王謨蘭 莊志清 徐耀 顧衛(wèi)霞 鞠貴平 劉亞平 朱軍 葉興榮

帕金森病 (Parkinson disease,PD) 是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀都會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，近年來(lái)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀備受關(guān)注[1]。非運(yùn)動(dòng)癥狀 (non-motor symptoms，NMS) 在PD中很常見，并且可能會(huì)提前出現(xiàn)，有時(shí)甚至?xí)掷m(xù)數(shù)年[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多的人開始重視PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的診斷與治療，對(duì)延緩PD癥狀的發(fā)展具有重要意義[3]。雌二醇(estradiol，E2)可通過(guò)多種機(jī)制保護(hù)多巴胺系統(tǒng)，小劑量短療程的雌激素替代療法(estrogen replacement therapy，ERT)可能成為防治PD的新方法[4-5]。既往研究已經(jīng)證實(shí)，E2水平與PD發(fā)病率之間存在某種聯(lián)系，ERT可能降低PD發(fā)病率并減輕運(yùn)動(dòng)癥狀[6]。目前E2對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)研究比較少，本文旨在研究E2水平與PD患者認(rèn)知功能、抑郁、焦慮之間相關(guān)性，為PD患者防治提供新的理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2018年12月江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院的PD患者60例(PD組)，男32例、女28例，年齡58～77歲，平均(68.32±5.01)歲，受教育程度0～16年，平均(9.56±2.21)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PD的診斷符合英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫(kù)PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。(2)女性PD患者和對(duì)照組均為絕經(jīng)后女性。男性PD患者和對(duì)照組年齡均在55歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重癡呆、精神癥狀、無(wú)法配合檢查者；(2)正在接受激素的替代治療者；(3)下丘腦-垂體-腎上腺軸存在器質(zhì)性病變的患者；(4)患者有其他情況無(wú)法配合檢查者。

健康對(duì)照(對(duì)照組)60例，男34例、女26例，年齡58～75歲，平均(66.12±4.97)歲，受教育程度0～16年，平均(9.31±3.01)年，主要來(lái)源為本院職工、職工家屬及健康體檢的志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡、性別、教育年限與病例組匹配的無(wú)嚴(yán)重軀體或心理疾病，社會(huì)及環(huán)境適應(yīng)能力良好的健康志愿者；(2)無(wú)顱腦外傷、卒中、癡呆、癲癇或精神異常病史或家族史；(3)無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎、甲狀腺疾病病史；(4)能配合量表評(píng)估及各項(xiàng)檢查者。

本研究所有相關(guān)試驗(yàn)得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1E2水平測(cè)定：所有對(duì)照組和PD組患者均于清晨空腹抽靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清E2水平。PD組抽血前停服所有的抗PD藥(如多巴絲肼、多巴胺受體激動(dòng)劑)及降血壓藥等正在服用的藥物后至少12 h。

1.2.2量表評(píng)估：(1)認(rèn)知功能評(píng)定：選用程灶火編制的老年快速認(rèn)知篩查量表(QCSS-E)進(jìn)行認(rèn)知功能障礙的評(píng)定，其主要優(yōu)點(diǎn)是內(nèi)容簡(jiǎn)潔、操作簡(jiǎn)便易行，對(duì)測(cè)試環(huán)境等要求較低，適合基層使用且信效度較高，目前已得到證實(shí)，QCSS-E可以作為社區(qū)篩查正常老人、PD-MCI、輕度癡呆的有效性、可行性工具。包括12個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：即刻記憶、實(shí)物命名-用途、視覺(jué)空間、言語(yǔ)流暢性、數(shù)字廣度、抽象能力、聽覺(jué)模仿、視覺(jué)模仿、動(dòng)作指令、延遲記憶、簡(jiǎn)單計(jì)算、時(shí)空定向，總分90分，得分越低，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重?？傇u(píng)分81～90分正常，71～80分輕度認(rèn)知損害，50～70分中度認(rèn)知損害，0～49分重度度認(rèn)知損害。

(2)焦慮、抑郁評(píng)定：兩組均在上午9：00- 11：00進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)價(jià)。

HAMD 量表：包括抑郁情緒、負(fù)罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深(中段睡眠)、早醒(末段失眠)、工作和興趣、遲緩(指思維和語(yǔ)言緩慢，注意力難以集中，主動(dòng)性減退)、激越、精神焦慮、軀體性焦慮(包括口干、腹脹、腹瀉、打呃、腹絞痛、心悸、頭痛、過(guò)度換氣和嘆息，以及尿頻和出汗等)、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力共17項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分0～4分或0～2分?？傇u(píng)分≤7分，正常；8～17分，可能有輕度抑郁癥；18～24分，可能有中度抑郁癥；≥25分，重度抑郁。(2)HAMA 量表：包括焦慮心境、緊張、害怕、失眠、認(rèn)知功能、抑郁心境及肌肉、感覺(jué)、心血管、呼吸、胃腸道、生殖泌尿、自主神經(jīng)等七大系統(tǒng)癥狀和會(huì)談時(shí)行為表現(xiàn)共14項(xiàng)，每項(xiàng)評(píng)分0 ～ 4分5個(gè)等級(jí)?？傇u(píng)分≤6分，無(wú)焦慮；7 ～ 13分，可能有輕微焦慮；14 ～20分，有一定程度的焦慮；21 ～ 28分，有明顯的焦慮；≥29分，有嚴(yán)重的焦慮。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者(年齡、教育年限和E2水平)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))〔M(P25，P75)〕表示，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。性別為計(jì)數(shù)資料，以例(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。E2水平與PD患者認(rèn)知功能、抑郁、焦慮的相關(guān)性分析采用Person相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和PD組一般資料及臨床指標(biāo)比較兩組男女比例、年齡及教育年限無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PD組E2水平及HAMA、HAMD評(píng)分明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)，QCSS-E評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P=0.001)。具體見表1。

表1 兩組一般資料及臨床指標(biāo)比較(n=60)

2.2 不同性別PD患者一般資料及臨床指標(biāo)比較女性PD患者血清E2水平明顯低于男性PD患者(P=0.026)，兩組間QCSS-E、HAMA、HAMD評(píng)分比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見表2。

表2 不同性別PD患者一般資料及臨床指標(biāo)比較〔M(P25，P75)〕

2.3 不同性別PD患者血清E2水平與QCSS-E、HAMA、HAMD評(píng)分相關(guān)性分析女性PD患者的E2水平與QCSS-E評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.713，P=0.047)，與HAMA評(píng)分(r=-0.782，P=0.022)和HAMD評(píng)分(r=-0.769，P=0.043)呈負(fù)相關(guān)；以上結(jié)果表明，女性PD患者體內(nèi)E2水平越低，其抑郁及焦慮癥狀越明顯，認(rèn)知功能障礙程度越重。男性PD患者的E2水平與QCSS-E評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.562，P=0.041)，與HAMA評(píng)分(r=-0.190，P=0.086)和HAMD評(píng)分(r=-0.269，P=0.406)評(píng)分無(wú)相關(guān)性。以上結(jié)果表明，男性PD患者E2水平越低，其認(rèn)知功能障礙程度越重，而E2水平與男性PD患者的抑郁及焦慮癥狀無(wú)明顯相關(guān)性。

3 討論

PD是一種神經(jīng)退行性疾病，其非運(yùn)動(dòng)癥狀包括嗅覺(jué)減退、神經(jīng)精神癥狀(包括抑郁和焦慮、精神癥狀、癡呆/認(rèn)知障礙、沖動(dòng)控制障礙、淡漠等)、自主神經(jīng)功能障礙(包括體直立低血壓、慢性便秘、藥物相關(guān)的食欲缺乏、惡心、嘔吐、流涎、泌尿功能障礙、勃起功能障礙等)、睡眠障礙、疼痛、疲勞等。 PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著疾病的進(jìn)展而增加，并給患者及其家人和社會(huì)帶來(lái)重大負(fù)擔(dān)。其中神經(jīng)精神癥狀是PD患者致殘和生活質(zhì)量下降的主要原因，僅有30%PD患者不伴有神經(jīng)精神問(wèn)題。目前并沒(méi)有針對(duì)PD認(rèn)知障礙的改善療法或預(yù)防措施[8]，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床管理也只處于專家共識(shí)階段，對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍在研究中。PD的發(fā)病率具有明顯的性別差異，男性與女性之比為(1.7～3.5)∶1。流行病學(xué)研究顯示，絕經(jīng)后婦女PD的發(fā)病率比絕經(jīng)前要高，提示雌激素可能在PD的病理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[9]。

人體內(nèi)常見的雌激素包括雌酮(E1)、E2和雌三醇(E3)，其中E2的活性最強(qiáng)，E1和E3是E2的代謝產(chǎn)物，其中E3是E1和E2的最終代謝產(chǎn)物，但其活性最弱，只相當(dāng)于E2活性的10%，因此平時(shí)所說(shuō)的雌激素即指E2，研究中也多選E2作為研究對(duì)象，ERT也是選用外源性E2，因此本研究也選擇E2進(jìn)行研究。ERT是更年期綜合征的常用治療方法，Marder等[10]對(duì)167例絕經(jīng)后女性PD患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)女性PD患者在絕經(jīng)后使用E2替代治療能夠顯著降低PD癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在女性雌激素-中風(fēng)研究(WEST)和婦女健康倡議(WHI)兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受ERT后，增加了中風(fēng)等疾病的發(fā)病率，但是呂震等[11]通過(guò)ERT與絕經(jīng)后婦女PD關(guān)系的Meta分析得出ERT與絕經(jīng)后婦女PD的發(fā)病情況無(wú)相關(guān)性的結(jié)論。ERT的安全性和有效性一直存在爭(zhēng)議，雌激素治療PD的積極作用也一度被激素的副作用(如易誘發(fā)乳腺癌和子宮癌)所掩蓋[12]。但是最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERT對(duì)治療PD具有重要的價(jià)值，ERT對(duì)女性絕經(jīng)后認(rèn)知功能的益處已被臨床試驗(yàn)證實(shí)[13]。2011年WHI研究顯示，絕經(jīng)后的抑郁、焦慮癥狀是引發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的高危獨(dú)立因素，而雌激素的波動(dòng)對(duì)患者的情緒和認(rèn)知具有重大影響[14]。

本文旨在研究E2與PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系，特別是E2與PD認(rèn)知功能、抑郁及焦慮的相關(guān)性，期望為雌激素對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療提供相關(guān)理論依據(jù)。有研究顯示，女性PD患者在圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期的發(fā)病率急劇上升，而對(duì)應(yīng)的雌激素水平急劇下降，提示雌激素水平的突然下降可能是PD發(fā)病的誘因之一。但是通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的E2水平明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05)，分析其可能原因如下：(1)本文納入研究的女性皆為絕經(jīng)后女性，對(duì)照組E2處于很低水平，這與上述結(jié)論一致。PD組E2升高的可能原因是，女性罹患PD后疾病本身可能對(duì)E2的產(chǎn)生起到一個(gè)反應(yīng)性的過(guò)程，導(dǎo)致E2水平應(yīng)激性升高；(2)患者診斷PD后會(huì)口服一些抗PD藥物，并且大多數(shù)患者屬于長(zhǎng)期服藥狀態(tài)，雖然抽血前已停藥12 h，但是此時(shí)機(jī)體可能仍會(huì)受到藥物的影響，對(duì)E2的產(chǎn)生有一定的促進(jìn)作用。

抑郁是PD患者最常見的神經(jīng)精神癥狀，發(fā)病率在PD患者中達(dá)40%～50%，嚴(yán)重抑郁、輕度抑郁及心境惡劣在PD患者中的發(fā)病率分別為17%、22%和13%[15]。本研究中，PD患者QCSS-E評(píng)分明顯低于正常對(duì)照組，HAMA、HAMD評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，提示PD患者認(rèn)知功能障礙、抑郁及焦慮水平明顯高于正常對(duì)照組。

以往研究表明，女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期雌激素絕對(duì)或相對(duì)不足，且血清E2水平下降程度與焦慮癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著血清E2水平在圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)早期和絕經(jīng)后期的依次遞減，焦慮癥狀依次嚴(yán)重[16]。本研究結(jié)果顯示，女性PD患者血清E2水平與HAMD和HAMA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示女性患者血清E2水平越低抑郁和焦慮癥狀越嚴(yán)重，這與上述既往研究結(jié)果一致。在PD相關(guān)并發(fā)癥方面的研究顯示，女性更易出現(xiàn)更嚴(yán)重、持續(xù)性和偶發(fā)性的焦慮和深度抑郁，而男性PD患者更易出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙，如病態(tài)賭博和性欲亢進(jìn)[17]。本研究也未發(fā)現(xiàn)男性患者血清E2水平與HAMD和HAMA評(píng)分的相關(guān)性，表明男性患者體內(nèi)E2水平與患者的抑郁及焦慮癥狀無(wú)明顯相關(guān)性，但將來(lái)仍然需要大樣本數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。

有研究表明在兩性中隨著年齡增加PD的發(fā)病率上升，除在PD患病率和預(yù)后方面的差異外，許多研究報(bào)道了臨床表型的性別差異。男性PD患者的一般認(rèn)知能力較差，男性是輕度認(rèn)知障礙的主要預(yù)測(cè)因素，且在病情嚴(yán)重期發(fā)展較快。而女性PD患者在語(yǔ)言流暢性測(cè)試和整體認(rèn)知能力方面表現(xiàn)較好，但視覺(jué)空間功能較差。綜上，本研究結(jié)果顯示，女性和男性PD患者血清E2水平與QCSS-E評(píng)分均呈正相關(guān)，但本研究沒(méi)有對(duì)具體的認(rèn)知閾進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)性分析，今后可進(jìn)一步研究和分析。

綜上所述，在不同性別的PD患者體內(nèi)，E2水平均可影響患者的認(rèn)知功能，而在女性PD患者體內(nèi)E2水平與抑郁及焦慮癥狀亦相關(guān)，因此E2在男性及女性PD患者體內(nèi)具有不同的生理功能，其相關(guān)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。