魯天麒 孫備

胰腺癌轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，早期診斷困難，是惡性程度最高的腫瘤之一。根治性手術(shù)切除是胰腺癌主要治療方式，但病人長期生存率并未隨手術(shù)技術(shù)發(fā)展而提高。隨著國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更新，眾多學(xué)者認(rèn)識(shí)到胰腺癌不僅是局部性疾病，更是一種系統(tǒng)性疾病，病人無法單純通過手術(shù)切除改善預(yù)后、延長生存期，需在多學(xué)科協(xié)作診療模式(multidisciplinary team，MDT)指導(dǎo)下進(jìn)行系統(tǒng)性治療。近日，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)發(fā)布了2021年胰腺癌臨床實(shí)踐指南(V2 版)(以下簡稱新版指南)[1]，更新了部分章節(jié)。本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對新版指南進(jìn)行簡要解讀。

一、外科治療

外科切除是胰腺癌的重要治療方式。新版指南增加了局部復(fù)發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌再切除術(shù)內(nèi)容。胰腺癌可能以局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形式復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)指局限在胰腺切緣術(shù)區(qū)、胰腺殘部或腸系膜根部的復(fù)發(fā)。胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，約80%病人在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)約占23.7%～49.0%，主要為海德堡三角區(qū)復(fù)發(fā)和殘胰復(fù)發(fā)[2-3]。有研究指出,局部復(fù)發(fā)診斷后病人中位生存期僅有7個(gè)月，如發(fā)生肝轉(zhuǎn)移則僅有3個(gè)月[4]。新版指南認(rèn)為,對于部分選擇性亞組的胰腺癌病人，再切除手術(shù)具有潛在益處。Groot等[5]對116例胰腺癌局部復(fù)發(fā)再切除病人進(jìn)行系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)，其R0切除率可達(dá)69%，術(shù)后中位總體生存時(shí)間(overall suivival,OS)達(dá)32.0個(gè)月，顯示局部復(fù)發(fā)后手術(shù)切除策略具有一定價(jià)值。吳鵬飛等[6]行小樣本回顧分析后認(rèn)為，胰腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)再切除手術(shù)安全、有效，對術(shù)后9個(gè)月及以上的局部復(fù)發(fā)病例行再手術(shù)切除可能延長病人生存時(shí)間。

目前,復(fù)發(fā)性胰腺癌的手術(shù)適應(yīng)證尚未明確。有證據(jù)顯示,殘余胰腺或肺的孤立局部復(fù)發(fā)手術(shù)切除預(yù)后較好，肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，若伴有彌漫性血管周圍或腹膜播散，手術(shù)切除顯然無法取得任何效果[4]。新版指南認(rèn)為,局部復(fù)發(fā)病人應(yīng)在MDT指導(dǎo)下，進(jìn)行詳細(xì)分期評估，制定包括新輔助化療、放射治療和手術(shù)切除等多種方式在內(nèi)的治療計(jì)劃。

二、支架置入

新版指南強(qiáng)調(diào)，伴有黃疸等癥狀的可切除胰腺癌病人可考慮在新輔助治療前放置膽管支架，以減輕癥狀、改善肝功能，為后續(xù)治療提供良好條件。新版指南不建議在計(jì)劃手術(shù)前常規(guī)放置支架，但對于存在膽管炎/發(fā)熱癥狀或嚴(yán)重黃疸相關(guān)癥狀的病人或因任何原因(包括新輔助治療)推遲手術(shù)的病人，推薦放置支架。對于接受新輔助治療病人，首選較短全覆蓋自膨脹金屬支架(full covered self-expandable metal stent,FCSEMS)，此類支架通暢時(shí)間長且易移除或更換，但只有在組織學(xué)確診之后才能放置。為解除梗阻，首選內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)引導(dǎo)下膽道引流，如無法行ERCP，可采用經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)。如果先前診斷不明確，在進(jìn)行ERCP過程中，可行膽總管刷檢以及EUS引導(dǎo)下穿刺活檢。

三、維持治療

新版指南再次強(qiáng)調(diào)奧拉帕利在維持治療中的重要地位。對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌病人，新版指南建議化療4～6個(gè)月后緩解或病情穩(wěn)定時(shí)，可接受維持治療，刪除了先前版本全身狀況良好的前提條件。若病人先前接受鉑類為基礎(chǔ)的化療方案且已知攜帶胚系 BRCA1/2突變，新版指南推薦奧拉帕利為首選治療方案。若病人此前使用FOLFIRINOX方案，則建議使用卡培他濱維持治療。若先前使用吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，則建議吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇改良給藥計(jì)劃或吉西他濱單藥維持治療。若先前使用FOLFIRINOX方案但存在奧沙利鉑相關(guān)性進(jìn)行性神經(jīng)病變或?qū)W沙利鉑過敏，新版指南推薦5-FU或加上伊立替康維持治療；若擔(dān)心伊立替康胃腸道毒性，可采用FOLFOX方案。上述方案除奧拉帕利外均缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需進(jìn)一步臨床實(shí)踐驗(yàn)證。

POLO研究是首個(gè)PARP抑制劑在胰腺癌中取得陽性結(jié)果的研究[7]，在胰腺癌靶向治療中具有里程碑意義。2019年NCCN指南首次推薦奧拉帕利用于胰腺癌的維持治療，建議攜帶胚系BRCA1/2突變、全身狀況良好且超過16周一線含鉑化療期間無疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人使用奧拉帕利進(jìn)行維持治療。2021年P(guān)OLO研究納入154例攜帶胚系BRCA突變胰腺癌病人，評估奧拉帕利維持治療的療效和安全性[8]。中期研究表明，使用奧拉帕利可顯著增加病人中位無進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival,PFS)(7.4個(gè)月 vs 3.8個(gè)月，P=0.004)，但對病人中位OS無明顯改善(19.0個(gè)月 vs 19.2個(gè)月，P=0.3487)。奧拉帕利維持治療病人36個(gè)月生存率為33.9%，安慰劑治療病人為17.8%。上述研究提示，攜帶胚系BRCA突變病人可從奧拉帕利維持治療中獲益，有效鞏固病人一線治療效果，推遲后續(xù)治療時(shí)間，但PFS獲益最終是否可轉(zhuǎn)化為OS獲益仍需進(jìn)一步觀察。

四、放射治療

新版指南支持在新輔助放化療前行腹腔鏡探查評估，去除了先前對于此類方法的保守描述。新版指南推薦在行新輔助放化療前，先采用腹部增強(qiáng)CT和/或MRI進(jìn)行分期判定，但對于一部分播散轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)病人，如病灶為交界可切除、CA19-9顯著升高、原發(fā)腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)增大，行腹腔鏡探查可能發(fā)現(xiàn)影像學(xué)陰性的轉(zhuǎn)移灶。

新版指南指出對于可切除和交界可切除胰腺癌，有數(shù)據(jù)顯示新輔助治療背景下行放射治療可能提高陰性切緣率，建議在放療前可先行新輔助化療[9]。但聯(lián)合放療用于胰腺癌新輔助治療仍需謹(jǐn)慎。2021年ASCO-GI公布的Alliance A021501研究納入126例胰腺癌病人，分別給予mFOLFIRINOX新輔助治療和mFOLFIRINOX+立體定向放療(stereotactic body radio-therapy,SBRT)或圖像引導(dǎo)下大分割放療(hypofractionated image guided radio-therapy,HIGRT)新輔助治療。結(jié)果顯示，單獨(dú)化療組和聯(lián)合放化療組病人18個(gè)月總生存率分別為67.9%和47.3%，中位OS分別為31.0個(gè)月和17.1個(gè)月[10]。此研究結(jié)果說明,聯(lián)合放療不能使病人更多獲益，與此前研究結(jié)果相悖。另有研究顯示，術(shù)前聯(lián)合放療病人術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，提示放療可能會(huì)改變腫瘤生物學(xué)行為，誘導(dǎo)血行轉(zhuǎn)移[10]。新輔助治療是否聯(lián)合放療仍需更多研究結(jié)果支持。

五、病理分析

新版指南將 Whipple手術(shù)標(biāo)本切緣確認(rèn)為腸系膜上動(dòng)脈(superior mesenteric artery,SMA)(腹膜后/勾突)切緣、門靜脈切緣、胰頸部(橫斷)切緣、膽管切緣，此外建議添加其他環(huán)周表面檢查，包括后(非SMA切緣)表面、腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein,SMV)溝槽、前表面。后表面由胰頭的后部組成，覆蓋有疏松結(jié)締組織，不屬于SMA切緣，該表面的徑面切片比正面切片能更清楚顯示切緣是否受腫瘤侵犯。SMV溝槽，也稱為血管溝槽表面，在先前版本中稱為“門靜脈溝槽切緣”，位于SMV上方的胰頭后內(nèi)側(cè)表面上的光滑凹槽。該表面的徑面切片也優(yōu)于正面切片，可提供從切緣到腫瘤的距離。前表面不是真正的切緣，但其陽性結(jié)果可能預(yù)示局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此新版指南強(qiáng)烈建議將其納入檢查范圍，并且建議如果前表面與其他結(jié)構(gòu)黏附，并通過手術(shù)解剖或切除，應(yīng)將前表面視為額外環(huán)周切緣，報(bào)告此表面與腫瘤最短的距離[11]。

六、姑息和支持治療

胰腺癌的姑息和支持治療旨在預(yù)防并緩解病人痛苦，確保病人最佳生活質(zhì)量。有研究指出，合理使用姑息治療可改善晚期胰腺癌病人生存質(zhì)量[12]。新版指南對于膽道梗阻、胃出口/十二指腸梗阻、嚴(yán)重的腫瘤性腹痛、抑郁、營養(yǎng)不良、胰腺外分泌功能不全、血栓性疾病、原發(fā)腫瘤部位出血等不同情況都做出了說明，強(qiáng)調(diào)病人應(yīng)在有條件時(shí)尋求正規(guī)姑息醫(yī)療評估服務(wù)和營養(yǎng)評估服務(wù)，推薦制定臨終照護(hù)計(jì)劃。胰腺癌相較于其他良性疾病會(huì)使病人承受更多心理負(fù)擔(dān)。有研究表明，若病人、家屬或醫(yī)護(hù)人員能以積極、系統(tǒng)性的方式應(yīng)對不良心理狀態(tài)可減少抑郁癥狀[13]。NCCN姑息治療指南專家組鼓勵(lì)病人、家屬和醫(yī)護(hù)人員采用適應(yīng)性應(yīng)對方法來建立對疾病預(yù)后的認(rèn)識(shí)，提高病人的護(hù)理和生活質(zhì)量[14-15]。

晚期胰腺癌病人惡液質(zhì)發(fā)生率高達(dá)80%[16]，主要原因?yàn)閰捠嘲Y或促炎細(xì)胞因子及腫瘤衍生因子所致的肌肉蛋白水解，表現(xiàn)為虛弱、低白蛋白血癥、消瘦、免疫系統(tǒng)受損、代謝功能障礙和自主神經(jīng)功能衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致抗癌治療失敗、治療毒性增加、治療開始延遲、治療提前終止、生存期縮短和社會(huì)心理困擾[17]。對胰腺癌病人及時(shí)開展?fàn)I養(yǎng)評估，如營養(yǎng)篩查等，積極干預(yù)營養(yǎng)狀態(tài)，可以增加病人治療耐受性，提高生命質(zhì)量，改善預(yù)后。

本次指南更新主要集中在：(1)增添了局部復(fù)發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌再手術(shù)切除內(nèi)容；(2)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了奧拉帕利在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌維持治療中的地位；(3)肯定了新輔助放化療前腹腔鏡探查作用；(4)確認(rèn)Whipple手術(shù)標(biāo)本切緣檢查內(nèi)容；(5)重視姑息治療和營養(yǎng)支持治療在胰腺癌綜合治療中作用。NCCN指南結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新，提高了廣大胰腺外科醫(yī)師的診療水平，使胰腺癌治療更規(guī)范有效。