梁慧 許吉怡 秦斌

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主，逐漸影響日常生活能力的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。AD是一個(gè)生物復(fù)合體病，它的發(fā)生是由很多病理生理機(jī)制相互作用的結(jié)果，加之存在個(gè)體年齡、性別和受教育水平的差異，往往產(chǎn)生異質(zhì)性臨床表現(xiàn)，且一般起病隱匿，逐漸加重，早期識(shí)別率低、就診率低、診斷正確率更低，常常在臨床確診時(shí)已錯(cuò)失了最好的干預(yù)時(shí)機(jī)[2]，因此早期、精準(zhǔn)診斷AD十分重要。對(duì)于AD的診斷主要還是依據(jù)病史采集、臨床表型特征和陽(yáng)性病理性生物標(biāo)記物檢查，同時(shí)需排除其他導(dǎo)致癡呆的各種因素。既往參照AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷只是一個(gè)可能性的診斷。研究表明AD早期誤診率超過(guò)20%，而且借助AD生物標(biāo)志物在前驅(qū)期預(yù)測(cè)AD進(jìn)展能力有限，準(zhǔn)確率欠佳，以β淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白陽(yáng)性的所謂“純AD”在實(shí)際工作中只占30%～50%[3]。目前，能用于診斷、評(píng)估AD疾病進(jìn)展和藥物療效的可預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，主要包括影像學(xué)、體液和基因檢測(cè)等，每項(xiàng)檢測(cè)的敏感性、特異性和可靠性各異，均十分不理想，所以亟需創(chuàng)建一個(gè)更精細(xì)的診斷方法，以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的診治。AD生物亞型是將各項(xiàng)生物標(biāo)志物，結(jié)合臨床資料整合一起形成的一個(gè)新理念診斷框架，它將AD區(qū)分為不同亞型，對(duì)AD臨床診斷治療幫助很大，為此，本文重點(diǎn)介紹它在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。

1 AD生物亞型

AD生物亞型是一個(gè)聚焦AD典型病理改變特點(diǎn)、結(jié)合該病理多組陽(yáng)性生物標(biāo)志物，并與匹配臨床表型數(shù)據(jù)共同整合到一個(gè)高度可預(yù)測(cè)AD個(gè)體臨床軌跡發(fā)展框架的新理念和新方法[4]。AD生物亞型通過(guò)疾病發(fā)生假設(shè)學(xué)說(shuō)驅(qū)動(dòng)法和匹配臨床數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)法(包括患者發(fā)病年齡、性別、受教育水平和異質(zhì)性臨床表現(xiàn))綜合確定。疾病假設(shè)學(xué)說(shuō)驅(qū)動(dòng)法通過(guò)AD病理改變Tau蛋白沉積特點(diǎn)將AD分為典型、邊緣主導(dǎo)型及海馬豁免型3種病理亞型[5]。磁共振成像(MRI)已被廣泛應(yīng)用于大腦神經(jīng)纖維組織和功能的研究，神經(jīng)影像生物標(biāo)記物檢測(cè)是目前診斷AD的主要權(quán)重影響因素之一，2012年MRI是臨床區(qū)分AD亞型的方法，借助大腦視覺(jué)評(píng)定量表對(duì)腦萎縮(例如海馬萎縮、額葉萎縮、顳葉萎縮等)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將AD分為典型、邊緣主導(dǎo)型、海馬豁免型和輕度萎縮型4種亞型。巧合的是上述二種分法中有3種亞型相同，影像學(xué)分型上多了一種亞型輕度萎縮型[6]。隨著tau-PET研究進(jìn)展，2015年開(kāi)始，采用tau-PET在MRI影像分型基礎(chǔ)上進(jìn)行病前神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)分布數(shù)量和范圍的研究，MRI主要是檢測(cè)萎縮區(qū)域，Tau-PET在萎縮區(qū)域里檢測(cè)NFT分布的數(shù)量及范圍，兩者綜合起來(lái)分析，這樣既可以反映AD腦組織的病理變化特點(diǎn)，又能反映受累腦區(qū)域的生理功能(臨床表現(xiàn))[7]。因此，目前認(rèn)為神經(jīng)病理改變確定的腦區(qū)分型和MRI腦體積測(cè)量法分型具有一致性，再結(jié)合tau-PET分布檢查結(jié)果，即稱AD生物亞型 (biological subtypes)[8]。

1.1 AD 生物亞型分型標(biāo)準(zhǔn)AD生物亞型基于MRI T1序列三個(gè)視覺(jué)評(píng)分量表評(píng)估腦萎縮情況來(lái)進(jìn)行分類[7]，將AD分為典型(全腦萎縮型)、邊緣主導(dǎo)型(以顳葉萎縮為主)、海馬豁免型(顳葉萎縮不明顯，其他腦葉萎縮明顯)和輕度萎縮型四個(gè)亞型。

顳葉內(nèi)側(cè)萎縮(medial temporal atrophy scale，MTA)通過(guò)Scheltens評(píng)分評(píng)估，評(píng)價(jià)雙側(cè)大腦半球，包括評(píng)估脈絡(luò)膜裂、側(cè)腦室顳角、海馬高度，取雙側(cè)半球平均分(0～4分，分?jǐn)?shù)越高萎縮越嚴(yán)重)；額葉萎縮采用GCA-f(global cortical atrophy scale-frontal subscale)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估前額葉溝的寬度和腦回體積(0～3分，分?jǐn)?shù)越高萎縮越嚴(yán)重)；后皮質(zhì)萎縮(posterior atrophy scale，PA)采用Koedam評(píng)分評(píng)估，包括后扣帶回、頂枕溝、楔前葉、頂葉溝的寬度和腦回體積(0～3分，分?jǐn)?shù)越高萎縮越嚴(yán)重)。

Scheltens評(píng)分異常，GCA-f和/或PA評(píng)分異常，被認(rèn)為是典型AD；僅Scheltens評(píng)分異常，被認(rèn)為是邊緣主導(dǎo)型AD；若Scheltens評(píng)分正常，GCA-f和/或PA評(píng)分異常，則認(rèn)為是海馬豁免型AD；若Scheltens、GCA-f、PA評(píng)分均正常，則認(rèn)為是輕度萎縮型AD[8](圖1)。

注：上排為橫斷位，下排冠狀位；MTA：顳葉內(nèi)側(cè)萎縮；PA：后皮質(zhì)萎縮；GCA-F：額葉萎縮；Right：右側(cè)；Left：左側(cè)；0分代表無(wú)萎縮，1～3分(PA和GCA-F)或1～4分(MTA)代表萎縮程度逐漸加重；典型AD表現(xiàn)為MTA+PA異常和/或GCA-F異常；邊緣主導(dǎo)型AD僅為MTA異常，而PA和GCA-F正常；海馬豁免型AD為PA和/或GCA-F異常，而MTA正常；輕度萎縮型AD為MTA、PA、GCA-F均正常 圖 1 基于MRI T1序列三個(gè)視覺(jué)評(píng)分量表進(jìn)行的不同AD亞型分類[8]

1.2 不同AD生物亞型分型臨床特點(diǎn)經(jīng)臨床研究證實(shí)，AD生物亞型的四種亞型中，以典型AD發(fā)病率最高，約占50%～75%，邊緣主導(dǎo)型約占15%～35%，海馬豁免型約占10%～25%，輕度萎縮型約占10%[9]。

通過(guò)AD生物亞型分型和臨床表型數(shù)據(jù)匹配研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)四種亞型之間臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，如發(fā)病年齡、性別、受教育年限、疾病進(jìn)展速度和藥物治療反應(yīng)等完全不同，這有助于解開(kāi)AD臨床表型異質(zhì)性的秘密[10]。四種亞型患者認(rèn)知功能減退程度不同，典型和邊緣主導(dǎo)型AD在整合能力上受損更嚴(yán)重，海馬豁免型和輕度萎縮型AD在自由檢索信息上受損更嚴(yán)重[11]。海馬萎縮(典型和邊緣主導(dǎo)型AD)患者記憶功能損害更嚴(yán)重，皮質(zhì)萎縮(典型和海馬豁免型AD)患者則執(zhí)行能力損害更嚴(yán)重，相反通過(guò)特定認(rèn)知域功能損害程度的比較也可以推斷不同AD生物亞型病變部位[12]。另外，研究發(fā)現(xiàn)AD生物亞型與疾病進(jìn)展速度有關(guān)，四種生物亞型患者在2年內(nèi)認(rèn)知功能下降速度有所區(qū)別：輕度萎縮型進(jìn)展最慢，表明疾病進(jìn)展速度與大腦萎縮程度有關(guān)聯(lián)；皮質(zhì)萎縮型在所有類型中認(rèn)知功能下降最快，無(wú)皮質(zhì)萎縮(輕度萎縮型和邊緣主導(dǎo)型)者與有皮質(zhì)萎縮(典型和海馬豁免型)者相比進(jìn)展較慢。因此，通過(guò)MRI定量分析的AD生物亞型可以判斷患者2年內(nèi)的疾病進(jìn)展速度[13]。上述研究證實(shí)AD生物亞型可以揭示AD的異質(zhì)性臨床表現(xiàn)，對(duì)早期、精準(zhǔn)診斷和疾病進(jìn)展判斷都有很大幫助。

AD四種生物亞型均可具有AD常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，然而為何AD不同亞型會(huì)有不同病理及影像表現(xiàn)，為什么這些NFT先在大腦某一區(qū)域沉積或?qū)е履X萎縮，至今AD發(fā)病機(jī)理尚不清楚。Braak等[14]提出“逐漸進(jìn)展假設(shè)”：以一種固定模式發(fā)展，即NFT首先分布在內(nèi)嗅皮層然后逐漸擴(kuò)展至相應(yīng)大腦皮質(zhì)。據(jù)此理論，輕度萎縮型應(yīng)該是最早出現(xiàn)的，然后逐漸進(jìn)展為邊緣主導(dǎo)型，最后發(fā)展為典型AD。然而，海馬豁免型的出現(xiàn)使人們對(duì)這一理論產(chǎn)生質(zhì)疑，因?yàn)镹FT可能先累積其他腦區(qū)皮層，而后侵犯顳葉及海馬。目前有大量研究數(shù)據(jù)支持“不同亞型理論”，提示AD是一種異型性疾病，不同的發(fā)病年齡、性別和受教育年限，各種亞型之間發(fā)病機(jī)制及病理改變都不同，不同腦萎縮程度導(dǎo)致疾病出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)也各異，而對(duì)于為何會(huì)出現(xiàn)不同的AD生物亞型，以及為何AD腦內(nèi)還存在可導(dǎo)致癡呆的非AD病理改變，如淀粉樣血管性病變、路易小體、海馬硬化和TAR DNA結(jié)合蛋白43(TDP-43)蛋白沉積等[10]，這尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 AD生物亞型與ATN分類兩種方法比較

2018年美國(guó)國(guó)家老年研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(National Institute of Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA)根據(jù)ATN分類系統(tǒng)提出了AD生物學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[15]。此方法中A指Aβ，T指Tau蛋白，N指神經(jīng)退行性變。ATN生物標(biāo)記物可以確定AD早期潛在的神經(jīng)病理演變過(guò)程，但是，它不依賴臨床人口學(xué)和表型數(shù)據(jù)，僅體現(xiàn)AD病理生理變化規(guī)律。雖然ATN生物標(biāo)記物已被廣泛地應(yīng)用于AD早期檢測(cè)中，但在解釋個(gè)體發(fā)病軌跡的臨床表型異質(zhì)性方面仍存在不足，且難以預(yù)測(cè)不同個(gè)體認(rèn)知功能下降速度及早期診斷和判斷疾病進(jìn)展程度。

目前生物學(xué)定義的AD認(rèn)為A+是首要的病理改變，其次為T+，最后為N+。A+和T+反映AD特異性病理，而N+是非特異的[15]。AD生物亞型與ATN生物學(xué)分類是兩個(gè)不同的生物分類法，二者在臨床實(shí)際應(yīng)用中有著很密切的關(guān)系，而且前者已具有ATN生物學(xué)功能。通過(guò)兩組AD人群研究(美國(guó)健康人群和AD所致輕度認(rèn)知功能障礙的ADNI人群研究及瑞典AD癡呆期患者的KIDS人群研究)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，兩種診斷方法所得結(jié)論很相似[9]，如典型AD有更高比例A+T+N+或A+T+N-；邊緣主導(dǎo)型或輕度萎縮型AD則有更高比例A+T-N-或A+T-N+，這也提示AD生物亞型對(duì)臨床診斷很有幫助[16]。另外，AD生物亞型與ATN生物學(xué)分類在臨床應(yīng)用上有明顯差別，Cedres等[7]通過(guò)AD生物亞型、ATN分類方式、主要人口結(jié)構(gòu)和臨床特點(diǎn)之間的關(guān)系分析，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)AD異質(zhì)性的因素主要有3個(gè)(表1)：包括危險(xiǎn)因素(例如性別、APOEε基因、年齡)、保護(hù)因素(如認(rèn)知保留、腦記憶力儲(chǔ)備)和伴隨的非AD病理腦病(如腦血管病、腦淀粉樣血管病、路易小體、海馬硬化、TDP-43等)。上述三個(gè)因素均在AD生物亞型中有所體現(xiàn)，而ATN分類僅適合評(píng)估疾病的分期，表明AD生物亞型對(duì)臨床診斷和臨床分型很有幫助，特別是它納入了非AD病理改變。AD生物亞型分類可以聚類分析不同病理生理通路下導(dǎo)致的AD臨床表型特點(diǎn)，對(duì)疾病診斷、進(jìn)展和療效判斷均有很大的幫助。但AD生物亞型目前處于研究進(jìn)展階段，有些觀察指標(biāo)的闡述是基于既往研究的分析與趨勢(shì)總結(jié)，其具體客觀數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步深入研究。AD生物亞型和ATN分類兩者不能相互替代，但可相互補(bǔ)充，兩者相結(jié)合更有助于進(jìn)一步闡明AD具體的病理生理通路，提高AD早期診斷的準(zhǔn)確性和促進(jìn)AD疾病修飾治療發(fā)展。

表1 AD四種亞型分類的臨床特點(diǎn)

綜上所述，AD生物亞型在臨床應(yīng)用中具有廣泛的使用價(jià)值和前途，它是基于AD的病理和影像學(xué)改變特征，結(jié)合AD人口學(xué)變化特點(diǎn)及AD診斷生物標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果而形成的新理念。它不但可以早期識(shí)別認(rèn)知功能減退的軌跡，更好地理解AD的發(fā)病機(jī)制，而且還可以解釋AD的異質(zhì)性臨床表現(xiàn)，有助于預(yù)測(cè)整個(gè)疾病的走向和臨床療效，為早期靶向治療爭(zhēng)取時(shí)機(jī)，為促進(jìn)AD疾病修飾治療打下基礎(chǔ)，對(duì)未來(lái)的研究可能有更好的幫助。同時(shí)，作為一種新理念，AD生物亞型目前處于研究進(jìn)展階段，尚需深入研究進(jìn)一步完善。