中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會

自身抗體相關(guān)的神經(jīng)免疫病是神經(jīng)免疫病領(lǐng)域的重要分支，目前報道的抗體相關(guān)神經(jīng)免疫病主要有視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)、重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain-Barré syndrome，GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)以及神經(jīng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)等。這些疾病急性發(fā)作期的治療方案主要包括靜脈注射糖皮質(zhì)激素〔(intravenous methyl prednisolone，IVMP)，簡稱“激素”〕、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)、血漿置換(plasma exchange，PE)、免疫吸附(immuneadsorption，IA)及激素聯(lián)合免疫抑制劑等。

IA技術(shù)是一種通過體外循環(huán)方式進行相關(guān)致病因子清除的血液凈化技術(shù)，其用于治療難治性/急危重癥神經(jīng)免疫病的安全性和效果較好，且不依賴于血漿供應(yīng)，為多種神經(jīng)免疫病的救治提供了更多選擇。目前國內(nèi)已有多家醫(yī)院開展該技術(shù)，積累了較多相關(guān)療效證據(jù)和操作經(jīng)驗，且已有一些神經(jīng)免疫病的單病種指南推薦了該技術(shù)作為激素治療無效的神經(jīng)免疫病的治療方法，但IA作為新療法應(yīng)用時間較短，其在神經(jīng)內(nèi)科多種自身免疫病中的應(yīng)用尚需進一步規(guī)范管理?；诖?，中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會組織了國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥?jīng)過多次討論制定了本指南，期望為IA技術(shù)在中國神經(jīng)免疫病中的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 IA技術(shù)簡介

IA是一種清除致病性異常免疫球蛋白的血液凈化技術(shù)，與PE相比不受輸血限制且安全性更高。根據(jù)吸附器的活性配基性質(zhì)，可分為一次性使用(如色氨酸吸附柱)和可重復(fù)使用(如蛋白A吸附柱)。不同活性配基對不同免疫球蛋白的識別能力和親和力存在差異，目前用于神經(jīng)免疫病的吸附器普遍為非特異性吸附，適用于不同類型異常免疫球蛋白的清除。IA的作用原理可概括為：快速降低異常免疫球蛋白及其免疫復(fù)合物濃度，經(jīng)抗體濃度梯度變化誘導(dǎo)全身抗體重分布及可能的免疫調(diào)節(jié)作用。美國血漿凈化協(xié)會第八版《治療性血液凈化技術(shù)臨床實踐指南》[1](2019)推薦IA用于8種神經(jīng)免疫病的10個適應(yīng)證，其中在N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體腦炎、GBS、MG、CIDP急性期為一線治療手段。

2 IA用于神經(jīng)免疫病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南推薦

2.1 NMOSDNMOSD是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，其病因主要與水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)相關(guān)。多項試驗證實IA對激素難治性NMOSD患者的治療具有明確療效[2-3]，且患者相關(guān)癥狀改善率與PE療法無統(tǒng)計學(xué)差異。有研究報道在NMOSD發(fā)病后盡早實施IA/PE治療，更有助于患者達到病情完全緩解[4-6]。

推薦意見：IA是NMOSD的二線治療方案(Ⅱ級推薦，B級證據(jù)[7])。使用指征：難治性/激素不耐受的急性發(fā)作的NMOSD患者。急性視神經(jīng)炎/脊髓炎發(fā)作早期/重癥患者推薦盡早啟動激素聯(lián)合IA療法(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))，以更好地保護神經(jīng)功能。一般建議每天或隔天1次，5次為一療程，每次凈化再生血漿量約為1～3倍血漿量(plasma volume，PV)。

2.2 MSMS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病，病理表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)髓鞘脫失。近年來IA用于MS的報道逐漸增多。國外一項Meta分析報道IA治療脫髓鞘疾病的療效與PE相當(dāng)[8]。一項關(guān)于激素難治性復(fù)發(fā)性MS和臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)的RCT研究結(jié)果顯示，IA療法的遠期MS綜合功能評分(multiple sclerosis functional composite，MSFC)改善率顯著優(yōu)于PE[9]。據(jù)報道IA對視力殘障性MS[10]、進展型MS[11]、妊娠期和哺乳期復(fù)發(fā)MS[12]患者均安全有效。

推薦意見：IA是急性期/復(fù)發(fā)MS患者的一線治療方案(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。使用指征：難治性/激素不耐受的急性期/復(fù)發(fā)MS患者。一般建議每天或隔天1次，5次為一療程，每次凈化再生血漿量約為1～3倍PV。

2.3 AEAE泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的由腦實質(zhì)彌漫性或多發(fā)炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙，多種抗體參與了AE發(fā)病。本指南主要對抗神經(jīng)元細胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)的AE予以討論。國內(nèi)多項報道證實，IA治療可顯著改善難治性/重癥AE或副腫瘤切除難治性AE患者癥狀、神經(jīng)功能評分和生活質(zhì)量，且隨訪時患者仍可進一步獲益[13-18]。多項研究結(jié)果亦顯示，IA清除AE患者異常免疫球蛋白長期有效，患者癥狀改善程度與PE治療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異[19-20]。

推薦意見：IA是抗神經(jīng)元細胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE的一線治療方案(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。使用指征：難治性/重癥AE及副腫瘤切除難治性AE的急性發(fā)作或復(fù)發(fā)患者。一般建議每天或隔天1次，5次為一療程，每次凈化再生血漿量約為1～3倍PV。

2.4 MGMG是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的疾病。乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體等多種免疫球蛋白參與MG發(fā)病。國內(nèi)一項RCT研究表明，IA可有效清除MG患者的異常免疫球蛋白，改善患者癥狀，療效優(yōu)于IVIG[21]。K?hler等[22]的研究結(jié)果顯示IA清除肌無力危象患者抗AChR抗體的效果與PE相當(dāng)。PE聯(lián)合IA治療可進一步改善患者出院時的MG評分，減少住院天數(shù)[23]。

推薦意見：IA是難治性MG的一線治療方案(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。使用指征：難治性MG、全身性MG、重癥MG、先兆肌無力危象和肌無力危象患者，尤其是異常免疫球蛋白為IgG4亞型的患者。一般建議每天或隔天1次，5次為一療程，每次凈化再生血漿量約為1～3倍PV。

2.5 GBSGBS系一類免疫介導(dǎo)的急性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。國外一項RCT研究的有限數(shù)據(jù)顯示IA療效與PE及IVIG比較無統(tǒng)計學(xué)差異[24]。另一項研究報道，IA治療重癥GBS有良好效果，16例呼吸機輔助通氣患者中11例可擺脫呼吸機[25]。此外，一線療法聯(lián)合IA對于治療乙型腦炎并發(fā)GBS患者具有重要意義[26]。

推薦意見：IA是重癥GBS患者的一線治療方案(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。使用指征：重癥/難治性GBS患者。一般建議每天或隔天1次，5次為一療程，每次凈化再生血漿量約為1～3倍PV。

2.6 CIDPCIDP是一類由免疫介導(dǎo)的運動感覺周圍神經(jīng)病，大部分患者對免疫治療反應(yīng)良好。國外一項RCT研究結(jié)果顯示，IA對CIDP的療效優(yōu)于PE，且僅IA治療組患者的MRC評分改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[27]。部分研究報道CIDP患者經(jīng)IA治療2個月和6個月的有效率高于IVIG組[28]；進展型CIDP患者IA治療后2周病情改善，且長期IA治療可持續(xù)緩解病情[29]。

推薦意見：IA是對激素和/或IVIG反應(yīng)差的CIDP患者的一線治療方案(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。使用指征：重癥CIDP及激素和/或IVIG反應(yīng)差的CIDP患者。一般建議治療頻率為2～3次/周，直至改善，再逐漸降至每周或每個月1次，每次凈化再生血漿量建議為1～3 倍PV。

2.7 其他神經(jīng)免疫病目前國內(nèi)關(guān)于IA用于PNS、電壓門控鉀通道復(fù)合物相關(guān)抗體自身免疫病等的報道較少[30]，尚需積累更多的臨床證據(jù)。

3 IA技術(shù)的操作方法與護理

在考慮使用IA時，治療前對患者評估至關(guān)重要。安全、有效、規(guī)范的評估、操作和護理有助于達到良好的治療效果[31]。

3.1 IA的主要操作步驟包括：(1)血管通路的選擇與建立；(2)治療處方評估；(3)機器和耗材準(zhǔn)備；(4)患者上機治療及監(jiān)控；(5)吸附柱的儲存或廢棄。

3.2 并發(fā)癥及處理方法IA治療中的常見并發(fā)癥有低血壓、過敏反應(yīng)、出血/凝血傾向、IgG水平偏低等。應(yīng)注意觀察并發(fā)癥情況，及時對癥處理，嚴重者可暫停治療，查找原因，盡快調(diào)整治療方案。

3.3 部分特殊疾病/合并癥人群的IA治療及護理(1)合并腎功能不全患者，需注意液體過載問題，必要時給予利尿劑或行血液透析。(2)年老體弱者、合并心血管系統(tǒng)疾病者，應(yīng)適當(dāng)降低血流速度與分漿速率，預(yù)防對體外循環(huán)治療不耐受。(3)兒童患者使用專用設(shè)備和耗材，關(guān)注血流速度與分漿速率，體重低于30 kg時需謹慎評估體外循環(huán)的安全性，確?；純旱哪褪苄訹32]。(4)合并高血壓者，建議治療當(dāng)天不口服長效降壓藥，預(yù)防低血壓發(fā)生。必要時可提供個性化干預(yù)措施。

綜上所述，IA可快速清除神經(jīng)免疫病患者體內(nèi)的異常免疫球蛋白，降低對機體的損傷，減緩病情進展，有助于保護組織/臟器功能。但IA療法的機制不同于激素/免疫抑制劑，不能替代常規(guī)藥物治療，需要聯(lián)合激素使用。此外，IA屬于有創(chuàng)體外循環(huán)技術(shù)，應(yīng)準(zhǔn)確把握適應(yīng)證，按需選擇，避免治療不足或資源浪費。

執(zhí)筆者：邱偉

參與討論專家名單(按姓氏漢語拼音排序)：

安中平(天津市環(huán)湖醫(yī)院)、卜碧濤(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)、陳向軍(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、程琦(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、戴淑娟(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、董會卿(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、杜彥輝(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、高楓(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、郭力(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、郭毅(深圳市人民醫(yī)院)、胡學(xué)強(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、黃德暉(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)、李海峰(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、李宏增(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院)、李小晶(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)、李澤宇(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、李柱一(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院)、廖小平(海南醫(yī)學(xué)院)、劉廣志(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)、龍友明(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、盧偉(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)、苗旺(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、莫雪安(廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所)、秦新月(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、邱偉(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、施福東(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、舒崖清(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、田仰華(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、汪飛(黃山市人民醫(yī)院)、汪鴻浩(廣州市第一人民醫(yī)院)、王佳偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)、王津存(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)、王麗華(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、王滿俠(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)、王展航(廣東三九腦科醫(yī)院)、吳衛(wèi)平(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)、吳曉牧(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、肖保國(復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所)、徐雁(北京協(xié)和醫(yī)院)、薛群(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、楊歡(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、余波光(廣東省血液凈化吸附技術(shù)重點實驗室)、張華(北京醫(yī)院)、張美妮(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、張星虎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)、張旭(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、趙玉武(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院)、周紅雨(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、周文斌(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)