熊若言，陳 燕，趙志琪，盧歡歡，曾慧卉

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 長沙 410011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種世界范圍內(nèi)常見的慢性氣道疾病，持續(xù)性呼吸道癥狀與氣流受限為其主要特征[1]，目前全球患病人數(shù)已達2.62億人，被列為全球第三大死因[2]。吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids, ICS)能明顯改善中、重度COPD患者的肺功能，并減少急性加重的發(fā)生[1]，因此在臨床中廣泛應(yīng)用于相應(yīng)患者群體的治療。在我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[3]中，ICS使用的強推薦指征為：①有COPD急性加重住院史和(或)≥2次/年中度急性加重；②外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥300個/μL；③合并哮喘或具備哮喘特征。然而，ICS的使用與肺部感染密切相關(guān)[4]，也是肺結(jié)核發(fā)生的獨立危險因素[5-6]。中國為結(jié)核病高負擔國家，相關(guān)流行病學(xué)研究[7]顯示，2016年我國新發(fā)肺結(jié)核的發(fā)病率達52例/10萬人。中國COPD人群中是否存在ICS相關(guān)的肺結(jié)核，以及COPD合并陳舊性肺結(jié)核患者使用ICS后是否存在肺結(jié)核復(fù)燃，目前尚缺乏相關(guān)研究。本文擬通過中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院收治的3例老年COPD患者，長期使用ICS后出現(xiàn)肺結(jié)核典型癥狀、影像學(xué)變化，并最終診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核的診療經(jīng)過，探討我國COPD患者中ICS相關(guān)肺結(jié)核發(fā)生現(xiàn)狀及應(yīng)對策略。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者張某，男性，63歲，退休職員，2015年6月因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促10余年，再發(fā)加重7 d”入住該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者2005年起勞累后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為白色黏液痰，不易咳出，伴胸悶、氣促，秋冬季發(fā)作，持續(xù)數(shù)月。2006年因上述癥狀再發(fā)加重就診于該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，診斷為COPD。入院時肺功能檢查：一秒率(FEV1/FVC)42%, FEV1/pre 36%，舒張試驗(-)，予以抗感染及吸入治療后好轉(zhuǎn)出院。此后，因上述癥狀反復(fù)發(fā)作，多次就診于外院，每次予抗感染、解痙平喘等對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。2011年起進行家庭氧療，間斷使用呼吸機。2013年起長期使用沙美特羅/氟替卡松(舒利迭)50 μg/500 μg，2次/d，每次1吸；噻托溴銨粉霧劑(思力華)18 μg， 1次/d， 每次1吸?；颊弑敬稳朐?周前自覺咳嗽、咳痰加重，胸悶、氣促明顯，活動后氣促加重，在家間斷使用無創(chuàng)呼吸機，氨溴索15 mg、布地奈德混懸液1 mg及吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液(可比特)2.5 mL，霧化吸入，3次/d；頭孢地尼、多索茶堿、氨溴索口服治療，氣促未見明顯好轉(zhuǎn)就診于該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者起病來，精神、食欲、睡眠一般，大小便正常，體重無明顯變化。

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細胞計數(shù)8.67×109/L，紅細胞計數(shù)4.50×1012/L，血紅蛋白105 g/L(下降)，血小板計數(shù)265×109/L，中性粒細胞百分比71.40%，嗜酸性粒細胞計數(shù)0.01×109/L；尿、糞便常規(guī)未見異常。血氣分析: pH 7.39，PCO252 mmHg，PO267 mmHg。炎癥指標：降鈣素原0.34 ng/mL，C反應(yīng)蛋白19.70 mg/L，D-二聚體0.29 μg/mL。痰涂片鏡檢：未見真菌，紅細胞0/HP，白細胞1～4/HP，膿球0/HP。痰革蘭染色發(fā)現(xiàn)革蘭陽性(G+)球菌、革蘭陰性(G-)桿菌、G-球菌，痰抗酸染色陰性。多次痰培養(yǎng)均為多重耐藥鮑曼不動桿菌。胸片示雙肺多發(fā)滲出。入院后先后予頭孢哌酮/舒巴坦(3 g，靜脈滴注，q8h)、美羅培南(1.0 g，靜脈滴注，q8h)、替加環(huán)素(50 mg，靜脈滴注，q12h)、米諾環(huán)素(100 mg，口服，q12h)、多粘菌素B(50萬單位，靜脈滴注，q12h)抗感染，特布他林、布地奈德霧化，多索茶堿解痙，氨溴索化痰，患者病情無明顯改善，血氧飽和度持續(xù)下降遂進行氣管插管有創(chuàng)機械通氣。氣管插管后行支氣管鏡檢，留取肺泡灌洗液2次抗酸染色(液基夾層杯法)均發(fā)現(xiàn)大量抗酸桿菌。最終診斷為：①COPD急性加重期；②繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺，初治，痰涂片(+)；③醫(yī)院獲得性肺炎；④氣管插管術(shù)后?；颊咄Ｓ肐CS，改為噻托溴銨粉霧劑18 μg ，1次/d, 每次1吸，轉(zhuǎn)入結(jié)核病?？漆t(yī)院接受HRZE四聯(lián)抗結(jié)核治療1年，治療后咳嗽、咳痰減輕。

1.2 病例2 患者宋某，男性，85歲，退休干部，2016年出現(xiàn)“反復(fù)咳嗽、咳痰、活動后氣促”，多次于外院就診，診斷為“COPD、支氣管擴張”，每次入院均予以抗感染(具體方案不詳)及吸入治療，癥狀可部分緩解?；颊咦?016年開始長期使用沙美特羅/氟替卡松(舒利迭)50 μg/500 μg ，2次/d,每次1吸；噻托溴銨粉霧劑(思力華)18 μg，1次/d, 每次1吸。于2019年5月因上述癥狀加重，伴咯血半個月入住該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者起病以來，精神一般，睡眠、食欲可，尿、糞便常規(guī)檢查正常，體重無明顯變化。既往有“陳舊性肺結(jié)核、冠心病、持續(xù)性心房纖顫、陳舊性腦出血、腰椎壓縮性骨折、腰椎椎間盤突出、骨質(zhì)疏松、前列腺增生”等病史。2007年因頭部外傷曾于該院行手術(shù)治療。生于湖南省長沙市雨花區(qū)，久居本地。吸煙60余年，1～2包/d，戒煙5年?；橛贰⒓易迨窡o特殊。查體：血壓125/72 mmHg。慢性病容，雙肺可聞及濕啰音，余未見異常。

血常規(guī)：白細胞計數(shù)6.83×109/L，紅細胞計數(shù)3.46×1012/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計數(shù)278×109/L，中性粒細胞百分比85.40%，淋巴細胞百分比3.10%，嗜酸性粒細胞計數(shù)0.06×109/L，嗜酸性粒細胞百分比0.10%。血氣分析提示代謝性堿中毒：pH 7.49(升高)，PCO249.30 mmHg(升高)，PO282.40 mmHg(下降), SaO297.10%，實際碳酸氫根37.30 mmol/L(升高)，標準碳酸氫根36.10 mmol/L(升高)，實際堿剩余12.40 mmol/L(升高)，標準堿剩余13.00 mmol/L(升高)。心臟彩超：升主動脈增寬，左室壁運動幅度不協(xié)調(diào)，主動脈瓣退行性變并返流(輕度)，肺動脈高壓，房顫。肺部CT: ①雙肺多發(fā)多形態(tài)病灶，縱膈及雙肺門部分淋巴結(jié)鈣化，雙側(cè)胸膜增厚、黏連；②雙肺多發(fā)支氣管擴張并感染，肺氣腫，左側(cè)胸腔少量積液。肺功能：①極重度混合性肺通氣功能障礙；②支氣管舒張試驗陰性。FEV1/FVC：51 %；FEV1 /Pre 27.1%；呼出氣一氧化氮(FeNO)：47 ppb；CAT19分；mMRC 4級。T-SPOT：ESAT-6 20，CFP-10 45；結(jié)核分枝桿菌抗體(PDD-Ab)IgM陰性，PDD-Ab IgG陽性，結(jié)明試驗陽性。PDD皮試陰性。痰抗酸染色發(fā)現(xiàn)：抗酸桿菌高倍鏡視野下(+++)，痰結(jié)核分枝桿菌核酸測定(PCR)陽性(Ct值34.82)。

診斷為：①繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺，初治，痰涂片(+)；②COPD急性加重期，慢性肺源性心臟病Ⅱ型呼吸衰竭；③左下葉及右中葉支氣管擴張；④冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，缺血性心肌病，心房顫動，心功能Ⅲ級；⑤室性期前收縮。因患者高齡，難以耐受經(jīng)典HRZE四聯(lián)抗結(jié)核治療，予以異煙肼(300 mg，qd)、乙胺丁醇(750 mg，qd) 抗結(jié)核治療1年。并停用ICS，改為烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑(歐樂欣)62.5 μg/25 μg，1次/d，每次1吸。治療后咯血、咳嗽癥狀消失，肺部CT較前吸收好轉(zhuǎn)，見圖1。

注：A為2016年12月23日肺部CT(肺窗)顯示纖維條索影及數(shù)個小鈣化灶；B為2019年5月24日肺部CT(肺窗)可見雙肺多發(fā)多形性病灶；C為2021年1月22日肺部CT(肺窗)可見雙肺病灶較前明顯吸收減少；D為 2016年12月23日肺部CT(縱隔窗)見明顯淋巴結(jié)鈣化；E為2019年5月24日肺部CT(縱隔窗)示肺門淋巴結(jié)鈣化；F為2021年1月22日肺部CT(縱隔窗)肺門淋巴結(jié)鈣化仍存在。

1.3 病例3 患者肖某，男性，80歲，退休干部，2021年3月因“反復(fù)咳嗽、咳痰5年，加重伴氣促9個月”入住該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科?；颊?016年下半年無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白黏痰，偶有痰中帶血，為鮮紅血絲，無氣促、胸悶、胸痛，無呼吸困難、心悸等，后多次就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為：①支氣管擴張；②COPD?；颊咦栽V2016年下半年起規(guī)律吸入沙美特羅/氟替卡松(舒利迭,50 μg/500 μg，2次/d，每次1吸)+ 噻托溴銨粉霧劑(思力華，18 μg，1次/d ，每次1吸)，癥狀明顯改善。自2021年1月起，日?；顒蛹闯霈F(xiàn)氣促，就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷考慮為支氣管擴張并感染、COPD急性加重，予以解痙平喘，祛痰，抗感染等治療(具體不詳)后，上述癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，仍繼續(xù)前述吸入治療并長期家庭氧療。為求進一步診治，就診于該院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者近9個月體重減輕10 kg，既往50余年前有肺結(jié)核病史，抗結(jié)核治療1年后治愈。有高壓病史、白癜風病史多年?；颊呶鼰?6年，20支/d，戒煙5年。查體：慢性病容，全身多發(fā)色素缺失斑塊，口腔黏膜可見少許白斑。桶狀胸，雙肺呼吸音降低，雙肺可聞及較多干啰音及濕性啰音。余無異常。

患者入院后完善實驗室檢查，血常規(guī)：白細胞計數(shù)14.67×109/L，中性粒細胞計數(shù)11.55×109/L，中性粒細胞百分比78.70%，嗜酸性粒細胞計數(shù)0.35×109/L。血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；pH 7.43，PO255 mmHg(降低)，PCO236 mmHg，SaO289%(降低)。炎癥指標：血沉94 mm/h，降鈣素原0.162 ng/mL，C反應(yīng)蛋白76.70 mg/L；D-dimer陰性。痰標本檢測：顏色乳白色，性狀泡沫狀；涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌孢子，白細胞3+/HP，膿球+/HP；革蘭染色鏡檢白細胞大于25/LP，G+球菌+/油鏡，G+桿菌+/油鏡。痰真菌免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)真菌孢子及假菌絲；呼吸道病原學(xué)檢測9項(非典型病原體+病毒)陰性；(1,3)-β-D葡聚糖檢測(G試驗)和半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)陰性；PDD-Ab IgG陰性，PDD-Ab IgM陰性，γ-干擾素釋放試驗結(jié)果陽性。PPD 1∶2 000(+)，1∶10 000(-)。心電圖及心臟彩超未見明顯異常。肺功能：①極重度混合性通氣功能障礙；②支氣管舒張試驗陽性。用藥后：FEV1/Pre 29%，F(xiàn)EV1/FVC 51.8%；FeNO：16 ppb；CAT22分；mMRC2級；6分鐘步行測試(6MWT)300 m(預(yù)計值470 m)。肺部CT：①雙肺多形性病灶、上葉為甚，左肺多發(fā)空洞形成；②雙肺支氣管擴張?？紤]患者為支氣管擴張、COPD并感染，多次痰培養(yǎng)檢出真菌考慮為口腔真菌感染所致，予以左氧氟沙星(500 mg，靜脈滴注，qd)抗感染，采用霧化吸入(異丙托溴銨溶液+硫酸特布他林，q8h)、康復(fù)治療、復(fù)方替硝唑漱口及其他對癥治療后，患者癥狀稍好轉(zhuǎn)?；颊呷朐? d后痰抗酸染色發(fā)現(xiàn)：抗酸桿菌高倍鏡視野下(+++)，痰結(jié)核分枝桿菌核酸測定(PCR)陽性(Ct值35.58)。最終診斷為：①繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺，復(fù)治，痰涂片(+)；②支氣管擴張并感染，Ⅰ型呼吸衰竭；③ COPD，D組GOLD4級；④高血壓Ⅲ級，極高危組；⑤口腔真菌感染；⑥白癜風。患者停用ICS，改為噻托溴銨粉霧劑(思力華)18 μg，1次/d, 每次1吸，轉(zhuǎn)入結(jié)核病?？漆t(yī)院接受異煙肼(300 mg，qd)、乙胺丁醇(750 mg，qd)治療1年。治療后，患者咯血消失，咳嗽、咳痰減輕。

2 討論

糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，長期接受ICS治療的患者面臨較高的肺部感染風險[8]，增加患結(jié)核病風險[5]。Lee等[6]在韓國開展的一項全國性的隊列研究結(jié)果顯示，17 991例接受布地奈德或氟替卡松治療的患者，患活動性肺結(jié)核的風險增加，且在停止使用ICS后，與ICS使用相關(guān)的結(jié)核分枝桿菌感染風險仍持續(xù)存在。

回顧性隊列研究[5]發(fā)現(xiàn)，在胸片無既往肺結(jié)核征象的COPD患者中，使用ICS增加肺結(jié)核發(fā)生風險(HR為9.079，95%CI：1.012～81.431，P=0.049)。本文病例1，既往無結(jié)核病史，胸片無陳舊性肺結(jié)核征象，自2013年起長期規(guī)律使用ICS，2015年于該院治療期間兩次抗酸染色發(fā)現(xiàn)大量抗酸桿菌，考慮為ICS使用相關(guān)的繼發(fā)性肺結(jié)核。病例1在病程初期痰抗酸染色陰性，干擾了肺結(jié)核的早期診斷，可能與患者痰標本非深部標本有關(guān)。后期在支氣管肺泡灌洗液中檢出大量抗酸桿菌，也證實了深部氣道分泌物標本對病原學(xué)診斷的重要性。因此，在使用ICS的COPD人群進行痰標本實驗室檢查時，需仔細鑒別標本來源。有條件進行支氣管鏡檢查的患者可考慮進行支氣管肺泡灌洗液檢查，若無法耐受支氣管鏡檢查，可考慮進行誘導(dǎo)痰獲取深部痰標本，避免漏診ICS相關(guān)肺結(jié)核。

陳舊性肺結(jié)核患者長期使用ICS將增加肺結(jié)核復(fù)燃風險。Kim等[5]回顧性隊列研究顯示，在合并陳舊性肺結(jié)核的COPD患者中，使用ICS組相較于其他藥物治療組肺結(jié)核復(fù)燃的比率明顯增加[8.6%(12/139) VS 1.8%(2/114)，P<0.001]。本文病例2、3均為既往肺結(jié)核患者，在ICS治療后出現(xiàn)肺結(jié)核臨床癥狀和/或相關(guān)陽性實驗室結(jié)果，且無糖尿病、成人獲得性免疫缺陷等自身免疫缺陷性疾病；與上述學(xué)者觀點一致，筆者考慮病例2、3為使用ICS引起的肺結(jié)核復(fù)燃。

全球COPD倡儀(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2022將合并有結(jié)核分枝桿菌感染病史，無論既往是非活動性還是活動性肺結(jié)核均列為使用ICS的禁忌證[1]。我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[3]中指出，對于合并結(jié)核分枝桿菌感染的COPD患者不推薦使用ICS，活動性肺結(jié)核為ICS使用的絕對禁忌證。因此，病例1、2、3在確診繼發(fā)性肺結(jié)核之后，均停用ICS。而對于病例2此類中重度COPD合并陳舊性肺結(jié)核患者，無ICS使用的強指征，ICS治療需謹慎，在啟動吸入治療時可優(yōu)先考慮無ICS方案，如長效支氣管擴張劑；隨訪過程中治療調(diào)整可優(yōu)先考慮其他藥物或改善因素，如聯(lián)合使用兩種長效支氣管擴張劑或肺康復(fù)治療等。

Wang等[9]流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國4.8%的GOLD Ⅲ～Ⅳ級COPD患者合并有結(jié)核病史。對于合并陳舊性肺結(jié)核、同時具有使用ICS強指征的COPD患者，如本文病例3，是否應(yīng)使用/停用ICS，如何選擇、決定藥物劑型與用量已成為COPD治療中不可忽視的問題。歐洲呼吸協(xié)會強烈建議[10]，不應(yīng)在血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥300/μL的患者中停用ICS，對于停用ICS的COPD患者則應(yīng)使用1種或2種長效支氣管擴張劑進行治療。由于陳舊性肺結(jié)核患者臨床表現(xiàn)隱匿，易診斷為已愈合的病灶而被忽視；此外，在陳舊性肺結(jié)核患者中，部分有或無免疫受損人群具備PPD陽性或強陽性或具備結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)的證據(jù)，應(yīng)被歸類為非活動性肺結(jié)核患者，該類人群發(fā)展為活動性肺結(jié)核風險高，應(yīng)接受同LTBI一致的預(yù)防性化學(xué)抗結(jié)核或免疫性治療[11]。因此，筆者認為具備ICS使用強指征的COPD患者啟動治療前，應(yīng)仔細詢問結(jié)核病史，完善、監(jiān)測結(jié)核病原學(xué)檢查(痰涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養(yǎng)和核酸檢測)及結(jié)核分枝桿菌感染檢查(PPD皮膚試驗、新型結(jié)核菌素皮膚試驗、γ-干擾素釋放試驗)。若診斷為非活動性肺結(jié)核應(yīng)預(yù)防性治療后再予以ICS治療；若上述檢查均為陰性，可考慮使用相對低劑量的ICS劑型。但對于合并陳舊性肺結(jié)核的COPD患者，ICS的藥物用量、療程及具體監(jiān)測指標，仍需要多中心、大樣本的隨機對照試驗提供參考與指導(dǎo)。

綜上所述，在COPD的臨床診療工作中，需警惕ICS相關(guān)肺結(jié)核發(fā)生，應(yīng)詳細詢問病史、積極完善相關(guān)檢查，以早期發(fā)現(xiàn)合并的結(jié)核分枝桿菌感染或既往陳舊性肺結(jié)核。COPD合并陳舊性肺結(jié)核患者，應(yīng)謹慎使用ICS，并嚴密監(jiān)測病程。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。