魏蜀吳,姜偉民,張佳樂(lè),薛哲哲,王文娜,仝伶秀,孫衛(wèi)衛(wèi),王曉楠
(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院,北京 100700)
2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)不斷增加[1],近三分之一的T2DM患者會(huì)發(fā)展為糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease,DKD)[2],這是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease,ESRD)的主要原因[3-4]。炎癥反應(yīng)是T2DM并發(fā)DKD的重要機(jī)制之一[5],早期發(fā)現(xiàn)T2DM腎功能損傷并阻斷炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),可能有利于延緩疾病進(jìn)展。已有研究表明,外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇濃度比值(MHR)、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)在腎臟發(fā)生炎癥時(shí)變化明顯,對(duì)DKD的早期診斷有一定價(jià)值[6-7]。中醫(yī)藥在本病的治療上具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。通過(guò)臨床觀察,我們發(fā)現(xiàn)T2DM內(nèi)熱證患者的MHR、NLR水平升高?;诖?,本研究通過(guò)探討MHR、NLR與T2DM內(nèi)熱證的相關(guān)性,以期為臨床從熱論治T2DM提供依據(jù)。
1.1 研究對(duì)象及分組 選取2014年1月至2018年1月就診于北京市東城區(qū)38個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的647例T2DM患者為研究對(duì)象。根據(jù)中醫(yī)辨證情況,將其分為內(nèi)熱證患者311例和非內(nèi)熱證患者336例。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)頒布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[8]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。具有典型糖尿病癥狀,包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降等;隨機(jī)血糖(不考慮上次用餐時(shí)間,一天中任意時(shí)間的血糖)≥11.1 mmol/L,或空腹血糖(至少8 h沒(méi)有進(jìn)食熱量)≥7.0 mmol/L,或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)的2 h血糖≥11.1 mmo/L,或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%;無(wú)糖尿病典型癥狀者,需改日復(fù)查確認(rèn)。
1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)用中醫(yī)診斷學(xué)》[9]和《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[10]制定內(nèi)熱證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):①渴喜冷飲;②咽喉腫痛;③皮膚瘡瘍,紅腫熱痛;④小便黃赤;⑤口中臭穢或生瘡;⑥多食易饑;⑦大便干結(jié)或黏膩;⑧目赤眵黃;⑨急躁易怒;⑩面赤或口唇紅赤;○1舌紅苔黃;○12脈數(shù)。具備2項(xiàng)且痰濕證候積分≥6分即可診斷。依據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化計(jì)分,具體分無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別,分別計(jì)為0、2、4、6分;舌苔、脈象分為無(wú)、有2個(gè)級(jí)別,分別計(jì)為0、2分。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①于2014年1月至2018年1月就診于北京市東城區(qū)38個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心;②符合上述T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡為18~85歲,性別不限;④愿意接受隨訪調(diào)查,并簽署了知情同意書(shū)的患者。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近2個(gè)月有急慢性感染、急性大出血或急性中毒的患者;②合并有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者;③合并有嚴(yán)重的心、肝、腦疾病和其他臟器損害的患者;④近兩個(gè)月有嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)的患者;⑤近2個(gè)月有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗炎藥治療,或有輸血史的患者;⑥合并原發(fā)性腎臟病或已接受腎臟替代治療的患者。
1.5 觀察指標(biāo) (1)一般資料:性別、年齡、病程;(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):MHR、NLR、尿素氮、血肌酐、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),其中eGFR采用CKD-EPI公式計(jì)算;(3)中醫(yī)證候指標(biāo):癥狀、舌象、脈象等。
1.6 研究方法 收集647例T2DM患者的臨床資料,分析比較內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者的腎功能指標(biāo)與MHR、NLR水平,探討MHR、NLR與T2DM內(nèi)熱證的相關(guān)性。
1.7 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)檢測(cè)樣本的正態(tài)性。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,非正態(tài)分布以中位數(shù)±四分位間距(M±Q)表示;計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí)組間比較采用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。兩計(jì)量資料的相關(guān)性分析,符合正態(tài)分布采用Pearson相關(guān),非正態(tài)分布采用Spearman相關(guān);計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料的相關(guān)性分析采用線性回歸。檢驗(yàn)水平為α=0.05,即以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者一般資料比較 共納入病例647例,其中內(nèi)熱證311例,非內(nèi)熱證336例。性別方面,與非內(nèi)熱證患者相比,內(nèi)熱證患者的男性少、女性多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而2組患者的年齡、病程比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 2型糖尿?。═2DM)內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者的一般資料比較Table 1 Comparison of generalinformation between the two groups of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome (±s或M±Q)
表1 2型糖尿病(T2DM)內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者的一般資料比較Table 1 Comparison of generalinformation between the two groups of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome (±s或M±Q)
注:①P<0.01,內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證比較
組別內(nèi)熱證非內(nèi)熱證P值例數(shù)/例311 336性別/[例(%)]①男性153(40.1)229(59.9)女性158(59.6)107(40.4)0.000年齡/歲72.0±9.0 72.0±9.0 0.295病程/個(gè)月137.0±107.0 130.5±116.0 0.418
2.2 內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者腎功能指標(biāo)比較 與非內(nèi)熱證患者相比,內(nèi)熱證患者的尿素氮、血肌酐、尿酸升高,eGFR下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 2型糖尿病(T2DM)內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者腎功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with internal heat syndrome and non-internal heat syndrome (±s或M±Q)
表2 2型糖尿?。═2DM)內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者腎功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with internal heat syndrome and non-internal heat syndrome (±s或M±Q)
注:①P<0.01,與非內(nèi)熱證比較
組別內(nèi)熱證非內(nèi)熱證P值例數(shù)/例311 336尿素氮/(mmol·L-1)6.03±2.22①5.28±1.79 0.000血肌酐/(μmol·L-1)85.90±26.20①75.25±16.73 0.000尿酸/(μmol·L-1)343.30±121.40①305.70±100.60 0.000 eGFR/(mL·min-1·173m-2)65.08±19.58①76.30±19.75 0.000
2.3 內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者M(jìn)HR、NLR比較 與非內(nèi)熱證患者相比,內(nèi)熱證患者的MHR、NLR均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 2型糖尿?。═2DM)內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者M(jìn)HR、NLR比較Table 3 Comparison of MHR and NLR between the two groups of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome (±s或M±Q)
表3 2型糖尿?。═2DM)內(nèi)熱證與非內(nèi)熱證患者M(jìn)HR、NLR比較Table 3 Comparison of MHR and NLR between the two groups of type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with internalheat syndrome and non-internal heat syndrome (±s或M±Q)
注:①P<0.01,與非內(nèi)熱證比較
組別內(nèi)熱證非內(nèi)熱證P值例數(shù)/例311 336 MHR 0.34±0.21①0.29±0.17 0.000 NLR 1.90±0.91①1.76±0.81 0.004
2.4 MHR、NLR與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示:MHR與血肌酐、尿酸呈正相關(guān),與eGFR呈負(fù)相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);NLR與尿素氮、血肌酐呈正相關(guān),與eGFR呈負(fù)相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 2型糖尿?。═2DM)患者M(jìn)HR、NLR與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性Table 4 Correlation of MHR and NLR with renalfunction indicators in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)
2.5 內(nèi)熱證與MHR、NLR的相關(guān)性 線性回歸分析結(jié)果顯示:內(nèi)熱證與MHR、NLR呈正相關(guān),內(nèi)熱證是MHR、NLR水平升高的危險(xiǎn)因素,隨著內(nèi)熱程度的加重,其回歸系數(shù)逐漸增加,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 2型糖尿病(T2DM)患者內(nèi)熱證與MHR、NLR的線性回歸分析Table 5 Linear regression analysis of internalheat syndrome and MHR and NLR in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)
炎癥反應(yīng)是2型糖尿病(T2DM)腎臟損傷的關(guān)鍵機(jī)制[5,11],目前有多種炎癥指標(biāo)可以評(píng)估其進(jìn)展,如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等[12-13],但上述標(biāo)志物對(duì)判定腎臟損傷程度的特異性較低,診斷價(jià)值受限,且檢測(cè)費(fèi)用較昂貴;目前臨床上仍以蛋白尿?yàn)樽畛S弥笜?biāo),然而易受運(yùn)動(dòng)、飲食、高血壓等生理活動(dòng)或病理狀態(tài)的影響,其作為評(píng)價(jià)指標(biāo)有一定局限性[14]。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn),MHR、NLR在腎臟發(fā)生炎癥時(shí)變化明顯,對(duì)糖尿病腎臟?。―KD)的早期診斷有一定價(jià)值。
在T2DM高糖環(huán)境下,內(nèi)皮細(xì)胞受損并產(chǎn)生多種炎性介質(zhì),促使單核細(xì)胞活化、募集至腎臟,并先后分化、轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞、泡沫細(xì)胞,釋放更多促炎和促氧化因子,并沉積形成膽固醇斑塊,從而進(jìn)一步加重腎臟局部炎癥程度,損傷腎臟血管[15-18]。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)能夠向肝臟逆轉(zhuǎn)運(yùn)游離膽固醇[19],促進(jìn)斑塊清除;能夠調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的活化、黏附和募集,發(fā)揮抗炎抗氧化作用[20];能夠抑制造血干細(xì)胞增殖,減少單核細(xì)胞的數(shù)量[21],因此,HDL-C在一定程度上具有內(nèi)皮保護(hù)特性。MHR是基于單核細(xì)胞的促炎、促氧化作用與HDL-C的內(nèi)皮保護(hù)特性而產(chǎn)生的新型炎癥指標(biāo),反映了促炎與抗炎的平衡[22]。
腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí),中性粒細(xì)胞也被激活,并遷移至腎臟,引起持續(xù)的非特異性炎癥,導(dǎo)致血管壁退化,局部血流變緩,血小板黏附、聚集,微循環(huán)受阻,從而引起腎臟缺血[13,23-24]。而淋巴細(xì)胞能夠清除壞死組織、活化成纖維細(xì)胞、并參與瘢痕形成及血管新生等過(guò)程,對(duì)抗中性粒細(xì)胞對(duì)腎臟的損傷作用,但高糖刺激會(huì)引起淋巴細(xì)胞裂解、活性降低,機(jī)體免疫力減弱,出現(xiàn)低炎癥狀態(tài)[25-27]。NLR是反映免疫系統(tǒng)中兩種炎癥成分之間平衡狀態(tài)的新型指標(biāo):中性粒細(xì)胞是活躍的非特異性炎癥介質(zhì),而淋巴細(xì)胞則是調(diào)節(jié)炎癥的成分[28]。
本研究分析了MHR、NLR與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性,結(jié)果顯示MHR與血肌酐、尿酸呈正相關(guān),與eGFR呈負(fù)相關(guān);NLR與尿素氮、血肌酐呈正相關(guān),與eGFR呈負(fù)相關(guān),表明MHR、NLR與腎臟疾病傳統(tǒng)的病情評(píng)估指標(biāo)的變化趨勢(shì)具有一致性。分析其中的機(jī)制可能為單核細(xì)胞增加、HDL-C減少,或中性粒細(xì)胞增加、淋巴細(xì)胞減少均能導(dǎo)致腎臟局部炎癥、微循環(huán)障礙等,從而損害腎臟功能,同時(shí)提示MHR、NLR對(duì)T2DM早期腎功能損傷可能具有預(yù)測(cè)作用。MHR、NLR有較強(qiáng)的穩(wěn)定性,不易受其他因素干擾,且經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便、檢測(cè)便捷,因此認(rèn)為其作為預(yù)測(cè)T2DM早期腎功能損傷的新型指標(biāo)要優(yōu)于其他血液學(xué)參數(shù),具有重要的臨床價(jià)值。
王耀獻(xiàn)教授在繼承呂仁和教授“腎絡(luò)微型癥瘕”學(xué)說(shuō)[29]基礎(chǔ)上,結(jié)合“伏熱”理論,提出“伏熱致癥”理論[30],認(rèn)為“伏邪”與“二陽(yáng)結(jié)”所導(dǎo)致的“伏熱”是腎絡(luò)微型癥瘕形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素,并認(rèn)為熱邪貫穿DKD發(fā)病始終。T2DM患者的腎功能損傷隱匿,體內(nèi)熱邪與濕、痰、瘀互結(jié),伏匿于內(nèi),暗耗正氣,日久損傷腎絡(luò),導(dǎo)致腎絡(luò)聚散失衡,氣、痰、瘀膠結(jié)于腎絡(luò),形成微型癥瘕。腎絡(luò)細(xì)小迂曲、縱橫交互的生理特點(diǎn),以及熱邪進(jìn)一步加重腎絡(luò)狹窄,均使腎絡(luò)病機(jī)具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的特點(diǎn)。微型癥瘕形成后,腎體受損嚴(yán)重,腎用失司,腎臟氣化、固攝、排泄等功能進(jìn)一步受損,最終可進(jìn)展至腎元衰敗狀態(tài)。前期研究[31-32]證實(shí)內(nèi)熱證是DKD的致病因素,且與腎臟微炎癥密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,T2DM內(nèi)熱證患者與非內(nèi)熱證患者相比,尿素氮、血肌酐、尿酸水平升高,eGFR下降,說(shuō)明內(nèi)熱證患者的腎功能損傷程度更重。同時(shí),本研究結(jié)果還顯示,T2DM內(nèi)熱證患者與非內(nèi)熱證患者相比,MHR、NLR均明顯升高,且內(nèi)熱證與MHR、NLR呈顯著正相關(guān),內(nèi)熱證是MHR、NLR水平升高的危險(xiǎn)因素,即隨著內(nèi)熱程度的加重,MHR、NLR升高更明顯。內(nèi)熱致癥,邪聚絡(luò)損,而微型癥瘕不僅阻塞腎絡(luò),損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞,也可阻塞心絡(luò)、腦絡(luò),誘發(fā)心腦血管疾病。已有研究證實(shí),MHR、NLR升高與心、腦血管事件的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[33-36]。因此,臨證時(shí)應(yīng)重視MHR、NLR對(duì)T2DM早期腎功能損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值,緊抓其與T2DM內(nèi)熱證的相關(guān)性,為臨床從熱論治2型糖尿病、糾正微炎癥的病理狀態(tài)提供理論依據(jù)。
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)T2DM內(nèi)熱證患者與非內(nèi)熱證患者相比,腎功能更差,MHR、NLR水平更高;MHR、NLR與早期腎功能損傷密切相關(guān),提示其可能成為預(yù)測(cè)T2DM早期腎功能損傷的新型標(biāo)志物;內(nèi)熱證是MHR、NLR水平升高的危險(xiǎn)因素之一,可為臨床從熱論治T2DM提供新思路。