王寶祥，許俊杰，陳哲萌，柴長鳳

Alzheimer’s病(AD)是導致認知功能下降的主要原因，給老齡化社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。如果AD照料者隨同患者門診就診時代訴患者認知情況有時候會比平時更差，那臨床醫(yī)生應該加以關注。因為新的證據(jù)[1-5]表明，癲癇樣發(fā)作和神經(jīng)網(wǎng)絡的超興奮性可以發(fā)生在AD的早期階段，并導致患者認知能力下降。AD和顳葉癲癇(TLE)患者都存在顯著的突觸和神經(jīng)元網(wǎng)絡活動功能受損[6]，二者的海馬病理改變也類似[7]，因此臨床上很容易出現(xiàn)二者相繼被診斷的情況。本文將對AD相關的癲癇發(fā)作的流行病學、機制、病理學改變、輔助檢查、臨床表現(xiàn)、治療等系統(tǒng)綜述，以便于提高臨床醫(yī)生的重視。

1 流行病學調查研究

調查[8]顯示，AD患者非誘發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率為10%～22%，在整個AD的病程中，最高可達64%。一項基于人群的巢式病例對照研究[9]，按年齡和性別進行分層，納入AD、血管性癡呆(VD)患者和無癡呆人群對照組，結果為癲癇的發(fā)生率：AD 5.6/(1 000人·年)，VD 7.5/(1 000人·年)，無癡呆人群0.8/(1 000人·年)。AD病程≥3年的患者，發(fā)生癲癇的比率明顯大于病程較短者。

一項回顧性觀察研究[2]共納入54例患者，包含遺忘型輕度認知功能障礙(aMCI)患者相關癲癇發(fā)作、AD相關癲癇發(fā)作、AD相關臨床下癲癇樣放電(SED)，結果表明，aMCI相關癲癇的患者出現(xiàn)認知功能下降的時間比aMCI無相關癲癇患者早6.8年，AD相關癲癇的患者出現(xiàn)認知功能下降的時間比AD無相關癲癇患者早5.5年，AD相關SED的患者也會在很早期出現(xiàn)認知功能。aMCI和AD患者癲癇發(fā)作的時間不一致(P<0.001)，通常在認知功能下降初始發(fā)生時就出現(xiàn)癲癇發(fā)作[2]。另一項研究[4]診斷疾病編碼為癲癇和癡呆，結果發(fā)現(xiàn)，認知障礙發(fā)生的平均年齡為68.1歲，71.5歲時診斷為癡呆，73.9歲時診斷為癲癇，癲癇平均出現(xiàn)在認知癥狀之前或之后分別4.3年之前和18.7年之后。也有文獻[10]發(fā)現(xiàn)，癲癇樣發(fā)作傾向于AD晚期出現(xiàn)；或發(fā)現(xiàn)AD患者發(fā)生相關的癲癇的風險與病程無關[11]；或癲癇發(fā)生與AD疾病的嚴重性有關[12]。雖然各家報道AD相關癲癇的發(fā)生率不一致，總的來說，與非AD相比，AD更容易發(fā)生癲癇發(fā)作，發(fā)病率較高[13]。

2 病理機制研究

長期存在的癲癇發(fā)作是否會增加患AD的風險，或者AD患者大腦的病理變化是否為癲癇發(fā)作奠定了基礎？研究結果表明，這兩種機制均有可能。病理學研究[14-17]顯示AD和癲癇之間有許多相似之處，如淀粉樣斑塊、tau蛋白神經(jīng)原纖維纏結(NFTs)、海馬硬化和海馬的過度興奮性等。

2.1 癲癇對認知的影響機制 耐藥性癲癇和頻繁的間隙期放電對癲癇患者的認知功能障礙影響很大，這是癲癇對認知的直接影響[18]，同時癲癇患者的認知功能障礙與病理性腦部老化和神經(jīng)退行性變可能也相關。難治性癲癇患者影像學檢查也經(jīng)常表現(xiàn)出腦部老化的表現(xiàn)[19]，增加的淀粉樣蛋白β42負荷[20]和加速出現(xiàn)的腦室的擴大[21]，這些表現(xiàn)類似AD的影像學表現(xiàn)。同時，耐藥性癲癇患者中可觀察到淀粉樣前體蛋白(APP)的表達和偶爾出現(xiàn)的淀粉樣斑塊和NFTs。TLE海馬區(qū)APP的上調可能有助于癲癇誘發(fā)的突觸形成、軸突的出現(xiàn)和突起的生長[22]和提高神經(jīng)網(wǎng)絡的超興奮性。這些聯(lián)系提出了一種可能性，即過度興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡可能引發(fā)神經(jīng)退行性改變。其中一個可能機制是雷帕霉素(mTOR)靶點，其與癲癇的發(fā)生及其認知共病有關[23-24]。mTOR信號通路在AD患者中也有嚴重的失調[25]。mTOR參與淀粉樣蛋白β42的產(chǎn)生和清除、tau蛋白的合成和tau蛋白的磷酸化[26-27]，mTOR通路也與內質網(wǎng)應激相關[28]，這與AD早期階段的病理過程有關[29]。

動物實驗[30]證明，AD相關的癲癇形成同樣是tau蛋白依賴的。TLE可能是散發(fā)型AD的早期特征，與海馬部位的tau蛋白同時發(fā)生，甚至發(fā)生在認知下降之前[2]。tau蛋白似乎對AD相關的癲癇形成有促進作用，內源性tau可以調節(jié)癲癇發(fā)作易感性。在癲癇或AD模型中，野生型tau蛋白的數(shù)量可以自然變化，神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡的興奮性呈劑量依賴性[31-32]。此外，過度表達人類野生型tau或帶有A152T突變的tau的轉基因小鼠與野生型小鼠相比，癲癇樣電活動和癲癇易感性更高，可能是因為A152T的替換導致tau蛋白的生成增加或降解減少，從而增加了神經(jīng)網(wǎng)絡的興奮性所致[33]。而過量的tau蛋白反過來可以刺激突觸前膜谷氨酸的釋放[34]。

2.2 認知對癲癇的影響機制 在淀粉樣蛋白負荷過度的動物模型中，AD相關的癲癇發(fā)作被認為是本病的早期特征[30]。在散發(fā)性AD中，體內淀粉樣蛋白成像技術說明，腦內淀粉樣蛋白負荷在認知功能下降前15～25年就已經(jīng)開始[35]。在AD的早期階段，主要發(fā)現(xiàn)在海馬部位和嗅內側區(qū)存在NFTs，β淀粉樣蛋白沉積和軸突的營養(yǎng)發(fā)生障礙，這些部位均是學習和記憶的關鍵部位，也是大腦內癲癇容易形成的區(qū)域[36]。淀粉樣蛋白可以改變神經(jīng)元和膠質細胞的鈣穩(wěn)態(tài)[37]。也有證據(jù)[38]表明，β淀粉樣多肽可以導致鈉離子通道活性下降，進一步改變了小清蛋白陽性的中間神經(jīng)元的活性，可以促進癲癇的發(fā)生。此外，β淀粉樣蛋白寡聚物可能導致突觸前和后發(fā)生改變從而引起突觸損傷和突觸可塑性變化[39]，改變海馬的長時程抑制[40]，和協(xié)調網(wǎng)絡活性的改變[41]。少量的β淀粉樣蛋白還可以增強突觸傳遞，但在更高的濃度時，可以抑制突觸活動[42]，β淀粉樣蛋白誘導的突觸抑制，導致神經(jīng)環(huán)路內敏感神經(jīng)元選擇性的抑制從而促進癲癇發(fā)生。也有證據(jù)[43]表明，神經(jīng)元活動增加β樣淀粉樣蛋白和tau蛋白的分泌，反復的癲癇發(fā)作可能會形成一個惡性循環(huán)，從而增加這些蛋白的異常聚集和擴散。

常染色體顯性遺傳的AD，則AD和癲癇之間的關聯(lián)更加顯著。在這些類型的AD中，發(fā)現(xiàn)有APP、PSEN-1(PS1)或PSEN-2(PS2)中一個發(fā)生變異，或其他可以導致APP基因復制的突變，大約有50%～80%的這些類型的患者會出現(xiàn)明顯的驚厥發(fā)作[44-46]。AD的轉基因高表達β淀粉樣蛋白小鼠動物模型[47]表明，癲癇的發(fā)生比預期要早。動物模型中，發(fā)生在AD中異常增加的β淀粉樣蛋白和tau蛋白，對癲癇的形成也有協(xié)同作用[30]，如果缺乏tau蛋白，β淀粉樣蛋白的過度表達則不會發(fā)生[48]。

有研究[49]用顱內卵圓孔電極監(jiān)測2例AD患者內側顳葉的電活動，這2例患者既沒有癲癇病史，也沒有EEG證實的癲癇樣發(fā)作。結果表明，睡眠過程中可以發(fā)現(xiàn)臨床無癥狀的海馬部位癲癇發(fā)作和棘波。這表明早期海馬高度興奮性有利于AD病理過程的發(fā)展。在AD患者中，海馬的超興奮性和SED非常常見[1,49]。也有文獻[50]發(fā)現(xiàn)，AD患者的相關癲癇主要是顳葉外組織退化所致。PET檢查顯示，大腦后部的低代謝，包括顳頂交界處、扣帶回后部和頂葉可能與癲癇發(fā)作有關[51]。這些研究與存在顳葉外低代謝或萎縮的AD患者容易發(fā)生相關癲癇的研究[52]相一致。

3 病理學改變

TLE和AD在神經(jīng)影像上也有很多共同點。101例TLE不合并癡呆患者(年齡30～61歲)接受顳葉切除術，其中10例患者的手術切除標本病理顯示有β淀粉樣蛋白斑塊的沉積[53]。盡管這些沉積與年齡相關，但是TLE患者的沉積明顯高于非癲癇患者。一項尸檢標本研究[54]發(fā)現(xiàn)，40～65歲的慢性癲癇患者與mid-Braak期的tau蛋白NFTs增加有關。臨床病理研究[15]對33例難治性TLE患者進行手術切除，發(fā)現(xiàn)切除顳葉樣本中94%存在tau蛋白過度磷酸化，此種病理改變與顳葉切除術后1年文字學習、記憶和語言成績下降有關。其他AD與癲癇之間一些共性的病理改變包括海馬硬化，還有鈣結合蛋白calbindin-D28k在齒狀回的缺失，表明這些區(qū)域的慢性過度興奮狀態(tài)[5,47]。

4 臨床表現(xiàn)

研究[2-4]發(fā)現(xiàn)，AD患者相關的癲癇發(fā)作主要類型是非運動復雜的部分性發(fā)作，很少是強直陣攣發(fā)作。一些癲癇發(fā)作癥狀可能與AD的認知功能下降相重疊，但由于其反復發(fā)作和刻板性，如果EEG得到支持則不難區(qū)分。同時，文獻[55]報道，在AD患者中非驚厥性癲癇實際發(fā)生率可能高于報道發(fā)生率，而且由于其更不易被發(fā)覺，所以在臨床工作中一定要注意AD患者癥狀變化，及時行EEG檢查。

肌陣攣通常是皮質興奮過度引起的，在AD中很常見，患病率為7%～10%，到疾病晚期累積風險高達80%[56]。非經(jīng)典的AD有更多的新皮質累及，肌陣攣的幾率更高。15例AD病理解剖證實累及皮質基底節(jié)，有5例(33%)有肌陣攣發(fā)作[57]。也有研究[2]發(fā)現(xiàn)，癲癇和肌陣攣似乎在年輕的AD中更常見。

5 輔助檢查

5.1 EEG AD患者的EEG通常在額顳葉和顳葉周邊的電極發(fā)現(xiàn)癲癇樣活動[2-3]。雖然EEG可以指導AD疑似癲癇患者的診斷，但關于EEG對非疑似患者作用有限。有研究[58]要求被檢查者在整個30 min EEG檢查過程中閉眼且保持清醒，發(fā)現(xiàn)1 674例患有AD的患者中僅有31例(2%)被檢測到SED或新診斷為癲癇，AD患者有SED的年齡明顯小于無SED的(63歲vs.71 歲)。另一項研究[3]包含aMCI或AD患者，發(fā)現(xiàn)在113例患者有7例(6%)發(fā)現(xiàn)SED。一項前瞻性研究[1]包含一組沒有癲癇病史(平均年齡62歲)的AD患者和年齡匹配的健康對照組，同時進行了24 h長程視頻EEG和1 h腦磁圖(MEG)，研究AD患者SED其對認知功能下降的影響，發(fā)現(xiàn)33例患者中有14例(42%)發(fā)現(xiàn)有SED，4倍于同年齡匹配組。AD患者的癲癇樣活動90%發(fā)生在夜間睡眠時。隨著時間的推移，伴有SED的AD患者在做MMSE和執(zhí)行功能檢查時表現(xiàn)出更快的下降。這些結果表明，SED在AD中可能比以前認識到的更為常見，同時癲癇樣活動可能加速認知能力下降的可能性。而EEG對AD患者檢測的一個主要的敏感性指標還取決于患者是否處于睡眠中。此外，如果延長頭皮EEG記錄的時間，臨床上即使沒有癲癇發(fā)作的AD患者，也會發(fā)現(xiàn)20%～40%的患者存在SED[1,13]。

根據(jù)這些觀察結果,文獻[1]建議那些認知功能有波動的、快速的認知功能下降、早發(fā)的AD(起病年齡50歲左右)、肌陣攣(肌陣攣和癲癇同時發(fā)生)的AD患者應仔細評估是否有癲癇樣活動和無臨床表現(xiàn)的癲癇樣發(fā)作。由于深部電極植入的不可行性，對于患者而言，如果能睡眠的話，延長1～2 h的EEG和MEG監(jiān)測認為是有必要的。

5.2 影像學檢查 有研究[59]納入25例AD患者及20名年齡、性別與其匹配的健康對照組，以及23例內側TLE(MTLE)患者及28名年齡、性別與其匹配的健康對照組，用3 T頭顱MRI，容量分析法顯示，與對照組相比，AD和MTLE患者的海馬體積均顯著下降。AD患者，雙側海馬體積平均比健康對照組小32.70%，左右海馬體積無顯著性差異(P<0.05)。MTLE患者單側海馬體積明顯縮小，與健康對照組相比，平均體積縮小28.38%(P<0.05)。以頂點為基礎的形態(tài)學分析顯示，AD患者的海馬普遍萎縮，尤其是在雙側內外側。MTLE組同側頭、體和尾均出現(xiàn)萎縮。

輕度AD患者中，影像學檢查發(fā)現(xiàn)頂葉的楔前葉為主的變性有患癲癇的危險，AD相關的癲癇患者頂葉皮質厚度有顯著的變薄[60]。

6 鑒別診斷

與短暫性癲癇性遺忘(TEA)的鑒別診斷這兩種疾病一些癥狀存在重疊，但他們也有各自的特點。短暫性遺忘是指混合順行性和逆行性記憶丟失，然后回到基線水平的離散發(fā)作。非退行性TEA癥的患者通常是中老年男性，他們報告有反復的遺忘發(fā)作，持續(xù)30～60 min，通常在醒來時發(fā)生[61]。這些患者可能有其他更常見的癲癇發(fā)作表現(xiàn)，尤其是嗅覺幻覺，約42%的TEA患者會出現(xiàn)這種癥狀[61]。與AD相關的癲癇患者也可能主訴有發(fā)作性記憶喪失。AD伴發(fā)的癲癇發(fā)作類型比TEA患者更廣泛，這反映了大腦的彌漫性區(qū)域受損。在癲癇發(fā)作期間，AD患者可能出現(xiàn)神經(jīng)心理測試時多重區(qū)域認知能力的下降。對個人和真實事件的長期記憶是相對保存下來的。TEA和AD伴發(fā)癲癇的患者，EEG可以在額顳葉或顳葉檢測到癲癇樣活動，但是AD的疾病標志(MRI、淀粉樣蛋白-PET、CSF中β淀粉樣蛋白和磷酸化的tau蛋白濃度)有助于區(qū)別這兩種疾病，這些陽性標志物更傾向于AD而不是老年相關性改變[62]。

7 治療

臨床上，單獨治療癲癇和AD相對而言很容易，但是同時治療二者共存的情況卻有點棘手，且是否治療AD患者EEG亞臨床放電即在沒有臨床發(fā)作的情況下，是否需要治療也存在一定的挑戰(zhàn)。在決定治療AD患者癲癇發(fā)作時，必須考慮幾個因素，包括年齡、共患病、藥物相互作用、藥物對認知和非認知不良反應以及最佳劑量。如果患者有癲癇樣活動，但是未發(fā)現(xiàn)有癲癇發(fā)作，是否需治療仍存在爭論。對于沒有臨床或電生理上的神經(jīng)興奮性的患者，不推薦使用抗癲癇藥物進行經(jīng)驗性治療。

最有力的證據(jù)支持使用左乙拉西坦和拉莫三嗪治療AD相關的癲癇發(fā)作。Belcastro等[63]一個開放、觀察性研究，用左乙拉西坦(1 000～1 500 mg/d)治療25例進展性AD和合并癲癇患者1年或更長，最終16%的參與者因為無法忍受的不良反應而停止服藥，72%的人至少1年沒有發(fā)作。Cumbo等[64]做了一個隨機、三組平行病例對照研究，左乙拉西坦(500～2 000 mg/d)、拉莫三嗪(25～100 mg/d)，苯巴比妥(50～100 mg/d)對95例AD伴癲癇患者進行研究(平均年齡72歲)，68例年齡相匹配的AD不伴癲癇不服用抗癲癇藥物，治療共包括歷時4周劑量調整期和12個月劑量評估期，結果表明，拉莫三嗪和左乙拉西坦的不良反應低于苯巴比妥，苯巴比妥可以大致30%的患者嗜睡，服用苯巴比妥的17%患者由于不良反應而撤藥，這三種藥有相同的癲癇發(fā)作減少率(應答反應：左乙拉西坦71%，拉莫三嗪59%和苯巴比妥64%)，同時，與苯巴比妥相比，左乙拉西坦和拉莫三嗪可改善認知功能，且拉莫三嗪可以改善患者的情緒。

總體而言，對AD并癲癇的老年患者而言，大部分患者對單藥抗癲癇藥物都有反應，且需求的劑量較小[2-4]。低劑量的左乙拉西坦(125 mg，每日2次)，這似乎可以提高輕度認知障礙患者基于海馬的記憶表現(xiàn)[65]，但是否也有效地抑制AD相關的癇樣發(fā)作或癲癇樣活動仍不明確。Meta分析結果[66]顯示，針對有效性和可耐受性的比較，沒有發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦、苯巴比妥和拉莫三嗪之間的區(qū)別。但從認知的角度出發(fā)，值得使用低劑量左乙拉西坦，特別是AD并癲癇發(fā)作輕度或少見、或既往沒有癲癇持續(xù)狀態(tài)的情況下。

乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前對AD主要的對癥治療的方法，對癲癇發(fā)作風險可能有中性作用。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[67]發(fā)現(xiàn)，AD合并癲癇患者，服用多奈哌齊，并沒有發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率的增加。美金剛是一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸受體，在大鼠點燃癲癇模型中，發(fā)現(xiàn)其同時具備促癲癇和抗癲癇的作用[68]。

在嚙齒類動物模型和海馬發(fā)現(xiàn)存在發(fā)作間期SED的情況下，破壞了短期記憶的恢復[69]，但抗癲癇藥物對癲癇樣活動的抑制并不能改善這些小鼠模型的認知功能，而延長3周或更長時間的治療可以改善突觸和認知功能[70-71]。目前還沒有治療AD臨床隱性異常電活動的指南。

神經(jīng)調控治療，比如深部電刺激、經(jīng)顱電刺激和迷走神經(jīng)刺激術都可以用來改善AD的認知功能，且均有抗癲癇的作用[72-73]。總體而言，這種方法的優(yōu)點是可以精確定位超興奮性和功能障礙區(qū)域，但也需要考慮刺激相關回路的潛在不良反應。例如，對前丘腦的深度腦刺激可以有效地治療癲癇，但也會帶來行為和情緒變化的風險[74]。

8 總結和未來展望

AD患者相關的癲癇，由于發(fā)作形式的特別，有時候很難區(qū)分。AD和癲癇尤其是TLE有著相似的病理改變、影像學特征，至于二者之間的因果關聯(lián)目前仍不能從現(xiàn)有的實驗中得出一個確切的結論。在檢測方法上，如果配合延長記錄EEG時間包括增加睡眠記錄時間則可以提高陽性率。治療上，由于目前的Meta分析并沒有提示哪種抗癲癇藥物有確切的療效，但從認知的角度的考慮，考慮治療的應答性較高，值得使用小劑量有利于改善認知功能的抗癲癇藥物，但需注意不良反應的產(chǎn)生。