徐嘉俊，張卓帆，周燕軍

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江杭州 310000）

癌癥仍然是全球第二大死亡原因，化療與放射治療和免疫治療一起被認(rèn)為是各種癌癥的常規(guī)治療方法[1]。近年來，雖然在新型抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)和合成方面取得了較大的進(jìn)展，但單一化療的臨床結(jié)果仍然不理想。為了增加化療的有效性，通常予以2 種或更多在腫瘤細(xì)胞中有不同的靶點(diǎn)的抗癌化療藥物聯(lián)合治療。傳統(tǒng)聯(lián)合治療的臨床效果并不總是令人滿意，越來越多的證據(jù)表明[2-3]，許多非化療藥物和膳食植物化學(xué)物質(zhì)可用于補(bǔ)充化療，以提高聯(lián)合治療的結(jié)果[4-8]。與使用2 種或2 種以上不同抗癌藥物的傳統(tǒng)聯(lián)合治療相比，將非化療藥物和膳食植物化學(xué)制劑作為佐劑是一種更安全、更經(jīng)濟(jì)的治療方法。

1 影響抗癌治療的重要信號(hào)通路和關(guān)鍵蛋白分子

研究表明，非化療藥物或植物化學(xué)藥物與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的協(xié)同作用可能是通過調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路和關(guān)鍵蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加、耐藥減弱、腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞減少[9]。

1.1 PI3K/AKT/mTOR 通 路 PI3K/AKT/mTOR 通 路在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在生長因子的刺激下，PI3K 的磷酸化可以激活A(yù)KT，進(jìn)而調(diào)控包括mTOR 在內(nèi)的下游分子。該通路可通過上調(diào)抗凋亡基因BCL-2，下調(diào)促凋亡基因BAX，被證實(shí)與癌細(xì)胞的生長和存活直接相關(guān)。通過磷酸化kB 抑制劑，該途徑可激活NF-kB，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[10-12]。老藥新用的藥物（包括阿司匹林和塞來昔布的非甾體抗炎藥及某些抗高血壓藥物）和植物化學(xué)物質(zhì)（如姜黃素，白藜蘆醇和槲皮素）可通過直接抑制AKT磷酸化的發(fā)生，這是其抗腫瘤機(jī)制之一；此外，通過影響調(diào)節(jié)蛋白，10 號(hào)染色體上檢測到的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN），阻斷磷酸化過程，間接抑制PI3K/AKT/mTOR 軸。

1.2 JAK-STAT 信號(hào)通路 JAK-STAT 信號(hào)通路在細(xì)胞膜受體向細(xì)胞核傳遞信號(hào)中起著重要作用，是多種信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。JAK 的激活是由細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體結(jié)合驅(qū)動(dòng)的，之后2 個(gè)STATs 將被磷酸化，隨后形成二聚體。STAT 二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控細(xì)胞免疫、增殖、分化和凋亡。JAK-STAT 信號(hào)通路的過度激活導(dǎo)致BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡蛋白的過度表達(dá)，促進(jìn)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。此外，JAK-STAT 通路在免疫抑制細(xì)胞因子的分泌中能夠起關(guān)鍵作用，進(jìn)一步加重免疫抑制TME 異常。姜黃素、白藜蘆醇、槲皮素等植物化學(xué)物質(zhì)通過阻斷STAT 二聚體的核易位，可抑制腫瘤進(jìn)展，糾正TME 的免疫抑制，與化療、免疫治療或基因治療協(xié)同作用[13-15]。

1.3 MAPK/ERK 通路 MAPK/ERK 通路將信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞的DNA。ERK 通路可在激素、生長因子、環(huán)境影響等多種細(xì)胞外信號(hào)的刺激下被激活?；罨腅RK1/2 （MAPK）經(jīng)MAPK/ERK 激酶（MEK1/2，又稱MAPKK）磷酸化后，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)各種與癌細(xì)胞增殖和存活有關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。以往的研究表明ERK1/2 可以通過誘導(dǎo)泛素相關(guān)的降解來影響轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而參與腫瘤的發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）通過阻斷MAPK/ERK 信號(hào)通路，消融由血管緊張素II （Ang II）誘導(dǎo)的血管緊張素受體的活化，從而發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)展的作用[16-17]。干擾EKR1/2 進(jìn)入細(xì)胞核也被證實(shí)導(dǎo)致對(duì)癌細(xì)胞的抑制，即為姜黃素的化學(xué)增敏作用的原因。

1.4 WNT/p-catenin 信 號(hào) 通 路 WNT/p-catenin信號(hào)通路通過細(xì)胞表面受體將信號(hào)從蛋白質(zhì)傳遞到細(xì)胞，參與了胚胎發(fā)生和成體組織生成過程中的多種發(fā)育事件，調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖和遷移。WNTs 是一種分泌性糖蛋白，通過與卷曲（Fz）受體家族結(jié)合，可刺激大量的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并阻止B-catenin 在細(xì)胞質(zhì)中的破壞，從而使細(xì)胞質(zhì)中的p-catenin 能夠轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，促進(jìn)了C-MYC 和Cyclin D1 等多種有絲分裂基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)了癌癥的發(fā)生和發(fā)展[18]。此外，WNT 已被鑒定為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑，與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。阻斷WNT/B-catenin 信號(hào)通路可通過拮抗WNT與Fz 受體結(jié)合或促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)p-catenin 降解來實(shí)現(xiàn)，這是多種重組非化療藥物或植物化學(xué)物質(zhì)抗腫瘤作用的主要機(jī)制。例如，二甲雙胍可以通過影響關(guān)鍵蛋白的活性來抑制p-catenin。通過調(diào)控WNT/B-catenin 通路，改造后的非化療藥物和植物化學(xué)物質(zhì)可以靶向腫瘤轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的協(xié)同作用。

1.5 NF-KB NF-KB 是一個(gè)小型家族蛋白，在所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞中調(diào)節(jié)多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制細(xì)胞的增殖和生存。NF-KB 的激活可以通過kB 抑制劑（IkB）的降解來響應(yīng)細(xì)胞外刺激，包括活性氧（ROS）、紫外光（UV）或金屬離子。AKT 也可導(dǎo)致NF-KB的激活和釋放。活化的NF-kB 進(jìn)入細(xì)胞核，增加BCL-2 等抗凋亡蛋白、C-MYC、Cyclin D1 等有絲分裂蛋白和促炎因子IL-1b 的表達(dá)[19-20]。NF-KB 激活后，關(guān)鍵蛋白和細(xì)胞因子的改變促進(jìn)了癌細(xì)胞的增殖和存活，并有助于逃避免疫監(jiān)視。因此，NF-KB的阻斷被證實(shí)是二甲雙胍等多種植物化學(xué)物質(zhì)抗腫瘤作用的主要機(jī)制。NF-kB 可通過誘導(dǎo)COX-2 表達(dá)加重TME，部分非甾體抗炎藥可拮抗誘導(dǎo)的促腫瘤活性。

1.6 AMPK AMPK 是細(xì)胞代謝的中樞調(diào)節(jié)劑，可在低ATP 水平時(shí)被激活。活化的AMPK 通過促進(jìn)ATP 生成過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制ATP 消耗過程，從而提高ATP 水平。此外，它還通過影響多種蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路的活性來抑制癌癥的發(fā)展。例如，通過磷酸化結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體蛋白-2 （TSC2），激活的AMPK 抑制mTORC1，從而抑制癌細(xì)胞增殖，還能促進(jìn)促凋亡蛋白p53 的表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡[21]。對(duì)Forkhead 轉(zhuǎn)錄因子（FOXOs）的抑制也有助于激活A(yù)MPK 的抗腫瘤功能，導(dǎo)致CSCs 的形成受到抑制，使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)變得敏感。二甲雙胍的抗糖尿病功效與其在AMPK 上的激活有關(guān)，從而使其成為抑制腫瘤發(fā)展的候選藥物和傳統(tǒng)抗腫瘤治療的潛在輔助藥物。

2 非化療藥物和膳食植物化學(xué)物質(zhì)作為佐劑用于常規(guī)抗腫瘤治療

2.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 新的證據(jù)證明，慢性炎癥在各種癌癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。不僅是炎性細(xì)胞因子分泌細(xì)胞促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，活性氧和氮（RONS）水平的升高也增強(qiáng)了DNA 損傷，增加了腫瘤的惡性程度[4]。此外，浸潤腫瘤的炎性細(xì)胞通過分泌IL-6 等多種促腫瘤細(xì)胞因子，刺激JAK/STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。流行病學(xué)研究表明，非甾體抗炎藥可能是很好的化學(xué)預(yù)防藥物，并可與化療藥物協(xié)同治療乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌。既往研究表明[8]，直接抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）活性是NSAIDs 抗腫瘤作用的主要機(jī)制之一。如COX-2 選擇性NSAID 藥物塞來昔布可降低MDR1 mRNA 表達(dá)和P-gp 蛋白表達(dá)水平，從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞耐藥，促進(jìn)體內(nèi)外抗腫瘤療效。對(duì)COX-2 的抑制也通過干擾轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路的活性來抑制癌細(xì)胞的增殖。塞來昔布可上調(diào)PTEN 的表達(dá)，進(jìn)而抑制AKT 的磷酸化，通過抑制PI3K/AKT 軸，與泛組蛋白去乙?；敢种苿﹨f(xié)同抗人唾液腺腺樣囊性癌細(xì)胞[19,21,22]。

2.2 抗糖尿病藥物 糖尿病患者可能會(huì)增加各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病癌癥患者的死亡率高于非糖尿病患者。這可能是因?yàn)樘悄虿∫鸬母哐呛脱惓?huì)導(dǎo)致血管損傷，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。二甲雙胍是治療II 型糖尿病的一線藥物，近年來作為一種潛在的抗癌藥物被多次報(bào)道[4,8,10]。二甲雙胍可以激活A(yù)MPK，從而抑制mTORC1 和mTORC2 信號(hào)通路。研究表明，添加二甲雙胍可降低胰腺癌細(xì)胞系常用化療藥物的半數(shù)最大抑制濃度（IC50），其機(jī)制可能與二甲雙胍對(duì)AMPK 的激活及其對(duì)mTORC1 的抑制有關(guān)[23]。通過激活A(yù)MPK并隨后影響其下游基因，二甲雙胍也可能導(dǎo)致各種癌癥的耐藥逆轉(zhuǎn)。

2.3 抗高血壓藥物 Anbertenan 和RAS 在大多數(shù)組織的上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，可作為與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療的良好靶點(diǎn)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）和血管緊張素Il（Ang）作為RAS 的主要成分，已被證實(shí)參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展CE 首先將血管緊張素1（Ang I）轉(zhuǎn)化為Ang IL，然后將Ang Il subse 通過與Ang III 受體結(jié)合（ATIR 和atrrl），tartargls 顯示調(diào)控功能，然后誘導(dǎo)ATR 激活，進(jìn)而導(dǎo)致各種信號(hào)通路的激活，包括MAPK/ERK通路和PBK/AKT 通路，有助于調(diào)控生長、粘附、侵襲、和某些類型癌細(xì)胞的遷移，逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的耐藥[24-25]。

2.4 植物化合物 研究表明，植物化學(xué)物質(zhì)可以影響癌細(xì)胞的EMT 過程，抑制CSCs 的發(fā)展，從而避免腫瘤的轉(zhuǎn)移[26]。值得注意的是，大多數(shù)植物化學(xué)反應(yīng)都表現(xiàn)出腫瘤特異性的細(xì)胞收縮性，對(duì)正常細(xì)胞的傷害輕微甚至沒有。這種選擇性可能與腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞代謝模式的差異有關(guān)。姜黃素可以通過調(diào)節(jié)包括NF Cyclin D1 和BCL-2 在內(nèi)的重要蛋白的表達(dá)或活性來影響癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，還可通過直接抑制癌癥CDK 中Pep 的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)PTX 耐藥。莪術(shù)素對(duì)STATD 的直接抑制作用與抗腫瘤作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以選擇性地提高CLK 的抗腫瘤療效；且在癌癥患者的外周系統(tǒng)中，使用金橙黃素可以減少調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的數(shù)量[27]。結(jié)果表明，鹿茸素可通過改變分化免疫細(xì)胞比例，對(duì)免疫抑制的TME 有一定的修復(fù)作用。白藜蘆醇可以通過直接影響外排泵來逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的耐藥，可下調(diào)MCF7/ADR中的p-catenin，導(dǎo)致EMT 的降低，csc 形成的抑制及對(duì)DOX 的修復(fù)[28]。但是由于植物化合物穩(wěn)定性差、生物分布不確定以及潛在的藥物相互作用等缺點(diǎn)，都可能影響不同植物化學(xué)物質(zhì)之間的協(xié)同作用。

3 傳統(tǒng)抗癌藥物與改用型非化療藥物及膳食植物化學(xué)藥物聯(lián)合治療的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)

鑒于臨床前研究的良好結(jié)果，為了提高各種癌癥的抗癌效果，臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行可行性研究。已完成的臨床研究結(jié)果表明，通過應(yīng)用非化療藥物作為常規(guī)抗癌藥物的佐劑，可得到理想的治療結(jié)果，降低藥物的毒性[25]。有研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布和化療聯(lián)合應(yīng)用顯著延長了患者總生存期，且能夠改善患者生活質(zhì)量，減少不良作用[29]。

3.1 減少不良作用 與傳統(tǒng)的抗癌藥物相比，新型的非化療藥物和膳食植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體的耐受性更好，建議在腫瘤治療中聯(lián)合應(yīng)用。三期臨床研究表明二甲雙胍改善了患者的生活質(zhì)量慢性周圍感覺神經(jīng)病變。姜黃素調(diào)節(jié)了癌癥治療的長期和全身性氧化和炎癥反應(yīng)。吲哚美辛對(duì)于化學(xué)治療引起的機(jī)體疼痛有著顯著的改善作用。這些研究表明，聯(lián)合治療的效果傳統(tǒng)的抗癌藥物和非化療藥物膳食植物化學(xué)物質(zhì)具有較好的輔助治療效果與減少不良作用。

3.2 經(jīng)濟(jì)壓力減少 與傳統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合治療相比，采用改良的非化學(xué)制劑或膳食植物化學(xué)制劑作為輔助治療，將是一種更經(jīng)濟(jì)的治療策略，可增加經(jīng)濟(jì)狀況差的患者獲得適當(dāng)醫(yī)學(xué)治療。以前的研究表明，結(jié)合傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物和植物化學(xué)藥物作為一種新的聯(lián)合治療方法，在有效、有效和經(jīng)濟(jì)的癌癥治療中具有廣闊的前景。

3.3 小結(jié) 雖然聯(lián)合非化療藥物及植物化合物治療有諸多應(yīng)用前景，但是該類極端的疏水性可能導(dǎo)致生物效價(jià)差，在腫瘤中藥物積累不足，限制了治療效果。一些親水性藥物的快速消退，也可能導(dǎo)致其生物利用度較差。植物化合物與抗腫瘤藥物的協(xié)同作用機(jī)制以及對(duì)正常組織細(xì)胞的作用機(jī)制，可能隨著植物化合物的抗癌作用變化，導(dǎo)致治療窗口的不確定性。

綜上所述，癌癥已被證明是全球死亡的主要原因之一，在其發(fā)展和進(jìn)展過程中與各種疾病有關(guān)。在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平，及臨床證實(shí)的化學(xué)療法預(yù)防效果，利用老藥新用和植物化學(xué)物質(zhì)作為佐劑聯(lián)合傳統(tǒng)的抗腫瘤療法具有令人鼓舞的前景，有效和安全的癌癥治療。此外，這將增加為低收入地區(qū)的病人提供適當(dāng)?shù)陌┌Y治療。但是仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證了非化療藥物應(yīng)用于抗癌的可行性。