查。術(shù)后新發(fā)HCC的高危病人如肝硬化病人及慢性乙肝病毒病人，可能需要長(zhǎng)期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。CT/MRI是治療后監(jiān)測(cè)的首選方法。另外，血清中AFP升高也與預(yù)后不佳相關(guān)，所以2年內(nèi)3～6月復(fù)查1次，隨后6～12個(gè)月復(fù)查?？傊?，及時(shí)復(fù)查早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)是提高病人預(yù)后有效的治療手段。

HCC的傳統(tǒng)治療方案有限而且預(yù)后不佳，MDT可以改善病人的預(yù)后。進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，優(yōu)化管理選擇最優(yōu)的綜合治療方案。由于FDA批準(zhǔn)了不可切除和轉(zhuǎn)移性HCC的多種系統(tǒng)治療方案，指南建議在選擇和安排系統(tǒng)治療時(shí)需要仔細(xì)考慮肝功能、既往治療方法和合并疾病。需要結(jié)合我們國(guó)內(nèi)病人的實(shí)際情況，因地制宜制定出最符合我國(guó)人群的治療方案。