徐風(fēng)微 魏敏潔 任建麗

蒽環(huán)類藥物在人體代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基可能對(duì)心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等造成損傷，導(dǎo)致急性、慢性或遲發(fā)性的心臟毒性作用，且這種毒性反應(yīng)大多呈與劑量相關(guān)的不可逆過程。當(dāng)蒽環(huán)類藥物累計(jì)劑量達(dá)到400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2時(shí)，心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為3%～5%、7%～26%、18%～48%［1］。而在胸部腫瘤放射治療過程中，心臟難免會(huì)受到輻射，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌功能障礙、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜病、心律失常、心包疾病、血栓栓塞、自主神經(jīng)功能障礙［2］。放化療相關(guān)心臟毒性會(huì)降低腫瘤患者的預(yù)期生存率及生存質(zhì)量，特別是放化療聯(lián)合運(yùn)用時(shí)會(huì)增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此，評(píng)估腫瘤患者，尤其是行胸部放療患者的放化療相關(guān)心臟毒性已獲得心臟病學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业墓餐P(guān)注。目前常用的放化療相關(guān)心臟毒性檢測(cè)方法有心電圖、心肌酶譜、心臟MRI、超聲心動(dòng)圖、心臟CT 等。超聲心動(dòng)圖具有無創(chuàng)、可重復(fù)、方便快捷等優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床檢測(cè)放化療相關(guān)心臟毒性的首選影像學(xué)方法。本文就超聲心動(dòng)圖評(píng)估腫瘤放化療相關(guān)心臟毒性的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、常規(guī)超聲心動(dòng)圖評(píng)估腫瘤放化療相關(guān)心臟毒性

放化療相關(guān)心臟毒性常表現(xiàn)為心功能障礙，多以左室收縮功能下降為主要表現(xiàn)，根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（American Society of Echocardiography，ASE）和歐洲心血管影像協(xié)會(huì)（European Association of Cardiovascular Imaging，EACI）聯(lián)合推薦，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低＜10%或LVEF＜53%可作為常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)放化療相關(guān)心臟毒性的重要指標(biāo)［4-5］。Aznar等［6］研究發(fā)現(xiàn)，白血病患兒治療后10年，縮短分?jǐn)?shù)（FS）從38.16%下降至32.00%，LVEF 從69.08%下降至60.79%，且治療后第1年較治療結(jié)束時(shí)下降更明顯，F(xiàn)S 和LVEF 分別下降10.3%和8.96%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。Wu 等［7］發(fā)現(xiàn)，18%的乳腺癌放療患者LVEF 較基線下降超過20%；與未接受放療的患者比較，放療患者發(fā)生心律失常的比例更高，部分患者還出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭等癥狀。說明常規(guī)超聲心動(dòng)圖評(píng)估腫瘤治療相關(guān)心臟毒性有一定價(jià)值。但LVEF對(duì)放化療中早期心臟毒性的評(píng)估不夠敏感。一項(xiàng)關(guān)于同步放化療對(duì)乳腺癌患者心臟毒性作用的研究［8］發(fā)現(xiàn)，早期隨訪顯示72.8%的患者表現(xiàn)出放射性皮炎、放射性食管炎等毒性表現(xiàn)，但僅9.0%的患者出現(xiàn)LVEF 下降。李驥和郭海健［9］使用Simpson 雙平面法測(cè)量乳腺癌術(shù)后患者行蒽環(huán)類藥物治療過程中LVEF的變化情況，隨訪1年時(shí)心臟毒性組與無心臟毒性組LVEF 分別為（59.85±5.15）%和（61.54±6.07）%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是LVEF 測(cè)量的固有誤差、患者心臟前后負(fù)荷變化及心臟毒性早期心肌細(xì)胞受損未超出心臟收縮的代償能力，故LVEF未出現(xiàn)明顯下降。

二、組織多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）評(píng)估腫瘤放化療相關(guān)心臟毒性

相較于常規(guī)超聲心動(dòng)圖，TDI不受心臟幾何形態(tài)、心率等影響，可用于評(píng)估心肌灌注情況、心肌組織活性、心肌組織運(yùn)動(dòng)、心肌收縮/舒張功能等。黃美英等［10］比較30例乳腺癌患者化療前后情況，發(fā)現(xiàn)化療后二尖瓣環(huán)收縮期峰值速度（Sm）、舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋‥m）、Em/舒張晚期峰值速度（Am）均較化療前下降，Am、左室舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣龋‥）/Em 均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明TDI 是監(jiān)測(cè)化療后心功能變化的有效手段。此外，有學(xué)者［11］發(fā)現(xiàn)，腫瘤伴高血壓左室肥厚患者Tei 指數(shù)在評(píng)估其心臟毒性方面具有更早的時(shí)效性和敏感性［12］。但TDI 在臨床應(yīng)用中可能受超聲入射角度、心臟轉(zhuǎn)動(dòng)、擺動(dòng)及呼吸運(yùn)動(dòng)的影響等。

三、二維或三維斑點(diǎn)追蹤（2-dimensional/3-dimensional speckle tracking imaging，2D/3D-STI）技術(shù)評(píng)估腫瘤放化療相關(guān)心臟毒性

在腫瘤放化相關(guān)心臟毒性中，心肌應(yīng)變?cè)缬贚VEF的變化，根據(jù)ASE 和EACI 推薦，整體縱向應(yīng)變（GLS）較基線下降超過15%提示可能已經(jīng)出現(xiàn)早期心臟損傷，低于8%則無意義［13］。Walker 等［14］對(duì)79 例接受單純放射治療的乳腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療前后患者LVEF與基線比較無明顯變化，而左乳癌患者2D-GLS 較治療前平均下降了6%，其中31 例患者2D-GLS下降超過10%；其后續(xù)研究［15］對(duì)左室16 節(jié)段心肌應(yīng)變進(jìn)行分層分段分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者放療6 周后，LVEF 處于正常范圍，但心內(nèi)膜、心肌層、心外膜三層結(jié)構(gòu)的2D-GLS 均較放療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.02），且左冠狀動(dòng)脈區(qū)域和心尖區(qū)域（暴露于射線下的最多區(qū)域）的心內(nèi)膜GLS 降低最明顯，表明放射治療導(dǎo)致的心肌應(yīng)變變化具有特異性，且該變化與心壁接受的輻射量相關(guān)。?etin 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物治療后，兒童癌癥幸存者縱向、徑向前間隔和徑向前部應(yīng)變均較化療前減低（均P＜0.05），與健康對(duì)照組比較，GLS 和整體徑向應(yīng)變均降低（均P＜0.05）；兩組LVEF和FS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Slieker 等［17］研究結(jié)果顯示，僅7.7%的兒童癌癥幸存者出現(xiàn)整體收縮功能和GLS 輕度降低，92.3%的兒童癌癥幸存者GLS 在正常范圍內(nèi)，表明個(gè)體化GLS 測(cè)量在識(shí)別有心功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的兒童癌癥幸存者方面價(jià)值有限，GLS 在兒童癌癥幸存者長(zhǎng)期隨訪中的作用仍有待進(jìn)一步探討。

3D-STI 避免了2D-STI 跨平面追蹤缺失的不足，可更準(zhǔn)確地反映心臟整體和節(jié)段功能。曹曉燕等［18］對(duì)200 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，NSCLC 組患者化療6 個(gè)周期后整體面積應(yīng)變（GAS）、GLS 的絕對(duì)值、LVEF、三尖瓣環(huán)收縮期峰值位移（TAPSE）、右室面積應(yīng)變率（FAC）均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。表明3D-STI 可客觀反映NSCLC 患者化療后的心臟損傷情況。Alam 等［19］對(duì)55 例接受多柔比星治療的乳腺癌患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)與治療前比較，治療后常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)得的LVEF 無明顯變化，2D-STI測(cè)得的GLS 顯著降低（P＜0.001），3D-STI 測(cè)得的LVEF、GLS 均發(fā)生顯著變化（均P＜0.05）。卜智斌等［20］隨訪了32 例左乳腺癌保乳術(shù)后行輔助放療的患者，發(fā)現(xiàn)治療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)得的LVEF 和FS 仍處于正常范圍，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而3DSTI測(cè)得的GLS、GAS、整體徑向應(yīng)變、整體圓周應(yīng)變均發(fā)生顯著變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。表明斑點(diǎn)追蹤技術(shù)較常規(guī)超聲心動(dòng)圖能提供更多心功能亞臨床改變的信息，但其仍依賴于良好的聲學(xué)窗口、較好的圖像質(zhì)量及患者的呼吸配合；另外，由于各廠家儀器參數(shù)設(shè)置的差異，建議在患者隨訪過程中使用同一款機(jī)器，以達(dá)到更高的可重復(fù)性。

四、實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖（real-time three-dimensional echocardicgraphy，RT-3DE）評(píng)估腫瘤放化療相關(guān)心臟毒性

RT-3DE 可實(shí)時(shí)采集和同步顯示心臟的立體圖像，無需將左室形狀假設(shè)為某種規(guī)則的幾何圖像，有助于更全面地了解結(jié)構(gòu)性心臟病。Bouwer等［21］研究發(fā)現(xiàn)，33%的乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療期間出現(xiàn)了心臟毒性反應(yīng)，其中98%的患者RT-3DE 測(cè)得的LVEF 降低超過10%，而在整個(gè)治療期間，有36%的患者RT-3DE測(cè)得的LVEF低于45%。陳佳慧等［22］比較了20例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者（病例組）與對(duì)照組左室收縮不同步指數(shù)，發(fā)現(xiàn)病例組左室16、12、6 節(jié)段從QRS 波開始到左室收縮期最小容積時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差及Tmsv 的最大差值均大于對(duì)照組（均P＜0.01），提示蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟毒性的作用主要體現(xiàn)在室壁運(yùn)動(dòng)失同步方面。牛琳等［23］研究發(fā)現(xiàn)，60例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者左房收縮末期容積、左房舒張末容積及P 波開始前左房主動(dòng)收縮期容積與化療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；且左房收縮末期容積、P波開始前左房主動(dòng)收縮期容積與阿霉素劑量均呈正相關(guān)（r=0.423、0.288，均P＜0.05）。表明RT-3DE 在腫瘤放化療相關(guān)心臟毒性的評(píng)估中有一定價(jià)值。與二維超聲心動(dòng)圖相比，RT-3DE 具有更好的觀察者內(nèi)和觀察者間變異性及測(cè)試-再測(cè)試變異性，可以更準(zhǔn)確地評(píng)估左室容積和LVEF，與金標(biāo)準(zhǔn)心臟MRI檢查結(jié)果的一致性更好［24］。但由于LVEF 僅反映心臟搏出量的百分比，不能準(zhǔn)確反映心肌功能是否發(fā)生障礙，或LVEF受心率變化及交感活性的影響等，RT-3DE預(yù)測(cè)放化療相關(guān)心臟毒性的價(jià)值仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、總結(jié)及展望

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，但由于患者接受放化療劑量的增加，心臟細(xì)胞受損的風(fēng)險(xiǎn)和程度均會(huì)增加，這種心臟毒性對(duì)惡性腫瘤患者的預(yù)后及生存質(zhì)量的負(fù)性作用也愈發(fā)凸顯出來。因此，放化療相關(guān)心臟毒性的早期診斷和治療、患者的預(yù)后評(píng)估等均是臨床應(yīng)關(guān)注的問題。LVEF 是常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查中最常用的指標(biāo)，斑點(diǎn)追蹤技術(shù)、RT-3DE 等新興技術(shù)在評(píng)估腫瘤放化療患者早期心臟損傷方面也有一定價(jià)值，今后的研究應(yīng)將常規(guī)方法與新興技術(shù)相結(jié)合，以期為臨床提供更可靠的依據(jù)。