楊妹 霍建民

支氣管擴張癥是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥。非囊性支氣管擴張病因包括特發(fā)性、感染后、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)、免疫缺陷、炎癥腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胃食管反流等，研究表示明確病因有可能導(dǎo)致13%的患者接受特殊護(hù)理[1]。目前國內(nèi)外對支氣管擴張不同病因的診療及預(yù)后研究較少，現(xiàn)就支氣管擴張不同病因的診療及預(yù)后研究進(jìn)展進(jìn)行歸納，以期可以從病因的角度為支氣管的分層管理及治療提供依據(jù)。有助于及時的識別支氣管擴張患者，從而更好的對支氣管擴張患者進(jìn)行管理，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

流行病學(xué)史

支氣管擴張癥的患病率在各國存在較大差異，英國目前約有212,000人患有支氣管擴張，國內(nèi)調(diào)查顯示，在大于40歲的人群中，支氣管擴張為1.2%，并且隨著年齡的增長呈上升趨勢[2]。支氣管擴張癥對社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)是巨大的，住院費用是這些費用背后的主要推動力，尤其是對于那些病情加重的患者。研究表明，支氣管擴張的的不同病因與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，其中支氣管擴張的病因被確定為60%，包括感染后(20%)，慢性阻塞性肺疾病(15%)，結(jié)締組織疾病(10%)，免疫缺陷相關(guān)( 5.8%)等，在13%的病例中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致患者治療改變的病因[1]。

臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制

支氣管擴張癥最早在1819年由Laennec首先描述，主要指急、慢性呼吸道感染和支氣管阻塞后，反復(fù)發(fā)生支氣管化膿性炎癥。表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)的咳嗽、咳痰或咳膿痰，支氣管擴張癥共同的病理終點定義即由各種原因引起的不可逆的支氣管擴張。其發(fā)病機制尚不清楚，最廣為人知的是Cole[3]所描述的“惡性循環(huán)假說”。他提出，這是一種由持續(xù)細(xì)菌感染的惡性循環(huán)驅(qū)動的疾病，導(dǎo)致炎癥環(huán)境的失調(diào)，并伴隨著組織損傷和肺功能受損。

病因相關(guān)疾病

一、支氣管擴張與慢性阻塞性肺疾病(COPD)

慢性阻塞性肺疾病的患者存在下呼吸道感染時，宿主的防御機制受到破壞，持續(xù)的氣道炎癥使肺組織失去正常組織和功能，最終誘發(fā)支氣管擴張。支氣管擴張或慢阻肺患者與呼吸有關(guān)的支出較高，其中支擴合并慢阻肺患者的比例尤其高[4]。研究發(fā)現(xiàn)，英國COPD人群中有30%的呼吸道壁異?？蓺w為支氣管擴張癥，而澳大利亞也有約32%的COPD患者同時存在支氣管擴張[5]。與單獨的COPD患者相比，支擴合并COPD患者的體重指數(shù)更低，咳嗽，頻繁入院和肺功能的降低更為嚴(yán)重，急性呼吸事件風(fēng)險更高[6]。符合支氣管擴張定義的氣道壁增厚和擴張的患病率隨肺功能檢查嚴(yán)重程度的增加而增加，且持續(xù)性氣流阻塞可能是支氣管擴張疾病嚴(yán)重程度的最佳標(biāo)志之一。

在對西班牙的1790例支氣管擴張患者的研究發(fā)現(xiàn)，在3.36年的隨訪期間，COPD合并支氣管擴張死亡總數(shù)占13.8%。與其他病因相比，死亡率最高，將支氣管擴張作為COPD的主要診斷，其死亡風(fēng)險增加了1.77倍[7]。病因亞分析也顯示，在所有NCFB患者中，伴有COPD的支氣管擴張患者結(jié)局最差，在中位隨訪期5.18年中，有55%的COPD相關(guān)性NCFB死亡[8]。其感染的主要病原體是銅綠假單胞菌，也是未來病情加重的獨立預(yù)測因素，有趣的是并存的COPD本身也是支氣管擴張疾病加重的獨立預(yù)測因素[9]。

臨床提示，如果支擴同時存在慢阻肺，支擴的存在不影響這些疾病的規(guī)范化治療方案制定。然而，可用于COPD的治療未必在支氣管擴張中廣泛有效，反之亦然。例如吸入皮質(zhì)類固醇被廣泛用于COPD，但不建議支氣管擴張患者廣泛使用，不過最近一項對201名COPD患者的長期觀察研究表明，循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞少于100/ul合并慢性支氣管感染的存在增加了ICS治療的COPD患者的肺炎風(fēng)險。這些數(shù)據(jù)支持在COPD患者治療中評估氣道細(xì)菌學(xué)和氣道炎癥[10]。相關(guān)抗生素的應(yīng)用亦未有明確規(guī)定，對于支擴患者每年急性加重≥3次的，我國推薦接受長期(≥3 個月)口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療[11]。但在穩(wěn)定的COPD中并未常規(guī)使用。不過近來有數(shù)據(jù)表明，長期使用阿奇霉素可減少嚴(yán)重COPD患者的急性發(fā)作，并且受益處持續(xù)超過一年[12]。不過在急性加重期，將其推算到與COPD相關(guān)的支氣管擴張可能會增加抗生素的使用，臨床推薦采用PCT和CPR指導(dǎo)的抗生素治療AECOPD而不會造成傷害[13-14]。支氣管擴張合并COPD患者預(yù)后差，提示這些特定群體應(yīng)提前關(guān)注，并且支擴的存在不影響COPD的規(guī)范化治療，患者可根據(jù)個體情況及實驗室指標(biāo)，指導(dǎo)皮質(zhì)醇及抗生素的使用，流感和肺炎球菌疫苗的接種對減少支擴急性加重風(fēng)險和預(yù)防肺炎也有一定的幫助。

二、支氣管擴張與肺結(jié)核

肺結(jié)核后支擴是下呼吸道結(jié)核病菌引起的直接損傷和宿主免疫相互作用的結(jié)果，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能受損。支氣管擴張的最常見病因是感染后，結(jié)核病仍然是發(fā)展中國家支氣管擴張的最常見原因之一。2020年的全球結(jié)核病報告指出了結(jié)核病護(hù)理和預(yù)防進(jìn)展非常緩慢，在全球范圍內(nèi)，估計有1000萬人患有結(jié)核病。在中國，從1990年到2017年，結(jié)核病事件和死亡的年平均下降率分別為2.61%和5.18%[15]。結(jié)核病后支氣管擴張部位與結(jié)核的原始部位相匹配，這有助于對結(jié)核病后支擴的診斷。391名活動性肺結(jié)核患者在確診時接受了CT掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)100名(25%)在CT上表現(xiàn)為支氣管擴張[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在成功治療肺結(jié)核疾病的一次發(fā)作后，仍然有1/3的患者出現(xiàn)肺活量異常，超過40%的患者患有支氣管擴張，幾乎10%的患者患有肺葉破壞[17]，肺結(jié)核后肺損傷是公認(rèn)的肺結(jié)核后果。

對于支擴患者嚴(yán)重性的評估，隨訪數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)ACED和BSI兩種評分系統(tǒng)能夠預(yù)測結(jié)核病后患者的48(43～54)月死亡率，但他們沒有很好地預(yù)測再入院(FACED和BSI=0.56)或惡化(FACED和BSI = 0.52)[18]。不過，在預(yù)測即將到來的病情加重和住院治療方面，BSI和FACED的修改版本優(yōu)于FACED[19]。該類患者的特點是年齡較大，嚴(yán)重程度評分較高，更可能出現(xiàn)需要住院治療的嚴(yán)重加重病。結(jié)核后遺留的支氣管損傷的花費要高于結(jié)核治療本身的費用。對于結(jié)核引起的支擴，結(jié)核后感染和復(fù)發(fā)可為相同的臨床特征，建議在結(jié)核病治療后行胸部影像學(xué)檢查，不僅要篩查活動性肺結(jié)核，更應(yīng)考慮對呼吸道癥狀加重的處理。同時也要意識到NTM-曲霉共感染的可能，及時對血清曲霉特異性IgG進(jìn)行檢測，而基因測序的出現(xiàn)為診療提供了新思路，建議患者接種季節(jié)性流感疫苗，當(dāng)然肺康復(fù)、戒煙，預(yù)防性使用抗生素，亦有助于遏制病情加重，延緩肺功下降和改善生活質(zhì)量。

三、支氣管擴張與過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)

過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)是英國支氣管擴張的常見原因，占1%至11%。曲霉菌感染可直接損害呼吸道，損傷肺組織及功能，而已存在的支氣管擴張由于其特殊的結(jié)構(gòu)也可能導(dǎo)致曲霉菌病，如此往復(fù)，形成惡性循環(huán)。對于有反復(fù)咳嗽、膿痰等懷疑支擴者，應(yīng)常規(guī)測量所有患者的全血計數(shù)、血清總IgE和特異性IgE或?qū)η咕钠つw點刺試驗。其胸部HRCT結(jié)果多表現(xiàn)為以上、中葉為主的中央支氣管擴張，研究發(fā)現(xiàn)如果在出現(xiàn)放射學(xué)特征之前就已經(jīng)確定了ABPA的臨床和免疫學(xué)特征，則開始治療后很少會發(fā)生進(jìn)行性肺損傷[20]，其治療主要目的是控制癥狀，減輕炎癥并防止進(jìn)一步發(fā)展和對肺部的損害。目前主要方法是添加或不添加抗真菌藥，用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行免疫抑制[21]，已證實伊曲康唑可減輕癥狀和口服類固醇需求[22-23]。但在實際工作中其誤診率高，部分患者不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常發(fā)現(xiàn)時，即存在不可逆性肺損傷，往往預(yù)后差，故而對反復(fù)咳嗽、膿痰及肺部感染者，需經(jīng)驗性篩查ABPA，并需要進(jìn)行認(rèn)真的后續(xù)跟蹤。

四、支氣管擴張與免疫缺陷或異常相關(guān)疾病

1 支氣管擴張與免疫缺陷：原發(fā)性免疫缺陷病(PID)的支氣管擴張的生理病理仍不清楚，但患者具有更大的氣道和全身炎癥，其中支氣管擴張是PID的最常見的非感染性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，80%的可變免疫缺陷病患者具有放射學(xué)證據(jù)，支氣管擴張癥占61%[24]。據(jù)報道，如果接受免疫球蛋白替代，PID相關(guān)性支氣管擴張的病程似乎與潛在的免疫疾病無關(guān)[25]。但是，該方法不能完全防止肺部受累，肺功能繼續(xù)下降，這表明這種功能下降是繼發(fā)于與氣道擴張本身相關(guān)的局部支氣管慢性炎癥。由此可見，PID患者中支氣管擴張很常見，早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行免疫球蛋白替代療法雖然可以減少加重發(fā)作的頻率并改善臨床結(jié)局，但是不能完全防止肺部受累。

2 支氣管擴張與炎癥性腸?。貉仔阅c病(IBD)在多達(dá)1/3的患者中有確鑿的腸外表現(xiàn)，目前的假說認(rèn)為，由于腸道通透性增加，炎癥和微生物從胃腸道“溢出”，導(dǎo)致全身炎癥和免疫細(xì)胞錯誤歸巢到腸外器官?；仡櫺苑治鲲@示，在12例IBD相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的患者(未治療)中，支氣管擴張3例[26]。Farhad Peerani[27]等的研究顯示炎癥性腸病活動期臨床肺功能明顯受累。并且其全因死亡率顯著高于普通人群，用于肺癌和呼吸系統(tǒng)疾病的標(biāo)準(zhǔn)死亡率在觀察期內(nèi)有所增加[28]。IBD的呼吸道疾病不能通過結(jié)腸切除術(shù)治愈,推測是由于腸和支氣管樹的共同胚胎起源，呼吸道黏膜活檢也表明淋巴細(xì)胞炎癥是常見的特征，并且口服或吸入皮質(zhì)類固醇有可能對肺部有臨床或生理改善[29]。綜上，如果及時認(rèn)識到炎癥性腸病與支擴之間的聯(lián)系并采取有效的吸入性糖皮質(zhì)激素治療措施不僅可以預(yù)防呼吸道疾病的進(jìn)展，還可避免不必要地使用抗生素治療。

3 支氣管擴張與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)經(jīng)常有肺部受累，一種解釋為支氣管擴張的反復(fù)感染以及隨后暴露于細(xì)菌抗原刺激下可能觸發(fā)易感人群的自身免疫性類風(fēng)濕病。另一種認(rèn)為，治療相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)療法可能增加呼吸道感染的頻率和嚴(yán)重性，誘發(fā)支氣管擴張。Huang S.[30]等的研究表明相關(guān)的肺部疾病中，支氣管擴張占14.2%。丁薇[31]等發(fā)現(xiàn)合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的支擴病情更嚴(yán)重，抗CCP抗體濃度明顯升高對該病的診斷及預(yù)后有一定的預(yù)測價值。研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)免疫調(diào)節(jié)治療的患者中，肺部不良事件的發(fā)生率最高。在其他傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)療法中，來氟米特和硫唑嘌呤對肺部的不利影響最大。用阿巴西普，利妥昔單抗，依那西普，環(huán)磷酰胺和拉喹莫德治療的患者較少出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)[32]。綜上可知合并RA的支氣管擴張患者預(yù)后差，必須謹(jǐn)慎考慮使用免疫調(diào)節(jié)藥物。同時需要進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪，以便在發(fā)生嚴(yán)重不良事件時可以停止用藥。

五、支氣管擴張與胃食管反流病(GORD)

胃食管反流病可能會引起氣道刺激，肺部損傷和呼吸樹重塑。在對支氣管患者的研究中，通過食道監(jiān)測證實了GORD的患病率增加40%[33]，并且在反流癥狀明顯的患者中觀察到支氣管擴張的嚴(yán)重性增加。TAydin Teke[34]等發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌可能與支氣管擴張的發(fā)病機理無關(guān)，但與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。當(dāng)前GORD治療中，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和抗反流手術(shù)在緩解食道癥狀方面非常成功，最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)安慰劑和PPI在解決GORD相關(guān)的咳嗽和哮喘方面無顯著差異[35]。不過Byungkyu[36]等人的研究發(fā)現(xiàn)PPI可改善支氣管擴張高BMI患者的肺功能。近年來抗反流手術(shù)愈發(fā)成熟，研究表明，在所有接受抗反流手術(shù)的患者中，總體癥狀改善率為80%，已顯示出改善與GERD相關(guān)的呼吸道癥狀的高功效[37]。故而，對于活動性支氣管擴張的患者，應(yīng)建議進(jìn)行完整的GORD評估，尤其是當(dāng)他們有明顯的GORD癥狀時，這對患者可能具有重要的診斷和治療意義。

小 結(jié)

支氣管擴張反復(fù)感染和頻繁惡化，嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量，給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。人們普遍認(rèn)為，隨著兒童免疫接種，更好地使用抗生素以及結(jié)核病率的下降，支氣管擴張的患病率將下降。與這些預(yù)測相反，有關(guān)支氣管擴張患病率的現(xiàn)有數(shù)據(jù)一直顯示出增加的趨勢?，F(xiàn)希望通過對支氣管擴張的病因相關(guān)疾病的特點及最新研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期在相當(dāng)多的病例中改變患者的治療方式，并確定以前無法識別的疾病，減輕社會負(fù)擔(dān)并提高患者生活質(zhì)量。