吳雪菁子，謝 君

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢，430000）

斑禿是一自身免疫性疾病，是由T細(xì)胞介導(dǎo)的一種非瘢痕性脫發(fā)，在皮膚科門診病人中并不少見，可見于各個(gè)年齡段的人。斑禿的發(fā)病率有升高的趨勢，近幾年有一項(xiàng)對85個(gè)醫(yī)院的回顧性研究發(fā)現(xiàn)斑禿的發(fā)生率在0.57%-3.8%之間[1]。斑禿常無自覺癥狀，多表現(xiàn)為單個(gè)或數(shù)個(gè)邊界清楚的圓形、橢圓形或不規(guī)則形脫發(fā)區(qū)，局部頭皮正常、光滑。對很多患者來說，脫發(fā)不僅僅是脫發(fā)，影響到的除了外在的容貌、美觀，更多的還有心理上的，可能會(huì)導(dǎo)致焦慮、抑郁，嚴(yán)重時(shí)甚至還會(huì)產(chǎn)生自殺傾向[2]。斑禿的病因尚不完全清楚，目前認(rèn)為它是一種與遺傳相關(guān)的、受環(huán)境因素刺激的自身免疫性疾病。針對斑禿的治療方法也很多，但目前尚無有效的治療方法。本文就斑禿的治療進(jìn)展作綜述。

1 系統(tǒng)性用藥

斑禿的傳統(tǒng)系統(tǒng)性用藥包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，但傳統(tǒng)的藥物存在有效率低、復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)高的種種問題。其他的系統(tǒng)性用藥有生物制劑、他汀類藥物、抗組胺藥、抗抑郁藥、異丙肌苷、甘草酸苷等[3]。

1.1 生物制劑

1.1.1 酪氨酸激酶抑制劑/JAK 激酶抑制劑（Janus kinase iⅠllⅠibitors,JAK inlⅠibitors）

JAK激酶抑制劑主要是對JAK-STAT通路起作用，包括有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種，在造血細(xì)胞中表達(dá)[4]。JAK-STAT通路在先天免疫和獲得性免疫中起著重要作用，缺乏可導(dǎo)致免疫相關(guān)疾病和血液疾病的發(fā)生，故已被用作多種疾病的治療如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病性關(guān)節(jié)炎[5]。JAK蛋白激酶通路是干擾素γ（Ⅰnterferon γ，ⅠFN‐γ）和γc細(xì)胞因子受體的下游效應(yīng)器，JAK-STAT的抑制干擾了斑禿中濾泡細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8+NKG2D+T細(xì)胞之間的正反饋回路[6]。Almutairi等[7]在一項(xiàng)有75名患者的研究中將患者隨機(jī)分為了兩組，第一組38例口服魯索替尼20mg 每日兩次，第二組37例口服托法替尼5mg 每日兩次，一共進(jìn)行了6個(gè)月的治療，發(fā)現(xiàn)魯索替尼組有26例（68.42%）達(dá)到了極好-完全緩解水平，托法替尼組有24例（64.86%）達(dá)到了極好-完全緩解水平，治療6個(gè)月后結(jié)束后兩組的毛發(fā)再生效果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而JAK激酶抑制劑在停藥后似乎也無法避免復(fù)發(fā)的產(chǎn)生，Gordon[8]首次報(bào)道了兩位患者在停藥后發(fā)生了嚴(yán)重的脫發(fā)，最終脫發(fā)嚴(yán)重度（Severity of Alopecia Tool，SALT）評分都＞90%。

1.1.2 度普利尤單抗

度普利尤單抗是一種白介素4（Ⅰnterleukin 4，IL-4）/IL-13受體α鏈的全人源單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13的生物學(xué)作用，已被批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎。有報(bào)道稱特應(yīng)性皮炎患者發(fā)生斑禿的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)提高[9]。度普利尤單抗在斑禿治療中的作用可能與抑制Th2通路激活有關(guān)[10]。Magdaleno[11]曾報(bào)道過一例49歲嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎的男性患者使用度普利尤單抗首劑量600mg 后每兩周300mg治療3個(gè)月后斑禿癥狀得到了完全緩解。但也有文獻(xiàn)報(bào)道特應(yīng)性皮炎患者使用度普利尤單抗后出現(xiàn)了斑禿。Mitchell等人報(bào)道過一例29歲嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者在接受度普利尤單抗治療首劑量600mg 后每兩周300mg治療5周后皮疹得到明顯改善但出現(xiàn)了斑禿的癥狀，后來又予以曲安奈德局部注射每4周5mg/ml，斑禿才逐漸得到改善[12]。另外有一位學(xué)者Garcia[13]也報(bào)道過一例年齡相近的重度特應(yīng)性皮炎患者在接受度普利尤單抗治療后的第6周出現(xiàn)斑禿。然而因?yàn)闃颖玖刻?，無法保證度普利尤單抗治療與斑禿出現(xiàn)的絕對因果關(guān)系，但在有更多樣本量、更確切的理論支持前我們也不能忽略它可能會(huì)引起斑禿這一點(diǎn)。

1.1.3 阿巴西普

阿巴西普是一種T 細(xì)胞共刺激的選擇性調(diào)節(jié)劑，由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和部分免疫球蛋白G1組成，目前已被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療。阿巴西普可以減少T細(xì)胞增殖和和炎癥因子，如ⅠFN‐γ。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評估了阿巴西普對15例中到重度斑禿患者的療效，并觀察了注射部位和上呼吸道感染的不良反應(yīng)，結(jié)果還未揭曉[14]。也許在未來，阿巴西普能為斑禿患者帶來希望。

1.1.4 烏司奴單抗

烏司奴單抗是一種IL-12/IL-23p40單克隆抗體，目前被認(rèn)為是銀屑病和克羅恩病的有效治療手段。而學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)了斑禿的發(fā)病存在包括IL-12/IL-23p40在內(nèi)等多種細(xì)胞因子激活，這一發(fā)現(xiàn)促使學(xué)者探索細(xì)胞因子靶向治療方法[15]。Aleisa[16]報(bào)道了三例斑禿兒童使用烏司奴單抗，第一例是第0個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月90mg皮下注射一次，第二例和第三例是90mg皮下注射一次，三例均顯示有治療后頭發(fā)再生。

1.2 他汀類藥物

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有好的降脂療效和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用，它也具有強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而抑制了各種異戊二烯類物質(zhì)合成，這些異戊二烯類物質(zhì)可通過細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)作用于炎癥信號通路[17]。他汀類藥物可以通過多效抗炎特性、抑制核因子κB（NKκB）、JAK-STAT通路、活性氧生成、和激活Wnt/β‐catenin信號通路來改善斑禿[18]。在一項(xiàng)研究中，29例患者中有73.7%的人頭發(fā)生長超過20%，并且沒有明顯的不良反應(yīng)[19]。但在另一項(xiàng)20例斑禿患者的研究中，有82%的患者沒有頭發(fā)再生，12%的患者在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了短暫的頭發(fā)再生隨后全部脫落[20]。

1.3 抗組胺藥

抗組胺藥可有效緩解組胺引起的皮膚瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)等不適癥狀，是蕁麻疹等皮膚病的一線用藥。它除了抗組胺的作用，還有能增強(qiáng)接觸免疫療法的作用。Shigeki等人在一項(xiàng)121例斑禿患者的研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用非索非那定和二苯基環(huán)丙烯酮（Diphenylcyclopropenone，DPCP）比單用DPCP生發(fā)效果更好，提示非索非那定可以在斑禿的接觸免疫療法中起到一定的作用[21]。

2.局部用藥

斑禿的傳統(tǒng)局部用藥有局部注射或外用糖皮質(zhì)激素、米諾地爾、地蒽酚、局部免疫療法，此外，近幾年富血小板血漿局部注射、JAK激酶抑制外用制劑、前列腺素類似物也被應(yīng)用于斑禿。

2.1 富血小板血漿療法

富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）由于血小板α顆粒脫顆粒會(huì)導(dǎo)致很多細(xì)胞因子的釋放，如血小板源性生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、上皮性生長因子、胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming growth factors，TGF）和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）。這些生長因子可以通過刺激成纖維細(xì)胞、新膠原生成、新血管生成和聚集干細(xì)胞從而促進(jìn)傷口愈合[22]。血小板α顆粒的含量可以刺激毛囊隆起區(qū)干細(xì)胞和真皮乳頭間充質(zhì)干細(xì)胞之間的繁殖和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最后可以刺激新毛囊的發(fā)育，并激活頭發(fā)生長的增殖生長期[23]。Roohaninasab等人[24]報(bào)道的一篇Meta分析顯示，在PRP治療斑禿患者中，最高療效為76%，最低療效是31.7%，主要的副作用為注射時(shí)引起的疼痛，可在治療完后消失。Trink[25]等人進(jìn)行過一項(xiàng)雙盲、對照試驗(yàn)，將45例斑禿患者隨機(jī)分配進(jìn)行PRP注射、曲安奈德注射或安慰劑注射半頭治療，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)與曲安奈德組和安慰劑組相比，PRP組在12個(gè)月時(shí)獲得完全緩解的患者顯著較多，復(fù)發(fā)的患者也更少。Singh[26]等人的臨床試驗(yàn)顯示20位患者有19位患者接受PRP治療后都出現(xiàn)了滿意了效果，僅有1例復(fù)發(fā)且效果不佳。

另一項(xiàng)有90例斑禿患者的對照臨床試驗(yàn)中將患者隨機(jī)分為了三組，分別為PRP注射組、5%米諾地爾外涂組和安慰劑組，PRP組每個(gè)月注射一次，5%米諾地爾外涂組和安慰劑組均是每天涂擦兩次，并進(jìn)行了皮膚鏡的檢測，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PRP組治療效果要優(yōu)于5%米諾地爾外涂組，并且與%米諾地爾外涂組相比，PRP組出現(xiàn)更早及更好出現(xiàn)治療效果，且可以更好地減少頭皮短絨毛和黃點(diǎn)征[27]。

2.2 JAK 激酶抑制劑

前文介紹過系統(tǒng)性使用JAK激酶抑制劑，它也有局部制劑。Bokhari進(jìn)行過一項(xiàng)為期28周的雙盲、對照試驗(yàn)，一共有16例患者，每例患者均提供2%托法替尼軟膏、1%魯索替尼軟膏、0.05%丙酸氯倍他索軟膏和安慰劑軟膏各一支，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有11例使用JAK激酶抑制劑軟膏的患者局部毛發(fā)再生，有10例使用激素類軟膏的患者局部毛發(fā)再生，JAK激酶抑制劑軟膏也許是一種潛在的可替代0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療斑禿的藥物[28]。

2.3 前列腺素類似物

除了紅細(xì)胞外，幾乎身體的每一個(gè)組織和器官都會(huì)產(chǎn)生前列腺素，它參與很多生理和病理過程，同時(shí)也參與了皮膚炎癥過程，并作為免疫反應(yīng)的潛在物質(zhì)。EI[29]等人將100例斑禿患者分為了5組，分別予以0.1%拉坦前列腺素、5%米諾地爾、0.1%戊酸氯倍他索、0.1%拉坦前列腺素聯(lián)合0.1%戊酸氯倍他索、安慰劑，結(jié)果顯示拉坦前列腺素、米諾地爾、戊酸氯倍他索在治療斑禿都是有效的，且拉坦前列腺素增加了外用戊酸氯倍他索治療斑禿的效果。

3 物理治療

斑禿的物理治療方法有激光、滾針、冷凍等等。其中激光療法有點(diǎn)陣激光、308準(zhǔn)分子激光、低能量激光等，在臨床上運(yùn)用較多，有著安全性高、有效率高、操作方便等優(yōu)勢。

3.1 點(diǎn)陣激光

點(diǎn)陣激光分為剝脫性點(diǎn)陣激光和非剝脫性點(diǎn)陣激光，前者有10 600 nmCO2點(diǎn)陣激光、2940nmEr：YAG點(diǎn)陣激光等，后者有1540nm、1550nm、1565nm餌玻璃激光等。在小鼠模型中，Er：YAG激光可以導(dǎo)致毛發(fā)生長，主要是通過上調(diào)β‐catenin和Wnt 10b通路促進(jìn)了毛發(fā)的生長，導(dǎo)致毛發(fā)從休止期過渡到生長期[30]。根據(jù)既往的研究，點(diǎn)陣激光可以在頭皮上形成微損傷區(qū)，這些微損傷區(qū)會(huì)使真皮和皮下組織啟動(dòng)修復(fù)過程、誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)、促進(jìn)微血管生成、改善微環(huán)境，同時(shí)也相當(dāng)于開放了通道，使后續(xù)藥物更好地吸收[31]。Tanakol等人對25例斑禿患者進(jìn)行了2940Er：YAG激光3次治療 每次間隔4-6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)62.5%的斑禿患者的SALT評分至少有50%的改善，2940nmEr：YAG點(diǎn)陣激光也許是一個(gè)治療斑禿很好的選擇[32]。有一項(xiàng)35例斑禿患者的研究，研究者將患者分為兩組，研究組予以每周一次連續(xù)6次1540nm激光治療，對照組予以局部米諾地爾溶液治療，研究組的毛發(fā)生長率為30%，對照組為6.45%，研究組的反應(yīng)率為60%，對照組的是16%，1540nm激光對于斑禿有治療效果[33]。

3.2 308 準(zhǔn)分子激光

308準(zhǔn)分子激光是一種由稀有氣體和鹵化物組成的UVB輻射光治療模式。308準(zhǔn)分子激光可以誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，并通過前列腺素E2、血小板活化因子、IL-4和IL-10等水溶性介質(zhì)作用于T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)[34]。在斑禿的小鼠模型中，Moon[35]等人對308準(zhǔn)分子激光的照射后的小鼠毛發(fā)進(jìn)行了組織病理評估，發(fā)現(xiàn)經(jīng)308準(zhǔn)分子激光照射后濾泡周圍CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤減少。Anqi Li[36]進(jìn)行了一項(xiàng)有38例斑禿患者的單盲、自我對照試驗(yàn)，將每例患者的病變區(qū)域分為對照組和治療組兩側(cè)，兩側(cè)均涂擦米諾地爾溶液，但只有治療組予以308準(zhǔn)分子激光照射，發(fā)現(xiàn)治療組的毛發(fā)數(shù)量和直徑較對照組顯著增加，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 低能量激光

低能量激光是紅外或近紅外光，波長630nm-1000nm，它的發(fā)現(xiàn)來自使用強(qiáng)脈沖激光作脫毛治療時(shí)發(fā)現(xiàn)脫毛部位的周圍長出的新的毛發(fā)，它在雄激素性脫發(fā)中應(yīng)用很多。Waiz[37]等人入組了16例斑禿患者，予以904nm紅外二極管激光治療，在患者的多個(gè)皮損中選取一個(gè)不進(jìn)行激光照射并將其設(shè)為對照組，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)34塊治療組皮損總有32塊顯示毛發(fā)再生，對照皮損無毛發(fā)長出，治療過程中無明顯不良反應(yīng)。雖然該試驗(yàn)對照組皮損只有7塊，但仍表明脈沖低能量激光可以使毛發(fā)再生。Wikramanayake[38]等人用波長655nm的HairMax激光梳對斑禿模型小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)研究，他們將12只小鼠隨機(jī)分為兩組，第一組使用激光梳每天20秒 每周3次，第二組不予以激光照射。6周后發(fā)現(xiàn)第一組小鼠均有毛發(fā)長出而第二組無毛發(fā)再生，同時(shí)他們也進(jìn)行了組織病理分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過激光照射的小鼠的毛囊數(shù)目有所增加。

4 小 結(jié)

斑禿的治療手段雖然很多，但易復(fù)發(fā)、特效藥少，給治療上帶來了困難。近幾年熱門的生物制劑對于斑禿的治療效果參差，可能需要更大的樣本量及有力的證據(jù)來明確生物制劑治療斑禿的效果，并且生物制劑價(jià)格較為昂貴，從患者角度來看也會(huì)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)已有的資料，PRP局部注射在斑禿的治療中是有效果的。激光治療斑禿已有相當(dāng)多的理論和臨床經(jīng)驗(yàn)支持，是微創(chuàng)、有效的治療手段。不過斑禿作為一個(gè)免疫性疾病，病因復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高，醫(yī)生在評估治療時(shí)可以考慮綜合療法來達(dá)到滿意的治療效果。