楊蘭青，徐敏，葉民

帕金森病(PD)是一種中老年常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢不平衡等運動癥狀，以及越來越受關(guān)注的嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認知功能障礙和睡眠障礙等非運動癥狀[1-2]。隨著全球人口的老齡化，PD的患病率預(yù)計將急劇增加，在未來20年增加一倍[3]，為社會及其照料者帶來巨大負擔(dān)。而目前PD的診斷主要是依靠臨床癥狀，缺乏有效、可靠的客觀證據(jù)，即使是經(jīng)驗非常豐富的臨床醫(yī)生也有誤診可能[4]。PD的病理特征主要是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進行性丟失和路易小體的形成[5-6]，而腦小血管病理改變可能是PD發(fā)生和發(fā)展的又一關(guān)鍵因素[7-8]。視網(wǎng)膜是大腦的延伸，兩者微血管系統(tǒng)具有共同的特征[9]。視網(wǎng)膜可以作為檢測大腦微血管系統(tǒng)的窗口，通過評估其微血管可以更好地了解PD的發(fā)病機制。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種非侵入性血管成像技術(shù)，可以提供視網(wǎng)膜血流高分辨率圖像。目前該技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用到神經(jīng)退行性疾病(如多系統(tǒng)萎縮[10-11]、Alzheimer’s病[12])和其他系統(tǒng)疾病(如青光眼[13]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[14])的檢測中。本文對應(yīng)用OCTA技術(shù)評估PD患者視網(wǎng)膜微血管改變的研究進行綜述，分析視網(wǎng)膜血流改變在PD早期診斷和監(jiān)測疾病嚴重程度中的作用，為臨床提供參考。

1 OCTA成像技術(shù)

OCTA可以對視網(wǎng)膜的血管層進行快速、無創(chuàng)、可重復(fù)性的高分辨血流成像[15]，其工作原理是通過檢測血液流動來實現(xiàn)視網(wǎng)膜血管的三維成像。OCTA在視網(wǎng)膜同一個位置執(zhí)行反復(fù)B掃描，通過檢測信號變化，最終實現(xiàn)血流信號的可視化[9,15-16]。由于被檢者不必接受靜脈注射造影劑，基本上消除了傳統(tǒng)視網(wǎng)膜血管造影技術(shù)的不良反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、惡心、嘔吐、皮疹、尿和皮膚變色[17]。因此，與熒光素或吲哚菁綠血管造影相比，OCTA更安全、耐受性更好。另一方面，OCTA不需要注射造影劑，因此圖像質(zhì)量優(yōu)于其他血管造影獲得的圖像[17]。OCTA的這些優(yōu)勢為疾病的描述和量化、發(fā)病機制的研究以及治療方法的研發(fā)提供了可能。

2 視網(wǎng)膜的解剖

視網(wǎng)膜的胚胎起源與大腦相同，被廣泛認為是CNS的重要組成部分[18]。結(jié)構(gòu)上，視網(wǎng)膜自內(nèi)向外可分為十層：內(nèi)界膜、神經(jīng)纖維層(RNFL)、神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層、外叢狀層、外核層、外界膜、光感受器細胞層及色素上皮層[19-20]。神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)叢狀層因解剖上的密切關(guān)系，這兩層常被描述為神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)叢狀層(GCIPL)。視網(wǎng)膜內(nèi)層主要由視網(wǎng)膜微血管提供營養(yǎng)，而視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)是三維排列的，選擇不同的結(jié)構(gòu)邊界在一定程度上可以分成許多不同的層次。目前視網(wǎng)膜血管可分為四個血管叢：淺表血管叢(SVP)由視網(wǎng)膜中央動脈供應(yīng)，主要由神經(jīng)節(jié)細胞層的大動脈、小動脈、毛細血管、小靜脈和靜脈血管組成，在內(nèi)核層的上方和下方是中間毛細血管叢(ICP)和深層毛細血管叢(DCP)，而放射狀視乳頭周圍毛細血管叢(RPC)與深層的血管叢不同，其與RNFL的軸突平行分布[21]。目前OCTA將黃斑區(qū)血管以內(nèi)叢狀層/內(nèi)核層為界分為淺表毛細血管叢(SCP)和深層毛細血管叢(DCP)SCP位于視網(wǎng)膜RNFL、GCIPL，DCP位于內(nèi)核層和外叢狀層[21]。

3 OCTA對PD視網(wǎng)膜微血管的相關(guān)研究

PD患者的非運動癥狀中視覺障礙極為常見，與視網(wǎng)膜相關(guān)的包括視覺減弱[22]、對比敏感度減弱[23]和視敏度下降[24-25]。這些癥狀常對PD患者的日常生活造成負面影響。研究[26]發(fā)現(xiàn)，PD患者在早期甚至前驅(qū)期就可以出現(xiàn)視覺癥狀，且隨著疾病進展而進行性加重。一項縱向研究[27]發(fā)現(xiàn)，視力較弱的人群較正常組的PD患病風(fēng)險更高。因此，近年來越來越多的研究[28-29]著眼于分析視覺系統(tǒng)損害與PD之間的關(guān)系，視網(wǎng)膜微血管變化可能是PD患者出現(xiàn)視覺障礙的一個關(guān)鍵因素，故OCTA應(yīng)用于PD患者的視網(wǎng)膜微血管檢測有重要的臨床價值。

3.1 PD患者視網(wǎng)膜微血管變化的可能機制 PD患者視網(wǎng)膜微血管改變的機制尚不清楚。有證據(jù)[30]表明，PD患者有較高的腦缺血性疾病患病率。另一項前瞻性研究[7]發(fā)現(xiàn)，基線期有腦小血管疾病的患者平均隨訪5.2年后的PD發(fā)生風(fēng)險增加，血管退行性變可能是PD發(fā)生與進展的危險因素。Guan等[8]對PD患者的腦組織血管形態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，包括黑質(zhì)在內(nèi)的多個腦區(qū)毛細血管分支減少，毛細血管破碎、縮短和變寬。鑒于視網(wǎng)膜與大腦微血管系統(tǒng)的同源性，PD伴隨的腦血管改變可能會延伸到視網(wǎng)膜，導(dǎo)致微血管網(wǎng)絡(luò)改變[31]。此外，先前關(guān)于PD動物模型視網(wǎng)膜活體成像的報告[32]顯示，α-突觸核蛋白(α-syn)沿血管壁存在，并且在動脈中更為明顯，而這些動脈主要位于視網(wǎng)膜淺層的微血管[33]。這可能有助于解釋為什么視網(wǎng)膜血管淺層相較深層血管的血管密度下降更明顯。

視網(wǎng)膜毛細血管叢變化和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)間的關(guān)系可能有助于進一步理解研究結(jié)果。既往研究表明，PD的視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變可能是視網(wǎng)膜內(nèi)多巴胺減少[34]和病理性α-syn沉積導(dǎo)致的，特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)磷酸化的α-syn的存在[18]，最終導(dǎo)致PD患者視覺障礙。而視網(wǎng)膜SCP位于主要由神經(jīng)節(jié)細胞構(gòu)成的RNFL和GCIPL中，視網(wǎng)膜DCP主要位于由其他細胞構(gòu)成的內(nèi)核層和外叢狀層。視網(wǎng)膜厚度與微血管改變具有相關(guān)性，當(dāng)視網(wǎng)膜微血管損傷時不能及時為視網(wǎng)膜提供足夠的營養(yǎng)導(dǎo)致其厚度變薄，厚度改變進一步惡化視網(wǎng)膜微循環(huán)。但有研究[35]分析發(fā)現(xiàn)，PD患者視網(wǎng)膜微血管改變可能在視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變及視力障礙出現(xiàn)之前。作者認為，OCTA參數(shù)可能更有潛力作為PD診斷和分期的生物標(biāo)志物。

3.2 PD患者視網(wǎng)膜微血管的變化 黃斑是視網(wǎng)膜的一個特殊分化區(qū)域，具有獨特的神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞和血管分布，視敏感度高，其耗氧量明顯高于其他組織，且血供單一[36]，對缺血、缺氧更為敏感。Robbins等[37]通過OCTA對黃斑區(qū)進行6 mm×6 mm掃描(以中心凹為中心)，將黃斑區(qū)分為中央?yún)^(qū)(直徑1 mm)、內(nèi)環(huán)(直徑1～3 mm)、外環(huán)(直徑3～6 mm)和整環(huán)，發(fā)現(xiàn)PD患者在6 mm×6 mm整環(huán)及內(nèi)環(huán)區(qū)域SCP的血管密度(定義為測量區(qū)域單位面積內(nèi)灌注血管的總長度)及血管灌注密度(定義為測量區(qū)域單位面積內(nèi)灌注血管的面積)較低；但PD組與對照組相比，中心凹無血管區(qū)(FAZ)面積沒有差異。同樣，Zou等[38]以黃斑中心凹為中心，以1 mm、3 mm、6 mm為直徑，把黃斑區(qū)分為中央、內(nèi)環(huán)、外環(huán)和整環(huán)，通過OCTA進行6 mm×6 mm掃描評估血管長度密度(定義為測量區(qū)域單位面積內(nèi)灌注血管的總長度)和灌注密度發(fā)現(xiàn)，SCP在整環(huán)、內(nèi)環(huán)和中央?yún)^(qū)的血管長度密度和所有區(qū)域的血管灌注密度均低于對照組；FAZ在面積和周長上無差異，而FAZ圓形指數(shù)降低，提示中央凹旁區(qū)毛細血管排列有損傷。然而，Murueta-Goyena等[39]發(fā)現(xiàn)，PD患者FAZ面積明顯小于對照組，且中央凹區(qū)血流灌注密度、血管骨架密度及毛細血管周圍腔隙增加。

Shi等[40]使用3 mm×3 mm的OCTA掃描黃斑區(qū)(以中心凹為圓心)，除去FAZ(直徑0.6 mm)后，評估直徑2.5 mm內(nèi)的總環(huán)形區(qū)及其上、下、鼻、顳側(cè)四個象限的血管灌注密度和血管骨架密度發(fā)現(xiàn)，PD患者SCP血管灌注密度和骨架密度在全環(huán)區(qū)和各象限均明顯低于對照組；DCP的血管骨架密度僅在上、下、顳側(cè)象限有統(tǒng)計學(xué)意義的降低，血管灌注密度無變化。最近，Zhou等[41]研究也同樣發(fā)現(xiàn)在直徑3 mm的環(huán)形區(qū)域內(nèi)，黃斑區(qū)SCP的血管密度明顯降低。Zhang等[35]對早期PD患者行OCTA檢測發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜SCP和DCP血流較對照組下降。Kwapong等[31]發(fā)現(xiàn)，早期PD患者視網(wǎng)膜血管密度明顯降低，SCP比DCP的血管密度降低更顯著。作者認為，PD視網(wǎng)膜毛細血管損傷可能在臨床運動障礙出現(xiàn)之前已經(jīng)存在。然而，Rascunà等[42]發(fā)現(xiàn)，PD患者與對照組相比，SCP和DCP的血管密度均無顯著差異。研究結(jié)果不同可能是因為研究雖然都涉及早期PD患者，但Rascunà等[42]研究中受試者病程更短[(3.84±2.80)年vs.(2.28±1.19)年]，且不受藥物影響。

隨著OCTA技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，有研究開始使用OCTA技術(shù)檢測PD患者RPC的改變。最近，Robbins等[43]在一項前瞻性研究中以視乳頭為中心，通過4.5 mm×4.5 mm的OCTA掃描81例PD患者和266例對照組視盤旁的RPC發(fā)現(xiàn)，PD組的毛細血管灌注密度和毛細血管血流均顯著升高。

3.3 PD患者視網(wǎng)膜微血管變化與視網(wǎng)膜厚度、臨床特點的關(guān)系 Kwapong等[31]研究發(fā)現(xiàn)，SCP的血管密度與GCIPL厚度呈正相關(guān)，即SCP的血管密度越低，GCIPL越薄。這可能是因為視網(wǎng)膜微血管異常，特別是SCP微血管異常與神經(jīng)退行性變有關(guān)。但該研究的PD患者行OCTA檢查時均使用左旋多巴治療，因此不能排除藥物對微血管的影響。Rascunà等[42]發(fā)現(xiàn)，早期PD患者RNFL、神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)叢狀層的厚度與中心凹血管密度呈正相關(guān)，該區(qū)域與視力和顏色辨別有關(guān)[44]。同時，還有研究[40]發(fā)現(xiàn)，PD患者視網(wǎng)膜SCP和DCP的毛細血管復(fù)雜性均降低，SCP復(fù)雜性與GCIPL厚度呈負相關(guān)；DCP復(fù)雜性(下象限最顯著)與最佳矯正視力和病程呈負相關(guān)。Zou等[38]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜微血管改變時，黃斑總體積、黃斑視網(wǎng)膜厚度、顳側(cè)象限的RNFL和GCIPL的厚度也降低；內(nèi)環(huán)區(qū)血管長度密度結(jié)合黃斑總體積和黃斑視網(wǎng)膜厚度的曲線下面積分別為0.843和0.849；內(nèi)環(huán)區(qū)血管灌注密度結(jié)合黃斑總體積和黃斑視網(wǎng)膜厚度的曲線下面積分別為0.849和0.848。作者認為，與光學(xué)相干斷層掃描(OCT)或OCTA單獨檢測相比，OCT與OCTA聯(lián)合檢測更適合作為PD診斷和進展的生物標(biāo)志物。但最近一項聯(lián)合OCT和OCTA的研究[37]并沒有發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管與厚度之間的相關(guān)聯(lián)系，這與Zhang等[35]的結(jié)果一致。然而，近期有研究[41]發(fā)現(xiàn)，PD患者視網(wǎng)膜微血管改變與視網(wǎng)膜厚度無關(guān)，與視力損害有關(guān)，視網(wǎng)膜微血管改變可能比視力下降和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變發(fā)生得更早，其有可能成為PD的早期診斷指標(biāo)。另外Robbins等[43]發(fā)現(xiàn)，視盤旁的RPC的OCTA參數(shù)與Hoehn-Yahr分期、RNFL厚度無關(guān)。

3.4 研究的局限性 目前對PD的OCTA研究存在一些共同的局限性：(1)樣本量較少；(2)縱向隨訪較少，對不同嚴重程度的PD個體的橫斷面研究無法確定視網(wǎng)膜成像對PD的預(yù)后價值；(3)不同OCTA設(shè)備的不同算法可能導(dǎo)致異質(zhì)性的結(jié)果；(4)與其他視網(wǎng)膜成像方式相比，OCTA成像容易產(chǎn)生運動偽影[37]，影響血流圖像的效果；(5)由于PD沒有標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，研究中納入的PD患者可能僅是臨床診斷的PD，實際上并不是真正的原發(fā)性PD。雖然使用OCTA測量PD患者視網(wǎng)膜血管存在一定的局限性，但其可能為探索PD有效的生物標(biāo)志物提供一定幫助[31]。

4 總結(jié)與展望

OCTA可以對視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)進行無創(chuàng)評估，直接量化不可見的視網(wǎng)膜血管層次，對PD的早期診斷和評估病情進展有重要作用，未來有可能作為檢測PD早期血管變化的生物標(biāo)志物。而這些血管改變背后的病理機制仍需充分闡明，并需要進一步研究來確定微血管損傷與視網(wǎng)膜厚度之間的關(guān)系。