趙漢青，錢(qián)石兵，王孟琪，楊镕羽，段開(kāi)文

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院口腔科，云南 昆明 650051）

新型冠狀病毒（簡(jiǎn)稱新冠病毒，2019 novel coronavirus，2019-nCoV 或SARS-CoV-2）于2019年12 月報(bào)道，被認(rèn)為是引起呼吸道感染為主要表現(xiàn)的一種全新的傳染性疾病-新型冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）的病原體，其傳播途徑主要為飛沫傳播及接觸傳播，且傳染性較強(qiáng)。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020 年3 月宣布全球大流行，至2021 年11 月確診病例超過(guò)2.6 億，500 多萬(wàn)人死亡。COVID-19 患者的典型臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、氣短、肌痛或虛弱伴胸部CT 異常，少見(jiàn)的癥狀為咳痰、頭痛、咯血和腹瀉[1]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)該病患者會(huì)出現(xiàn)味覺(jué)障礙、口干和潰瘍等口腔病變。本文以“新冠病毒（2019-nCoV 或SARS-CoV-2）”、“新冠病毒病（Coronavirus disease 2019）”和“口腔損害（Oral lesion）”或“牙周?。≒eriodontal disease）”為關(guān)鍵詞，在“Pubmed”、“Scopus”、“萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)”和“中國(guó)知網(wǎng)”查詢2019 年12 月至2021 年11 月期間發(fā)表的有關(guān)新冠病毒感染與口腔表現(xiàn)的中英文文獻(xiàn)，分析總結(jié)了Covid-19 相關(guān)口腔損害特征及其可能機(jī)制，以期為新冠病毒感染者口腔健康維護(hù)提供更多有用信息。

1 新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染影響口腔健康的機(jī)制

2019-nCoV 與引起SARS 的SARS-CoV 同屬冠狀病毒科β 冠狀病毒屬，同源性約為79%，其基因組是單鏈RNA 病毒，近似球形（直徑60～140 nm），病毒顆粒呈現(xiàn)日冕狀；該病毒自流行以來(lái)，已出現(xiàn)了多種變異毒株（如阿爾法、德?tīng)査?、奧密克戎），且較原病毒傳染性更強(qiáng)。2019-nCoV 具有包膜和明顯的蛋白刺突結(jié)構(gòu)（9～12 nm），它由4 種結(jié)構(gòu)蛋白組成，即棘突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N）。棘突蛋白又稱為融合蛋白，負(fù)責(zé)病毒顆粒與受體的相互作用以及與內(nèi)吞小泡膜的連接，該蛋白質(zhì)在病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的過(guò)程中起著重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是2019-nCoV 病毒顆粒結(jié)合的受體。二者融合后病毒即通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞。絲氨酸跨膜蛋白酶2（transmebrane serine proteinase 2，TMPRSS2）也參與了這一過(guò)程[2]。機(jī)體細(xì)胞表面存在的2 種蛋白質(zhì)（ACE2 和TMPRSS2）決定了它們對(duì)病毒進(jìn)入的敏感性，這2 種蛋白質(zhì)大量存在于呼吸道上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上，在鼻咽細(xì)胞的表面上發(fā)現(xiàn)數(shù)量更多，口腔多種組織中也有存在。有研究表明，2019-nCoV 感染的關(guān)鍵途徑可能是唾液腺上皮細(xì)胞，因?yàn)樵谄湎袤w中存在ACE2 的表達(dá)增加，明顯高于肺部；而且唾液腺中還存在TMPRSS2 的活性，這可能導(dǎo)致病毒在此定植和繁殖，在具有高病毒載量的COVID-19 患者的唾液中始終可檢測(cè)到病毒存在[3?4]，因此，口腔被認(rèn)為不僅是2019-nCoV 潛在的重要來(lái)源（包括無(wú)癥狀患者）[5]，唾液可能在病毒感染的診斷和預(yù)后判斷中也有潛在的應(yīng)用價(jià)值[6]。

2019-nCoV 感染直接引起口腔病變的病因機(jī)制尚不清楚，ACE2 和TMPRSS2 在味覺(jué)細(xì)胞和唾液腺中的特異性表達(dá)，可能是病毒感染影響味覺(jué)功能和唾液分泌原因之一?？谇槐砻嬗卸喾N微生物群落定植，比如皰疹病毒、乳頭瘤病毒、細(xì)菌和真菌等，新冠病毒很可能與這些微生物群相互作用，導(dǎo)致口腔微生態(tài)失衡引發(fā)疾病。此外，病毒與宿主上皮細(xì)胞之間的相互作用可能會(huì)破壞組織的完整性并引發(fā)糜爛或潰瘍病變[7?8]。其次，2019-nCoV 感染破壞了人體免疫系統(tǒng)導(dǎo)致全身免疫失調(diào)，機(jī)會(huì)性病原體趁機(jī)侵入口腔組織引發(fā)病變。最后，用于治療病毒感染的藥物的不良反應(yīng)可能引發(fā)病變[9]。

2 2019-nCoV 感染有關(guān)的口腔表現(xiàn)

2.1 味覺(jué)和嗅覺(jué)障礙

味覺(jué)喪失（重者為厭食癥）和嗅覺(jué)喪失可見(jiàn)于COVID-19 病程的早期，在輕至中度嚴(yán)重程度的疾病中更為多見(jiàn)（95%至98%），甚至被認(rèn)為是新冠病毒感染的潛在亞臨床標(biāo)志物[10?11]。若患者在沒(méi)有任何其他炎癥性上呼吸道感染的情況下突然失去味覺(jué)或嗅覺(jué)，警醒口腔醫(yī)師該患者可能有潛在的COVID-19。

關(guān)于味覺(jué)和嗅覺(jué)障礙的機(jī)制，有人認(rèn)為可能是新冠病毒對(duì)顱神經(jīng)Ⅰ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的破壞以及炎性滲出物影響神經(jīng)傳道支持細(xì)胞[12]。ACE-2 在鼻和口腔上皮細(xì)胞中含量豐富，病毒有可能直接侵入與嗅覺(jué)和味覺(jué)相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞。Sakaguchi等[13]利用免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)ACE2 和 TMPRSS2在人類(lèi)菌狀乳頭味蕾細(xì)胞中一致表達(dá)和定位。在味蕾細(xì)胞亞群中，Ⅱ型細(xì)胞對(duì)甜味、鮮味和苦味刺激做出反應(yīng)，而Ⅲ型細(xì)胞對(duì)酸味刺激和高濃度鹽做出反應(yīng)，舌組織中Ⅱ型和Ⅲ型標(biāo)記基因的分布表明 ACE2 和味覺(jué)細(xì)胞共存，這與COVID-19患者的甜味、苦味和鮮味以及咸味和酸味的損害一致，病毒在細(xì)胞進(jìn)入過(guò)程中會(huì)直接損害表達(dá)ACE2 的味蕾細(xì)胞從而導(dǎo)致味覺(jué)功能障礙[14]。其次可能與缺鋅有關(guān)，Jothimani 等[15]發(fā)現(xiàn)COVID-19 住院患者血清鋅濃度比健康對(duì)照顯著降低。還有可能與唾液分泌不足、味覺(jué)細(xì)胞炎癥和病毒性神經(jīng)侵襲存在相關(guān)性。

2.2 口干癥和灼口綜合征

2019-nCoV 感染除了累及唾液腺使唾液分泌減少，出現(xiàn)味覺(jué)障礙，也可能導(dǎo)致口干癥狀。Favia 等[16]總結(jié)了17 項(xiàng)共170 余例9～90 歲確診COVID-19 患者有關(guān)口腔病損的研究，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的口腔表現(xiàn)是口干，有75（44%）例報(bào)告，55（32%）例口腔黏膜標(biāo)本存在真菌感染，其中白色念珠菌是最常見(jiàn)的菌株。Gherlone 等[17]檢查了122 例COVID-19 患者的口腔情況，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是唾液腺腫大和口干。唾液對(duì)于人體具有重要的生理功能，唾液分泌不足通過(guò)擾亂作為抵抗病毒的物理屏障的口腔黏膜并減少唾液中抗病毒蛋白和肽的分泌，使人們面臨更高的2019-nCoV 感染風(fēng)險(xiǎn)[18]。部分患者出現(xiàn)的口腔灼熱感，可能是大劑量的激素治療后引起口腔念珠菌感染。灼口綜合征也是2019-nCoV 感染患者口腔癥狀之一，主要表現(xiàn)為口干、灼熱感和味覺(jué)變化。

2.3 口腔黏膜損害

2.3.1 潰瘍和糜爛性損害潰瘍性或糜爛性損害表現(xiàn)為舌、硬腭、唇和頰黏膜邊界不規(guī)則的疼痛性病變。Favia 等對(duì)123 例患者分析發(fā)現(xiàn)潰瘍性病變很常見(jiàn)，呈單發(fā)（40%）或多發(fā)（60%），后者可能出現(xiàn)皰疹樣或具有明顯多發(fā)性紅斑，覆蓋有黃色纖維蛋白，類(lèi)似于多形性紅斑樣疾病。Biadsee等[19]對(duì)60 例患者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)36 例（60%）潰瘍和4 例糜爛（7%），最常見(jiàn)的部位是舌（41 例），其次是腭和唇（13 例）、牙齦（6 例）、頰黏膜（3 例）。Hocková等[20]報(bào)道ICU 中COVID-19 患者1/3 出現(xiàn)了出血性潰瘍和影響嘴唇和舌的壞死性潰瘍，其次是口腔念珠菌病、皰疹和急性發(fā)作的巨舌癥，并認(rèn)為免疫抑制藥物、長(zhǎng)時(shí)間俯臥位和機(jī)械通氣裝置是主要危險(xiǎn)因素。一些患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU），推測(cè)中性粒細(xì)胞趨化性、應(yīng)激和免疫抑制可能導(dǎo)致COVID-19 患者出現(xiàn)這種情況[21]。

2.3.2 口腔念珠菌病COVID -19 相關(guān)口腔念珠菌病的患者最常見(jiàn)的主訴是燒灼感和吞咽困難，發(fā)病率尚不明確?？梢?jiàn)白色膜狀斑塊遍布舌背或舌側(cè)緣或上顎，甚至頰黏膜，多為假膜型或紅斑萎縮型念珠菌病，可有疼痛或影響進(jìn)食。在已報(bào)告的病例中，絕大多數(shù)存在心血管、腎、自身免疫和惡性腫瘤等疾病，常在COVID-19 癥狀后1～30 d 發(fā)現(xiàn)，治療可使用全身和局部抗真菌藥物[22]。

2.3.3 皰疹病毒感染皰疹病毒感染表現(xiàn)為角質(zhì)化和非角質(zhì)化黏膜上的多個(gè)小水皰，破潰后形成圓形的淡黃色灰色潰瘍，邊緣發(fā)紅并伴有疼痛。LeBalch 等[23]觀察38 例單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）PCR 陰性的COVID-19 患者，在機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)7 d 后續(xù)發(fā)現(xiàn)9 例出現(xiàn)HSV 再激活，2例者出現(xiàn)CMV 再激活，推測(cè)2019-nCoV 感染可能是皰疹病毒科再激活的危險(xiǎn)因素。壓力、炎癥和皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用以及免疫抑制也可能驅(qū)動(dòng)人類(lèi)皰疹病毒（human herpes virus，HHV）重新激活[24]。

2.4 牙周病

目前2019-nCoV 感染與牙周病關(guān)系的研究報(bào)道不多，與Covid-19 患者相關(guān)的牙周病損患病率仍然不確定，更多的是病例報(bào)道。Patel 等[25]描述了一個(gè)壞死性牙齦炎的病例伴有嚴(yán)重口臭、牙齦劇烈疼痛、全身水腫和紅斑、壞死的牙間乳頭和自發(fā)性牙齦出血。Favia 等[16]發(fā)現(xiàn) 7 例患者有潰瘍壞死性牙齦炎，主要見(jiàn)于缺乏刷牙而導(dǎo)致口腔衛(wèi)生差的危重患者。最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：牙周炎和2019-nCoV 感染相關(guān)，COVID-19 患者人群中牙齦出血指數(shù)、菌斑指數(shù)和牙周炎的嚴(yán)重程度高于對(duì)照組[26]。二者可能機(jī)制為：（1）病毒與牙周組織的直接接觸，ACE2、TMPRSS2和CD147 在齦溝和牙周袋上皮中高表達(dá)，可能增加感染2019-nCoV 的風(fēng)險(xiǎn)[13]；（2）免疫細(xì)胞介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制和發(fā)炎牙齦組織中更高水平的細(xì)胞因子會(huì)全身性地誘導(dǎo)幾種細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-7 和GM-CSF 等）過(guò)度表達(dá)，引起牙周炎的發(fā)生或加重原有的牙周疾病。

2.5 兒童口腔損害特點(diǎn)

與成人新冠病毒感染者相比，兒童患者的表現(xiàn)較輕，就全身而言患兒出現(xiàn)最多的是類(lèi)似于川崎?。╧awasaki disease，KD）的表現(xiàn)，被認(rèn)為可能是病毒免疫反應(yīng)所致。Halepas 等[27]對(duì)47 例COVID-19 患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)23 例患者（48.9%）有嘴唇發(fā)紅或腫脹，而只有5 例（10.6%）有草莓舌?？谇换蚩谘蕶z查結(jié)果與全身皮疹和結(jié)膜炎的存在顯著相關(guān)。

3 小結(jié)

2019 年底新型冠狀病毒感染病例出現(xiàn)，隨后在全球廣泛流行，并有可能發(fā)展成為可控制的慢性傳染病。該病毒感染后對(duì)人體呼吸道為主的多個(gè)器官造成損傷，口腔損害被認(rèn)為也是該病常見(jiàn)表現(xiàn)。相較于全身情況，這些口腔損害在臨床并未引起重視，但是口腔承擔(dān)吞咽、說(shuō)話等非常重要的功能，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。自新冠病毒流行以來(lái)，部分國(guó)家或地區(qū)的口腔學(xué)界即開(kāi)展新冠病毒感染與口腔健康的研究，取得了一些成果。但國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域的研究工作尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

目前，COVID-19 患者口腔病變的病因及其機(jī)制尚未完全清楚。牙周病和COVID-19 的關(guān)系尚需進(jìn)一步解釋。口腔病變是病毒感染或繼發(fā)性疾病的直接結(jié)果目前尚未有定論，需要更多的樣本或多中心進(jìn)一步研究。