馬樓艷 李雷 郭亞剛 屈秋民

2型糖尿病在我國的發(fā)病率逐年增加，我國已成為糖尿病大國[1-2]。目前2型糖尿病已被視為是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的獨(dú)立危險因素[3-4]，AD大大增加了老年患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險，增加了社會負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)合并認(rèn)知障礙的患者腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities ，WMH)體積增加，WMH的嚴(yán)重程度與AD的發(fā)病和進(jìn)展均相關(guān)[5]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病可以促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生[6-7]。但目前尚未見糖尿病腎病的不同時期WMH的體積與認(rèn)知功能關(guān)系的研究。目前胱抑素C(cystatin C，Cys C)被視為腎功能損害的早期指標(biāo)[8]。臨床上多選擇用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)作為檢測認(rèn)知功能的工具，頭顱MRI進(jìn)行WMH體積測定。本研究選取2型糖尿病不同程度腎病患者，通過MMSE和MoCA檢測其認(rèn)知功能，頭顱MRI檢測WMH體積，探討2型糖尿病腎病與糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取2016年5月至2016年12月在西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科、老年病科住院的2型糖尿病患者178例。2型糖尿病患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)年齡為50～75歲；(3)尿酮體檢測陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病患者血清肌酐>256 mmol/L，1型糖尿病、糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖發(fā)作及糖尿病高滲狀態(tài)等患者；(2)高血壓、腦血管病史(包括腦出血和梗死面積直徑≥1 cm的腦梗死)；(3)AD、帕金森病、血管性癡呆、腦外傷、癲癇及其他原因?qū)е碌陌V呆，以及其他精神疾病患者：MMSE≤21分，日常生活能力測試量表(ADL)≤26分；(4)甲狀腺功能減退或亢進(jìn)，嚴(yán)重肝腎功能損害，感染，除糖尿病腎病外其他原發(fā)性或者繼發(fā)性的腎臟疾病及遺傳性疾病；(5)接受其他治療需要服用影響認(rèn)知功能和腎臟功能的藥物；(6)抑郁癥患者： ADL≤26分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥7分；(7)患者有影響認(rèn)知功能測試或不能耐受MRI檢查的因素，如嚴(yán)重的聽力及視力障礙，體內(nèi)金屬植入的患者，幽閉恐懼癥等。

按照Cys C的水平分為糖尿病無腎病組(DM組；Cys C<1.05 mg/L)53例，糖尿病腎病組125例(Cys C≥1.05 mg/L)，其中包括早期腎功能損害(DM-Ⅰ組；2 mg/L>Cys C≥1.05 mg/L)78例，臨床期腎病組(DM-Ⅱ組；Cys C≥2 mg/L)47例。每組使用的降糖、降脂藥物均匹配。

另選擇年齡、性別、文化程度相匹配的其他患者30例為正常對照組(對照組)，均無糖尿病、高血壓、腦血管病史，無影響肝腎功能及認(rèn)知功能等疾病，包括肺炎(8例)、眩暈綜合征(13例)及急性支氣管炎(9例)。

本研究獲得西安市第九醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(LL2016012)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 方法收集研究對象的一般及臨床資料，記錄身高、體重、年齡、血壓、文化程度、BMI指數(shù)、肌酐、24 h尿蛋白、Cys C、空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)等資料。肌酐、24 h尿蛋白、Cys C作為腎臟微血管病變評價的指標(biāo)，F(xiàn)BG、HbA1c作為血糖控制的指標(biāo)，文化程度是影響認(rèn)知功能測試結(jié)果的基本因素。

1.2.1糖代謝及臨床生化指標(biāo)檢測：所有受試者均空腹過夜8 h以上，晨起空腹靜脈采血，葡萄糖氧化酶檢測法檢測FBG，高效液相色譜方法檢測HbA1c，全自動生物化學(xué)分析儀檢測血清肌酐數(shù)值。Cys C的檢測采用散射比濁法。囑患者留取24 h尿液，預(yù)先以10 mL甲醛防腐，準(zhǔn)確記錄尿量，取5 mL用于測試。

1.2.2認(rèn)知功能的評測：由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生對入組的對象進(jìn)行MoCA測試。MoCA是臨床上常用的癡呆篩查和診斷的工具。MoCA是在MMSE的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的用于篩查輕度認(rèn)知障礙患者的工具，可以較為敏感地反映出患者認(rèn)知受損的情況，包括對視空間和執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向力等7個認(rèn)知域的評估，共30分。對每位患者各進(jìn)行MMSE 和MoCA測試1次，測評過程嚴(yán)格按照量表的指導(dǎo)語進(jìn)行，結(jié)果判讀遵循統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。最后統(tǒng)計(jì)各患者M(jìn)MSE和MoCA總分及各認(rèn)知域的得分，比較各組認(rèn)知功能評分情況。

1.2.3頭顱MRI測定WMH體積：常規(guī)頭顱MRI 3.0 T檢查，包括橫斷面T1WI、T2WI及FLAIR掃描。對患者WMH的評價主要依據(jù)MRI的FLAIR序列或T2加權(quán)序列，評價首先選擇FLAIR序列。評價方法采取Fazekas評分，分別對腦室旁白質(zhì)高信號(PVH)及深部白質(zhì)高信號(DWMH)進(jìn)行評分。PVH評分標(biāo)準(zhǔn)為：無白質(zhì)高信號(0分)；側(cè)腦室前、后角處帽狀或側(cè)腦室體旁鉛筆細(xì)線樣白質(zhì)高信號(1分)；平滑光暈(2分)；不規(guī)則腦室周圍病變延伸及深部白質(zhì)(3分)。DWMH評分標(biāo)準(zhǔn)為：無白質(zhì)高信號(0分)；皮層下白質(zhì)有點(diǎn)、片狀灶樣分布的白質(zhì)高信號(1分)；開始融合的灶狀高信號(2分)；大的連續(xù)的病變區(qū)域(3分)。評分標(biāo)準(zhǔn)按照Fazekas scale標(biāo)準(zhǔn)評分，PVH及DWMH均以0～2分為輕度病變，以3分為重度病變。評分由兩名副高職稱的放射科醫(yī)師完成，若有異議，則由第三位副高職稱的放射科醫(yī)師參與討論。比較三組糖尿病患者的WMH體積，并對WMH體積與認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間及組間兩兩比較采用方差分析；非正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，多組間比較采用秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，多組間比較及組間兩兩比較采用卡方檢驗(yàn)。MoCA評分與 Cys C水平及24 h尿蛋白水平采用Person相關(guān)分析，腦白質(zhì)高信號體積評分與MoCA評分、Cys C、24 h尿蛋白水平的采用斯皮爾曼相關(guān)性分析。多因素分析采用Logistic逐步回歸分析法，將研究對象的一般和臨床資料中的研究因素作為自變量進(jìn)行賦值和編碼，反復(fù)引入回歸模型并逐漸剔除變量，逐步篩選變量，并進(jìn)行Wald χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及部分臨床資料比較4組間比較，Cys C、24 h尿蛋白、FBG水平和HbA1c差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且4組受試者M(jìn)MSE評分均大于24分，未達(dá)認(rèn)知障礙及癡呆程度。與對照組比較，DM組、DM-Ⅰ組和DM-Ⅱ組的患者FBG、HbA1c、Cys C和24 h尿蛋白水平顯著升高(P<0.05)，但DM組、DM-Ⅰ組和DM-Ⅱ組之間FBG和HbA1c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與DM組比較，DM-Ⅰ組和DM-Ⅱ組Cys C和24 h尿蛋白水平水平明顯升高(P<0.05)，且DM-Ⅱ組Cys C和24 h尿蛋白水平明顯高于DM-Ⅰ組(P<0.05)。具體見表1。

表1 各組一般資料及部分臨床資料比較

2.2 MoCA評分比較四組間MoCA評分亞項(xiàng)及總分比較，除命名、定向兩亞項(xiàng)外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與對照組比較，DM組在MoCA總分及各亞項(xiàng)得分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，DM-Ⅰ組及DM-Ⅱ組患者M(jìn)oCA總分及視空間和執(zhí)行功能、注意、語言、抽象、延遲記憶等亞項(xiàng)得分均顯著降低(均P<0.05)。與DM組比較，DM-Ⅰ組MoCA總分及注意、延遲回憶亞項(xiàng)得分明顯降低(P<0.05)，DM-Ⅱ組MoCA總分及視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、延遲回憶等亞項(xiàng)得分明顯降低(P<0.05)。與DM-Ⅰ組比較，DM-Ⅱ組僅在MoCA總分方面下降(P<0.05)，余各亞項(xiàng)評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。具體見表2。

表2 各組患者M(jìn)oCA評分比較

2.3 三組糖尿病患者M(jìn)oCA評分與Cys C、尿蛋白的相關(guān)性分析DM組、DM-Ⅰ組MoCA評分與Cys C水平和24 h尿蛋白水平無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。DM-Ⅱ組MoCA評分與Cys C、 24 h尿蛋白水平均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。具體見表3。

表3 糖尿病患者M(jìn)oCA評分與Cys C、24 h尿蛋白水平的相關(guān)性分析

2.4 各組WMH體積評分比較四組患者比較WMH體積評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，DM-Ⅰ組、DM-Ⅱ組WMH體積評分明顯升高(均P<0.01)；與DM組比較，DM-Ⅱ組的WMH體積評分增大(P<0.01)；余組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

2.5 三組糖尿病患者WMH體積與MoCA評分及Cys C、尿蛋白水平的相關(guān)分析DM組、DM-Ⅰ組WMH體積評分與MoCA評分、Cys C水平、尿蛋白水平均無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。DM-Ⅱ組WMH體積評分與MoCA評分呈無明顯的相關(guān)性(P=0.372)，與Cys C水平、24 h尿蛋白水平呈正相關(guān)(均P<0.05)。具體見表4。

表4 三組糖尿病患者WMH體積與MoCA評分及Cys C、24 h尿蛋白水平的相關(guān)性分析

2.6 影響認(rèn)知功能障礙的多因素分析分別將性別、年齡、文化程度、BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FBG、肌酐、24 h尿蛋白及Cys C等研究因素給予賦值和編碼，并作為自變量；將2型糖尿病合并認(rèn)知障礙作為應(yīng)變量，進(jìn)行Logistic逐步回歸分析，最后進(jìn)入方程的是文化程度、24 h尿蛋白和Cys C水平，結(jié)果顯示文化程度、24 h尿蛋白和CysC水平增高是影響2型糖尿病患者認(rèn)知功能的危險因素(P<0.05，表5)。

表5 影響2型糖尿病認(rèn)知功能的多因素logistics回歸分析

3 討論

近年來全球糖尿病的發(fā)病率逐年攀升，給社會和患者帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。2型糖尿病對認(rèn)知功能有很大的影響，目前已被視為AD的獨(dú)立危險因素[4，10]。近年來研究顯示，2型糖尿病腎臟的微血管病變與糖尿病患者認(rèn)知功能下降有關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病腎病的2型糖尿病患者M(jìn)oCA評分較糖尿病非腎病患者和正常對照患者下降，其中在視空間和執(zhí)行功能、注意、延遲回憶等亞項(xiàng)均出現(xiàn)認(rèn)知的損傷，MoCA評分與24 h尿蛋白水平及Cys C水平呈負(fù)相關(guān)，顯示2型糖尿病腎病的患者出現(xiàn)了認(rèn)知功能的損害。且2型糖尿病腎病的患者WMH體積與24 h尿蛋白水平及Cys C水平呈正相關(guān)，提示2型糖尿病腎病的患者WMH體積增大與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，其主要病理改變是腎臟的微血管病變，其實(shí)驗(yàn)室檢查多表現(xiàn)為腎功能異常，如腎小球?yàn)V過率的升高或者下降、蛋白尿、尿素氮、肌酐值的升高等情況，而在糖尿病腎臟病變早期，可能不出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率的下降以及蛋白尿情況。近年來，為盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟病變，Cys C作為糖尿病腎病的早期觀察指標(biāo)備受臨床醫(yī)生的關(guān)注[12-14]。本研究中用Cys C作為糖尿病腎臟微血管病變分期的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示糖尿病腎臟微血管病變的嚴(yán)重程度與認(rèn)知域的損害相關(guān)，且同時伴隨WMH體積增大。

WMH的發(fā)病機(jī)制包括：小動脈硬化導(dǎo)致的管腔狹窄；慢性低灌注；腦局部血流下降；小血管自動調(diào)節(jié)能力障礙；血腦屏障通透性增高，血漿蛋白成分滲漏進(jìn)入血管壁和周圍腦實(shí)質(zhì)[15-16]。另外，年齡和高血壓等卒中的危險因素也是出現(xiàn)WMH的原因[15]。多項(xiàng)研究顯示W(wǎng)MH體積增大與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的嚴(yán)重程度與其WMH體積的大小呈正相關(guān)，提示當(dāng)2型糖尿病患者出現(xiàn)腎臟微血管病變時，腦內(nèi)可能同時出現(xiàn)血腦屏障通透性的改變或者小動脈的硬化等情況，從而引起WMH形成或?qū)е缕潴w積增大。具體的糖尿病腎病患者腦內(nèi)WMH體積增大的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2型糖尿病患者的認(rèn)知障礙表現(xiàn)為理解能力、注意力、語言能力、記憶能力、計(jì)算力的下降，認(rèn)知信息處理速度、視覺感知能力下降等[20]。有研究者對2型糖尿病患者進(jìn)行大腦的MRI檢查時發(fā)現(xiàn)大多數(shù)糖尿病患者存在明顯的腦萎縮，嚴(yán)重的灰質(zhì)、白質(zhì)病變及梗死表現(xiàn)，而深部白質(zhì)的高信號及腦梗死都可導(dǎo)致注意力下降與執(zhí)行能力減退[11]。2型糖尿病促進(jìn)認(rèn)知障礙發(fā)生的機(jī)制目前尚未完全研究清楚，近年來研究發(fā)現(xiàn)，BBB通透性的改變，胰島素水平下降及胰島素抵抗，糖基化終末產(chǎn)物的累積，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等都參與了糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展過程。本研究發(fā)現(xiàn)合并腎臟微血管病變的2型糖尿病患者存在認(rèn)知域損害，且隨著糖尿病腎病的加重，呈現(xiàn)WMH體積增大和部分認(rèn)知域損害加重的趨勢。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腎臟微血管病變與認(rèn)知域的損害密切相關(guān)，且隨著腎功能損害的加重，認(rèn)知功能障礙逐漸加重，但出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。通過監(jiān)測反映腎臟微血管病變的指標(biāo)及隨訪WMH的變化，及早發(fā)現(xiàn)腎功能的損害并進(jìn)行干預(yù)，可盡早地預(yù)防2型糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)生。