孫正魁， 江澤飛

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)于2022年4月9日正式發(fā)布2022版CSCO乳腺癌診療指南，新版指南繼續(xù)秉承基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧藥物可及性、結(jié)合中國(guó)專家共識(shí)的原則，對(duì)前版的內(nèi)容進(jìn)行更新和補(bǔ)充，保證了指南的科學(xué)性、時(shí)效性和實(shí)用性，便于臨床醫(yī)師參考。筆者就新版指南主要的更新內(nèi)容作簡(jiǎn)要介紹，并結(jié)合循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展進(jìn)行解讀。

1 證據(jù)級(jí)別和推薦等級(jí)

新版指南的證據(jù)等級(jí)依然是基于循證依據(jù)和CSCO專家共識(shí)意見。1A為基于高級(jí)別證據(jù)(嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究)和CSCO專家的一致共識(shí)(支持意見>80%)。1B為基于高級(jí)別證據(jù)和CSCO專家的基本一致共識(shí)(支持意見60%～80%)。2A為基于稍低級(jí)別證據(jù)(一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機(jī)對(duì)照臨床研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究)和CSCO專家的一致共識(shí)。2B為基于稍低級(jí)別證據(jù)和CSCO專家的基本一致共識(shí)。3級(jí)為低級(jí)別證據(jù)。推薦等級(jí)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)，證據(jù)級(jí)別高且可及性好的為Ⅰ級(jí)推薦。證據(jù)級(jí)別高但可及性差，或證據(jù)級(jí)別稍低但專家共識(shí)度高、可及性好的為Ⅱ級(jí)推薦。Ⅲ級(jí)推薦基于2B類和3類證據(jù)，但CSCO專家組認(rèn)為可以接受。

2 新輔助治療和新輔助后的輔助治療

2.1 HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療 Ⅰ級(jí)推薦把前版指南中多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗加帕妥珠單抗(THP)方案分為THP4(1B)和THP6(2A)，即推薦內(nèi)容中增加了THP6。KRISTINE研究對(duì)比恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)聯(lián)合帕妥珠單抗(pertuzumab，P)與多西他賽加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗加帕妥珠單抗(TCbHP)方案在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中的療效和安全性。結(jié)果6周期的TDM-1聯(lián)合P方案的病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率較低(44.4%vs.55.7%，P=0.016)，但安全性更好(3～4級(jí)不良事件發(fā)生率為13%vs.64%)[1]?；颊?年的無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存(invasive disease-free survival，iDFS)相似，分別為93.0%和92.0%，HR=1.11(95%CI：0.52～2.40)[2]。因此，對(duì)不能耐受含鉑聯(lián)合方案的患者，CSCO專家認(rèn)為可以降低化療強(qiáng)度，THP6方案被納入Ⅰ級(jí)推薦。

PHEDRA研究對(duì)比多西他賽加曲妥珠單抗(TH)方案聯(lián)合吡咯替尼或聯(lián)合安慰劑用于HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的療效。結(jié)果TH聯(lián)合吡咯替尼組的pCR率顯著高于聯(lián)合安慰劑組，分別是41%和22%，單側(cè)P<0.000 1[3]。多項(xiàng)抗HER2抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADC)新輔助治療的臨床研究正在開展。參加這類科學(xué)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究被新增為Ⅱ級(jí)推薦。

2.2 HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療

術(shù)前曲妥珠單抗(trastuzumab，H)方案治療后達(dá)到pCR的患者，術(shù)后輔助治療調(diào)整HP(2A)為Ⅰ級(jí)推薦、H(1B)為Ⅱ級(jí)推薦。理由是HP雙靶治療的耐受性及藥物可及性好，且APHINITY研究已驗(yàn)證了HP方案輔助治療的療效優(yōu)于H方案[4-5]。

術(shù)前H方案治療未達(dá)到病理學(xué)完全緩解(non-pCR)者，Ⅲ級(jí)推薦新增HP后序貫?zāi)卫婺?2A)，是基于ExteNET研究及奈拉替尼的可及性。ExteNET研究證實(shí)經(jīng)H方案新輔助/輔助治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌，強(qiáng)化奈拉替尼1年和安慰劑比較提高了患者5年iDFS率(90.2%vs.87.7%，P=0.0083)[6]。探索性分析其中HR陽(yáng)性并在H治療結(jié)束后1年內(nèi)接受奈拉替尼治療的新輔助治療后non-pCR患者295例，奈拉替尼組和安慰劑組5年iDFS率分別為85.0%和77.6%，絕對(duì)獲益7.4%[7]。

盡管ExteNET研究入組患者均為H方案治療后，基于高危HER2陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)概率高和奈拉替尼的可及性較好，對(duì)術(shù)前HP雙靶方案治療后non-pCR患者，Ⅲ級(jí)推薦新增HP后序貫?zāi)卫婺?2B)。

2.3 三陰性乳腺癌的新輔助治療 Ⅱ級(jí)推薦新增 AC-TP(2A)方案(P指鉑類藥物)，依據(jù)來(lái)自GeparSixto、NeoCART等研究。GeparSixtoⅡ期研究入組三陰性和HER2陽(yáng)性早期乳腺癌，隨機(jī)分為紫杉蒽環(huán)聯(lián)合方案加或不加卡鉑新輔助治療。結(jié)果在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)組，加入卡鉑將pCR率從36.9%提高至53.2%(P=0.005)[8]，3年的無(wú)病生存(disease free survival，DFS)也得到改善(85.8%vs.76.1%，P=0.035)[9]。NeoCARTⅡ期研究評(píng)估TNBC中多西他賽加卡鉑方案(TCb)對(duì)比表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽(EC-T)方案新輔助化療療效。結(jié)果TCb組pCR率顯著高于EC-T組(61.4%vs.38.6%，P=0.044)[10]。

Ⅲ級(jí)推薦新增化療聯(lián)合PD-1抑制劑，是基于KEYNOTE-522研究和FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于乳腺癌新輔助治療，該適應(yīng)證尚未得到中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準(zhǔn)。KEYNOTE-522Ⅲ期研究將TNBC患者隨機(jī)分組接受紫杉醇加卡鉑序貫多柔比星/表柔比星加環(huán)磷酰胺聯(lián)合帕博利珠單抗(784例)或聯(lián)合安慰劑(390例)新輔助治療，術(shù)后繼續(xù)帕博利珠單抗或安慰劑輔助治療，主要研究終點(diǎn)為pCR率和無(wú)事件生存(event-free survival，EFS)。結(jié)果帕博利珠單抗組與安慰劑組比較，pCR率為(64.8%vs.51.2%，P<0.001)[11]。3年的EFS率為(84.5%vs.76.8%，HR=0.63，P<0.001)[12]。

2.4 三陰性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療(新增內(nèi)容) 新輔助治療后non-pCR 的患者，Ⅰ級(jí)推薦卡培他濱(1A)，是基于CREATE-X Ⅲ期試驗(yàn)。該研究入組新輔助治療后non-pCR的HER2陰性乳腺癌，隨機(jī)分為卡培他濱治療組(443例)和對(duì)照組(444例)，激素受體狀態(tài)等作為預(yù)設(shè)分層因素，主要終點(diǎn)為DFS。結(jié)果5年的DFS在卡培他濱組和對(duì)照組分別為74.1% 和67.6%，HR=0.70，P=0.01。在TNBC亞組，卡培他濱治療組和對(duì)照組5年DFS分別為69.8%和56.1%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低42%。5年總生存(overall survival，OS)率分別為78.8%和70.3%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%[13]。

新輔助化療后non-pCR且有BRCA突變的患者，Ⅱ級(jí)推薦奧拉帕利(1B)，是基于OlympiA Ⅲ期研究。該研究入組BRCA1/2突變并有高危復(fù)發(fā)因素的HER2陰性乳腺癌1 836例，隨機(jī)分為口服奧拉帕利或安慰劑治療1年，主要終點(diǎn)為iDFS。ITT人群中TNBC占比81.5%，接受新輔助化療患者占比49.9%。結(jié)果奧拉帕利組和安慰劑組患者的3年iDFS率為(85.9 %vs.77.1%，HR=0.58，P<0.001)，提高了8.8%[14]。奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)乳腺癌適應(yīng)證，但尚未獲得NMPA批準(zhǔn)。

基于KEYNOTE522研究[11-12]，新輔助治療后pCR和non-pCR的患者，Ⅲ級(jí)推薦對(duì)新輔助治療已使用PD-1抑制劑者，繼續(xù)PD-1抑制劑治療滿1年(2B)。

3 輔助治療和輔助后續(xù)強(qiáng)化治療

3.1 HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助后續(xù)強(qiáng)化治療 基于ExteNET研究結(jié)果[6]，針對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的H方案輔助治療后患者，Ⅰ級(jí)推薦新增序貫?zāi)卫婺?1A)。

HP方案治療后的奈拉替尼治療暫無(wú)研究數(shù)據(jù)支持，但基于CSCO專家的基本一致共識(shí)，對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的HP方案輔助治療后的患者，Ⅱ級(jí)推薦新增序貫?zāi)卫婺?2A)。

3.2 三陰性乳腺癌的術(shù)后輔助治療 對(duì)腋淋巴結(jié)陽(yáng)性或腫瘤>2 cm的患者，Ⅱ級(jí)推薦新增TP方案(2A)(P指鉑類藥物)，是基于Pattern研究。該研究納入可手術(shù)的TNBC患者，術(shù)后隨機(jī)分為接受紫杉醇加卡鉑(PCb)方案治療組(n=325)或環(huán)磷酰胺加表阿霉素加5-氟尿嘧啶序貫多西紫杉醇(CEF-T)方案治療組(n=322)，主要研究終點(diǎn)DFS。中位隨訪62個(gè)月，PCb組對(duì)比CEF-T組5年的DFS是(86.5%vs.80.3%，HR=0.65，P=0.03)，提高了6.2%[15]。

基于Plan B研究，針對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，指南Ⅱ級(jí)推薦新增TC6方案(2A)。Plan B Ⅲ期試驗(yàn)探討的TC6方案是否非劣效于標(biāo)準(zhǔn)的EC-T方案。納入淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性伴高危因素、且RS>11分的乳腺癌患者，隨機(jī)到EC-T組(1 227例)或TC6組(1 222例)，主要研究終點(diǎn)為DFS。經(jīng)中位隨訪時(shí)間60個(gè)月，EC-T組和TC組5年DFS相似，分別為(89.6%vs.87.9%)，差別在設(shè)定非劣效界值4.4%之內(nèi)。5年OS為(94.5%vs.94.7%)[16]。

GIM-2 Ⅲ期研究探討蒽環(huán)紫衫方案中2周密集方案是否優(yōu)于3周常規(guī)方案和加入5-氟尿嘧啶(5-Fu)是否增效。入組淋巴結(jié)陽(yáng)性的術(shù)后乳腺癌患者，隨機(jī)分為2周的多柔比星加環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇(AC-T)加5-Fu組(n=500)、2周的AC-T組(n=502)、3周的AC-T加5-Fu組(n=544)和3周的AC-T組(n=545)，主要研究終點(diǎn)為DFS。經(jīng)7年中位隨訪，5年DFS在2周劑量密集方案組和3周常規(guī)方案組分別是81% 和76%，P=0.04。但是在有5-Fu和無(wú)5-Fu組分別是78%和79%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.56[17]。因此，指南將加5-Fu CEF-T方案調(diào)整為Ⅲ級(jí)推薦。

3.3 三陰性乳腺癌的輔助后續(xù)強(qiáng)化治療 TNBC乳腺癌術(shù)后強(qiáng)化治療為指南新添加的項(xiàng)目。SYSUCC-001 Ⅲ期試驗(yàn)納入T1b-3N0-3cM0的TNBC患者，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療后，隨機(jī)分配至卡培他濱維持治療1年組(n=222)和觀察組(n=221)，主要研究終點(diǎn)是DFS。經(jīng)中位61個(gè)月隨訪，卡培他濱組5年DFS為82.8%，觀察組為73.0%，HR=0.64，P=0.03[18]。因此，針對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性或腫瘤>2 cm的BRCA無(wú)突變患者，化療后序貫卡陪他濱1年作為Ⅱ級(jí)推薦(2A)。對(duì)淋巴結(jié)陰性且腫瘤1～2 cm的患者，化療后序貫卡陪他濱1年治療也作為Ⅱ級(jí)推薦(2B)。

基于OlimpiA Ⅲ期試驗(yàn)[14]和奧拉帕尼尚未被NMPA批準(zhǔn)乳腺癌適應(yīng)證，針對(duì)BRCA突變患者，如果伴有高危因素，輔助治療后序貫奧拉帕利1年后續(xù)強(qiáng)化作為Ⅱ級(jí)推薦(1B)。

3.4 激素受體陽(yáng)性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 基于Monarch E研究及阿貝西利獲NMPA批準(zhǔn)乳腺癌輔助治療適應(yīng)證，指南對(duì)高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者Ⅰ級(jí)推薦新增芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)5年加阿貝西利2年(1A)。Monarch E Ⅲ期研究納入HR陽(yáng)性HER2陰性高危早期乳腺癌，隨機(jī)到阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組(2 808例)或內(nèi)分泌治療組(2 829例)，主要研究終點(diǎn)為iDFS，中位隨訪時(shí)間15.5個(gè)月，阿貝西利組與對(duì)照組2年的iDFS為(92.2%vs.88.7%，HR=0.75，P=0.01)[19]。經(jīng)27個(gè)月的中位隨訪期，兩組3年iDFS為(88.8%vs.83.4%，HR=0.70，P<0.000 1)[20]。

4 晚期乳腺癌的解救治療

4.1 HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的解救治療 指南將原“未使用H，曾用過(guò)H但符合再使用”分層調(diào)整名稱為“H敏感”分層，推薦治療無(wú)改變。

EMILA研究證實(shí)對(duì)H治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，T-DM1有顯著的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和OS獲益[21]。2021年，T-DM1獲NMPA批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療。在H治療失敗分層中，T-DM1由原先的Ⅱ級(jí)推薦調(diào)為Ⅰ級(jí)推薦，拉帕替尼加卡培他濱則調(diào)整為Ⅲ級(jí)推薦。

H治療失敗分層Ⅱ級(jí)推薦中新增T-Dxd，是基于DESTINY-Breast03 Ⅲ期試驗(yàn)。該研究納入H和紫杉類藥物經(jīng)治失敗的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌524例，隨機(jī)分為T-Dxd或T-DM1治療組，主要研究終點(diǎn)是PFS。結(jié)果顯示，12個(gè)月PFS在T-Dxd組為75.8%，T-DM1組為34.1%。T-Dxd顯著減少疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，HR=0.28，P值<0.001[22]。但國(guó)內(nèi)T-Dxd還未獲批上市。

對(duì)于酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治療失敗患者，仍然缺乏高質(zhì)量研究，但結(jié)合臨床實(shí)際，指南新增TKI治療失敗分層和用藥選擇。TH3RESA Ⅲ期研究納入經(jīng)過(guò)包括TKI在內(nèi)的兩種以上抗HER2治療失敗的晚期乳腺癌，隨機(jī)分為T-DM1治療組(n=404)和醫(yī)生選擇的治療組(n=198例)，主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果中位PFS期從3.3個(gè)月延長(zhǎng)至6.2個(gè)月，HR=0.52，P<0.000 1[23]。中位OS從15.8個(gè)月延長(zhǎng)至22.7個(gè)月，HR=0.68，P=0.000 7[24]。DESTINY-Breast03研究中納入了16% TKI經(jīng)治患者，接受T-Dxd治療PFS顯著延長(zhǎng)[22]。DESTINY-Breast01研究納入T-DM1以及拉帕替尼治療失敗的患者，使用T-DXd獲得16.4個(gè)月的PFS[25]。因而，對(duì)于TKI治療失敗的患者，Ⅱ級(jí)推薦中新增抗HER2 ADC(如T-Dxd、T-DM1)(2A)。

有單臂發(fā)現(xiàn)，H和拉帕替尼經(jīng)治失敗的患者中，再次接受化療聯(lián)合H治療仍有4.6～4.9個(gè)月的PFS獲益[26-27]。因此在TKI治療失敗的分層中，將HP聯(lián)合化療(2B)列入新增Ⅱ級(jí)推薦。新增另一類TKI加化療(2A)也作為Ⅱ級(jí)推薦，是基于一項(xiàng)真實(shí)世界研究，拉帕替尼經(jīng)治進(jìn)展的患者，仍可從吡咯替尼治療中獲益[28]。

4.2 三陰性晚期乳腺癌的解救治療 TNBC的輔助和新輔助化療中，含紫杉類方案比率逐漸提高。蒽環(huán)類受心臟相關(guān)毒性的累積劑量限制，對(duì)晚期乳腺癌治療價(jià)值有限。指南把原“蒽環(huán)治療失敗”分層調(diào)整“紫杉治療敏感”。原“蒽環(huán)和紫杉類治療失敗”分層調(diào)整為“紫杉類治療失敗”分層。

CSCO專家共識(shí)認(rèn)為紫杉醇敏感的晚期TNBC聯(lián)合化療應(yīng)為包含紫杉類藥物，故對(duì)紫杉類敏感的患者Ⅰ級(jí)推薦去除吉西他濱加順鉑(GP)方案。

IMpassion130研究顯示，在晚期TNBC一線治療中白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗對(duì)比白蛋白結(jié)合型紫杉醇雖然改善PFS，但無(wú)顯著性的OS獲益[29]。IMpassion131研究證實(shí)在晚期TNBC一線治療中，紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗對(duì)比紫杉醇未獲得顯著意義的PFS改善[30]。FDA已撤銷阿替利珠單抗的晚期TNBC適應(yīng)證。因此，在紫衫敏感分層的Ⅱ級(jí)推薦去除白蛋白紫杉醇加PD-L1抑制劑。

304研究證實(shí)經(jīng)蒽環(huán)紫衫等藥物2～5線化療后的晚期乳腺癌，艾立布林對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱顯著改善延PFS(HR=0.80，P=0.036)和客觀緩解率(objective response rate，ORR)(30.7%vs.16.9%，P<0.001)[31]。艾立布林已進(jìn)入醫(yī)保。對(duì)紫杉類失敗的患者Ⅰ級(jí)推薦新增艾立布林(1A)。

BG01-1 312 L研究納入蒽環(huán)和紫杉類藥治療失敗的晚期乳腺癌，2∶1隨機(jī)分入優(yōu)替德隆加卡培他濱或卡培他濱組。主要研究終點(diǎn)是PFS。結(jié)果兩組的中位PFS為(8.44個(gè)月vs.4.27個(gè)月，HR=0.46，P<0.000 1)[32]。優(yōu)替德隆已獲NMPA批準(zhǔn)晚期乳腺癌適應(yīng)證。在紫杉類治療失敗分層中，優(yōu)替德隆加卡培他濱(2A)由Ⅱ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅰ級(jí)。

紫杉類治療失敗分層中，Ⅱ級(jí)推薦新增戈沙妥珠單抗(2A)，是基于ASCENT研究。該研究納入經(jīng)2線以上化療的晚期TNBC，隨機(jī)分到戈沙妥珠單抗組(n=235)和醫(yī)生選擇的化療組(n=233)，主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果戈沙妥珠單抗組與化療組比較，中位PFS為(5.6個(gè)月vs.1.7個(gè)月，HR=0.41，P<0.001)。中位OS為(12.1個(gè)月vs.6.7個(gè)月，HR=0.48，P<0.001)[33]。但戈沙妥珠單抗尚未在國(guó)內(nèi)上市導(dǎo)致藥物可及性受影響。

紫杉類治療失敗和紫衫敏感分層中，Ⅲ級(jí)推薦均新增奧拉帕利(BRCA突變)(2A)是基于OlimpiAD研究。該研究納入gBRCA突變且HER2陰性的晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為奧拉帕利(n=205)和醫(yī)生選擇的化療組(n=97)，主要研究終點(diǎn)是PFS。結(jié)果奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的PFS，中位PFS為(7.0個(gè)月vs.4.2個(gè)月，HR=0.58，P<0.001)[34]。但奧拉帕利在中國(guó)尚未獲得治療乳腺癌的相關(guān)適應(yīng)證。

紫杉類治療失敗和敏感的分層中，Ⅲ級(jí)推薦均新增化療加PD-1抑制劑(2B)，是基于Keynote355研究。KEYNOTE-355納入未經(jīng)化療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC，隨機(jī)到化療聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗組(n=566)或聯(lián)合安慰劑組(n=288)。主要終點(diǎn)是表達(dá)PD-L1 CPS≥1、CPS≥10和意向治療人群的PFS和OS。在中期分析中，CPS≥10治療人群，化療聯(lián)合帕博利珠單抗和化療比較，中位PFS為(9.7個(gè)月vs.5.6個(gè)月，HR=0.65，P=0.0012)[35]。最終分析中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療與化療相比，在CPS≥10的治療人群，OS獲得了有臨床意義的改善[36]。

4.3 激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的解救治療 在未經(jīng)內(nèi)分泌治療分層中，把“AI+CDK4/6抑制劑”分為“AI+阿貝西利(1A)”和“AI+哌柏西利(1B)”。氟維司群由Ⅰ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅱ級(jí)推薦。TAM治療失敗分層中，AI+CDK4/6抑制劑分為“AI+阿貝西利(1A)”和“AI+哌柏西利(1B)”。氟維司群加CDK4/6抑制劑由Ⅰ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅱ級(jí)推薦。上述更新均是基于CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌1線和2線研究中的一致性獲益[37]、CDK4/6抑制劑可及性增加和阿貝西利獲得醫(yī)保準(zhǔn)入。

在非甾體類AI治療失敗分層和甾體類AI治療失敗分層中，Ⅰ級(jí)推薦均新增“氟維司群加達(dá)爾西利(2A)”，是基于DAWNA-1研究結(jié)果。該研究入組內(nèi)分泌治療失敗的HR陽(yáng)性HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌361例，2∶1隨機(jī)分配到氟維司群聯(lián)合達(dá)爾西利組或聯(lián)合安慰劑組，主要研究終點(diǎn)為PFS。經(jīng)中位時(shí)間10.5個(gè)月隨訪，與安慰劑組相比，達(dá)爾西利組患者PFS顯著延長(zhǎng)8.5個(gè)月，中位PFS為(15.7個(gè)月vs.7.2個(gè)月，HR=0.42，P<0.000 1)[38]。

非甾體類AI治療失敗分層和甾體類AI治療失敗分層中，Ⅰ級(jí)推薦氟維司群加哌柏西利證據(jù)等級(jí)均由2A調(diào)整為1B，是基于PALOMA-3研究的OS結(jié)果更新。2018年發(fā)表的PALOMA-3研究結(jié)果，氟維司群聯(lián)合派柏西利相比聯(lián)合安慰劑，將內(nèi)分泌治療失敗的HR陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌的PFS從4.6個(gè)月延長(zhǎng)至11.2個(gè)月，P<0.000 1，但OS改善的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39]。2021年更新的OS結(jié)果，經(jīng)中位隨訪73.3個(gè)月后，兩組的OS分別為34.8個(gè)月和28個(gè)月，HR=0.81，P=0.0221，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。

隨著CDK4/6抑制劑在中國(guó)人群的廣泛應(yīng)用，CDK4/6抑制劑治療失敗問(wèn)題也變得實(shí)際，指南新增CDK4/6抑制劑治療失敗分層。對(duì)CDK4/6抑制劑治療失敗人群，尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦沒(méi)有給出相應(yīng)治療方案。有一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入多線治療失敗的HR陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌，分為西達(dá)本胺加氟維司群和西達(dá)本胺+AI兩個(gè)隊(duì)列。初步的505例數(shù)據(jù)中，使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者為124例(24.0%)。結(jié)果總的ORR是11.7%，DCR為79.6%，中位 PFS為6.4個(gè)月[41]。一項(xiàng)探索阿貝西利治療哌柏西利耐藥的晚期乳腺癌臨床療效的研究顯示，哌柏西利耐藥的患者再使用阿貝西利治療后，中位PFS為5.3個(gè)月，中位OS 17.2個(gè)月[42]。因此，在Ⅱ級(jí)推薦中，西達(dá)本胺加內(nèi)分泌治療和另一種CDK4/6抑制劑加內(nèi)分泌治療均被作為2A級(jí)證據(jù)。