前言

本文件按照《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則(GB/T1.1-2020)》的規(guī)定起草。

本文件由中國口腔清潔護理用品工業(yè)協(xié)會提出。

本文件由全國口腔護理用品標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會牙膏分技術(shù)委員會(SAC/TC 492/SC1)歸口。

本文件主要起草單位：四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院(口腔疾病研究國家重點實驗室)、國家輕工業(yè)牙膏蠟制品質(zhì)量監(jiān)督檢測中心、中國口腔清潔護理用品工業(yè)協(xié)會。

本文件主要起草人：胡德瑜、榮文笙、馮希平、臺保軍、周智、黃瑞哲、尹偉、孫東方、鄭偉、肖梅。

本文件為首次發(fā)布。

1 范圍

本文件規(guī)定了口腔清潔護理用品抗口臭(口腔異味)的效果評價方法及臨床試驗要求。

本文件適用于評價和驗證控制口源性口臭的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品含有控制口臭的有效活性成分，本文件適用于評價和驗證宣稱具有去除牙齒外源性色斑功效，并且產(chǎn)品質(zhì)量符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的牙膏類產(chǎn)品。

本文件適用于真性口臭。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。

本文件沒有規(guī)范性引用文件。

3 術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 口臭(halitosis)

即口腔異味，是指口腔散發(fā)出異味的一種癥狀，從口腔或其他充滿氣體的空腔中如鼻、鼻竇、咽，所散發(fā)出的臭氣。

注1： 一般認為來自于口腔細菌腐敗的結(jié)果，它嚴(yán)重影響人們的社會交往和心理健康，世界衛(wèi)生組織(WHO)已將口臭作為一種疾病來進行對待和處理。

注2： 口臭病因的研究發(fā)現(xiàn)，口腔內(nèi)微生物對各種蛋白質(zhì)的腐敗作用可產(chǎn)生稱為可揮發(fā)性硫化物(VSC)的硫化氫、甲硫醇和二甲基硫醚等化合物，是導(dǎo)致口臭的主要原因。目前研究表明，85%～90%的口臭源自口腔，使用口腔清潔護理用品清潔口腔是去除常見口臭的主要方法。

4 分類

按國際分類：真性口臭、假性口臭、口臭恐懼癥。

5 效果評價

臨床試驗對受試者于試驗開始前、試驗結(jié)束后(按照產(chǎn)品規(guī)定的使用周期)對口臭的改變進行評價。

按醫(yī)學(xué)統(tǒng)計方法，對試驗組和對照組分別統(tǒng)計試驗前、后口氣值均數(shù)的變化或儀器讀數(shù)均值變化情況并比較兩組之間各時間段、各指標(biāo)的變化。試驗組與陰性對照組比較，口臭指標(biāo)的均數(shù)應(yīng)顯著降低，并應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。

6 臨床試驗要求

6.1 臨床試驗設(shè)計的原則

一般應(yīng)采用盲法、分層、二單位平行試驗或交叉的臨床研究設(shè)計方法。交叉設(shè)計要確定洗脫期足夠長到可以去掉產(chǎn)品間的相互干擾。應(yīng)評價測試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品相比較的效果，牙膏測試對照產(chǎn)品應(yīng)是不含抗口臭活性成分的相應(yīng)安慰劑牙膏。

6.2 試驗期限

按受檢產(chǎn)品所聲稱功效的強度來確定，可為數(shù)小時至數(shù)周。對于有指定顯效使用周期的產(chǎn)品，試驗期限為顯效使用期限。對于有干預(yù)周期要求的產(chǎn)品，干預(yù)期結(jié)束應(yīng)馬上測量。

一般要做基線，合適的中期點及試驗結(jié)束的檢測。

6.3 試驗對象

6.3.1 受試者人數(shù)

受試者為符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患有口源性口臭的男性和女性。樣本量的大小與采用方法的靈敏性有直接關(guān)系，一般越精密的儀器需要的樣本量相應(yīng)小，而感官評估需要樣本量要大一些。感官評價每組完成試驗全過程的人群數(shù)量一般應(yīng)大于40人。

6.3.2 受試者納入標(biāo)準(zhǔn)

受試者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

a)全身健康狀況良好；

b)年齡在18～70周歲；

c)應(yīng)首先檢查牙齒和牙齦狀況，經(jīng)檢查合格者方可參加本研究；

d)口腔內(nèi)有20個自然牙；

e)由2～4名有經(jīng)驗的鼻嗅師判斷，呼吸氣味的計數(shù)程度滿足研究的要求；

f)簽注知情同意書；

g)在研究開始前1個月不使用任何抗生素及抗菌藥物。

6.3.3 受試者排除標(biāo)準(zhǔn)

受試者排除標(biāo)準(zhǔn)如下：

a)同時參加其他臨床研究；

b)當(dāng)天使用含酚類或薄荷等香料產(chǎn)品，如漱口水、口香糖等；

c)對個人消費產(chǎn)品及其成分有過敏史；

d)患有艾滋病及其他嚴(yán)重疾病；

e)部分或全口義齒；

f)抽煙或使用煙草產(chǎn)品；

g)由于身體原因不能遵照試驗要求；

h)由于醫(yī)學(xué)原因不能達到評估時間內(nèi)禁食或禁飲要求。

i)處于妊娠期、哺乳期內(nèi)、月經(jīng)期內(nèi)的女性。

6.4 試驗步驟

基線檢查時研究者向受試者說明試驗設(shè)計及處理方案，收取受試者簽訂的知情同意書并記錄其基本信息，依照納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩查受試者，符合者將被納入試驗并接受口臭程度的評價，其后根據(jù)口臭程度綜合評分，受試者將被隨機分組并取得相應(yīng)產(chǎn)品。

以上步驟結(jié)束后將為受試者約定下次到訪日期，復(fù)查時確定受試者仍符合試驗要求。再次使用相應(yīng)的儀器或評價指數(shù)檢查。

根據(jù)試驗設(shè)計的復(fù)查來訪次數(shù)囑受試者繼續(xù)使用試驗分發(fā)產(chǎn)品并約定下次來訪時間；或回收受試者產(chǎn)品，結(jié)束試驗。

6.5 檢查指標(biāo)和采用的指數(shù)(1)可同時或獨立采用6.5.1和6.5.2兩種評價方法。

可同時或獨立采用以下兩種評價方法。

6.5.1 感官評價(即嗅覺評分，鼻聞法)

由訓(xùn)練有素的評估人員利用有效記分指標(biāo)評價受試者的口氣。試驗前對評估者進行標(biāo)準(zhǔn)一致性試驗。

檢查時使用專用屏風(fēng)將受檢者與檢查者隔離，檢查者與受檢者距離約為10厘米，兩者之間放置一屏蔽隔板。要求受檢者閉口使用鼻子正常呼吸1s，然后對玻璃管呼氣，檢查者從玻璃管被檢查者呼出的氣味進行嗅覺評估并對評價口臭程度計分。

計分由鼻嗅檢查人員評分,可采用Greenman的0～5的等級評分方法。評分標(biāo)準(zhǔn)如下：0：察覺不到氣味；1：勉強可以察覺到氣味，若有若無；2：輕微但可明確察覺；3：中等臭味；4：重度臭味；5：極強的不能忍受的惡臭。取檢查者評分的均值作為結(jié)果。

也可以采用0～9等級評分標(biāo)準(zhǔn)?？跉庠u價計分標(biāo)準(zhǔn)：1=口氣最清新；2=非常清新；3=中等程度清新；4=輕微清新；5=既不清新也不口臭(評價者不能認為是口臭，但可以發(fā)現(xiàn)存在，可定義為一個發(fā)現(xiàn)的閥值)；6：輕度口臭(超過可以認知的閥值，定義為認知閥值)；7=中等口臭；8=嚴(yán)重口臭(口臭十分強烈，但檢查者可以忍受)；9=非常嚴(yán)重口臭(檢查者本能地避開，難以忍受)。

6.5.2 儀器測量

采用評估主要致臭因素有效成分的分析儀器測量(如口氣測量儀Halimeter, OralChroma，Gas Chromatography等)。具體方法參考儀器的使用手冊。

口氣測量儀利用電化學(xué)的原理，將口腔氣體中揮發(fā)性硫化物的濃度以數(shù)值的形式表現(xiàn)出來，可作為衡量患者口氣水平的指標(biāo)。

如Halimeter，使用前先用環(huán)境空氣調(diào)零，囑受試者閉口3min后測量，測量時受試者用鼻呼吸，口微張，將集氣管口放在舌背中后1/3交界處上方0.5cm處，讀取顯示屏上的數(shù)值。每次檢查重復(fù)3次，結(jié)果取平均值。

7 統(tǒng)計分析

對試驗組和對照組分別統(tǒng)計試驗前、后口臭值減少或增加的均數(shù),對于抗口臭效果，只有測試產(chǎn)品與基線和陰性對照對比都能得出統(tǒng)計差異(p<0.05)才被證明試驗產(chǎn)品具有抗口臭的功效。每組檢測的均值在基線和干預(yù)后都應(yīng)該進行對比。

8 安全性評估

所有不良反應(yīng)在測試的每個觀察期都要報告，包括口腔感覺的變化，如口腔灼熱感，味覺變化，牙的敏感度變化。對修復(fù)體帶來的不良反應(yīng)也應(yīng)放入報道。受試者在測試過程中產(chǎn)生的病理性變化，如潰瘍，白色念珠菌炎，或其他繼發(fā)性口腔粘膜感染(可能來自條件致病菌的過度繁殖)都應(yīng)做好檢查記錄。

安全評估應(yīng)在6周以上，應(yīng)能證明無產(chǎn)品相關(guān)的不可逆不良反應(yīng)。在合適的時候，非參數(shù)檢驗應(yīng)被應(yīng)用于安全評估(正常與異常)。