劉耀權(quán)，袁 洋，曾方圓，劉思琦，譚攀攀，孔葉子，黃 巖，趙晨旭，王建國

(西北農(nóng)林科技大學(xué) 動物醫(yī)學(xué)院，陜西楊凌 712100)

圍產(chǎn)期又稱過渡期，是指奶畜分娩前3周至泌乳前3周的一段時期[1]，這一時期奶畜要經(jīng)歷從妊娠、分娩到泌乳的一系列生理學(xué)變動，加之日糧轉(zhuǎn)換等，使得該時期奶畜一方面鈣質(zhì)隨泌乳流失，另一方面因采食量下降而鈣質(zhì)攝入不足，極易引起血鈣濃度急劇下降，最終導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。鈣作為動物機體含量最高的金屬元素，其在維持肌肉和神經(jīng)的正常興奮性、信息傳遞與機體正常生命活動穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。圍產(chǎn)期奶畜發(fā)生低鈣血癥，會降低胃腸平滑肌、骨骼肌等肌肉的收縮機能，皺胃平滑肌弛緩會導(dǎo)致變位；乳頭括約肌收縮能力下降會引起乳頭閉合不全從而發(fā)生乳房疾病，如乳房炎等；子宮平滑肌收縮力減弱容易引發(fā)難產(chǎn)、胎衣不下、子宮復(fù)舊不全、繁殖能力下降等；瘤胃平滑肌遲緩會造成奶畜采食量下降，從而動員體內(nèi)脂肪誘發(fā)一系列生產(chǎn)疾病，如脂肪肝、酮病等。因此，低鈣血癥作為一個“關(guān)口疾病”，其對奶畜養(yǎng)殖業(yè)的危害并不僅僅限于其本身，更在于該病的發(fā)生能增加奶畜對其他疾病的易感性，從而對畜牧業(yè)造成巨大的經(jīng)濟損失。

臨床低鈣血癥(clinical hypocalcemia，CH)具有典型的臨床表現(xiàn)，臨床病理學(xué)界定血鈣濃度范圍為小于1.4 mmol/L[2]，結(jié)合發(fā)病特點很容易做出診斷。而亞臨床低鈣血癥(subclinical hypocalcemia，SCH)，總血鈣濃度為1.4 mmol/L～2.0 mmol/L，盡管血漿鈣濃度下降，但奶畜并不表現(xiàn)出明顯的臨床特征[2]。因此，在現(xiàn)場條件下很難對奶畜SCH及時做出診斷。有研究顯示，亞臨床低鈣血癥的發(fā)生率是臨床低鈣血癥的8倍～10倍[3]。Venjakob等對德國奶牛群統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)其SCH患病率為40.7%，CH患病率為7.2%[4]。Roche和Reinhardt分別對新西蘭及美國牛場調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患有亞臨床低鈣血癥的母牛分別占牛群的30%和50%以上[5-6]。且泌乳次數(shù)越多，患病率越高，每多泌乳一次，乳熱的發(fā)病率增加9%[2]。國內(nèi)有研究中發(fā)現(xiàn)，在個別奶牛場SCH患病率高達(dá)80%[7]。奶山羊?qū)儆诙嗵游?，且其飼養(yǎng)管理與奶牛相比相對較差，所以奶山羊SCH發(fā)病率不亞于奶牛。由此可見，世界許多國家牧場SCH發(fā)生率普遍較高，如何對奶畜SCH進(jìn)行有效的預(yù)防和群體監(jiān)測顯得尤為必要。本文就圍產(chǎn)期奶畜低鈣血癥的研究歷史、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷和防控等幾個方面進(jìn)行綜述，以期為奶畜低鈣血癥綜合防控提供理論指導(dǎo)。

1 低鈣血癥研究歷史

早在1793年，國外就有關(guān)于奶牛產(chǎn)后發(fā)生癱瘓的記錄，到目前已有200多年的歷史，當(dāng)時就認(rèn)為與泌乳有關(guān)[8]。在1925年發(fā)現(xiàn)了通過靜脈注射鈣劑來治療該病的方法，而且有研究猜測可能與甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌不足有關(guān)[8]。1968年研究者通過對奶牛注射維生素D類似物來預(yù)防低鈣血癥[9]。1975年有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)PTH可促進(jìn)維生素D3在肝臟轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3)]，促進(jìn)腸道中Ca、P吸收[9]。近年來，有研究者通過圍產(chǎn)期飼喂陰離子鹽日糧、產(chǎn)前喂食低鈣日糧、產(chǎn)后對奶牛灌服大劑量的鈣鹽凝膠等防治低鈣血癥。

2 低鈣血癥發(fā)生原因和發(fā)病機制

奶牛在干奶期每天需要大約20 g鈣，隨著初乳啟動，鈣需求量可隨產(chǎn)奶量增加至30 g～70 g。初乳中的鈣濃度平均為4.7 g/kg，初乳中的鈣含量相當(dāng)于同等單位血漿中鈣含量的70倍[10]。奶山羊鈣需求量從妊娠末期的3.5 g～10.5 g增加至泌乳期的30 g以上，綿羊從3 g～6 g增加到19 g左右[11]。以單位體重為基礎(chǔ)，奶山羊的產(chǎn)奶量與奶牛的產(chǎn)奶量相當(dāng)，低鈣血癥很容易發(fā)生在這兩個物種上。由于分泌初乳導(dǎo)致血鈣濃度突然降低，而機體需要1 d～2 d才能使鈣由胃腸道和骨中到乳腺的流入水平達(dá)到最大化，這期間鈣的流失和機體無法立刻做出應(yīng)答是引起本病發(fā)生的直接原因。

奶牛、奶山羊在妊娠期間，隨著妊娠月齡增加，胎兒不斷發(fā)育，骨骼開始鈣化，特別是臨產(chǎn)前對可吸收鈣的需求量不斷提高；臨近分娩，胎兒發(fā)育已接近完全，對瘤胃壓迫以及自身激素分泌等因素，會導(dǎo)致母畜采食量突然下降，引起鈣攝入量減少，不能滿足機體生理活動的需要；分娩過程中，由于大腦皮質(zhì)過度興奮，隨后立即轉(zhuǎn)為抑制狀態(tài)，分娩后腹內(nèi)壓突然下降，腹腔的器官被動充血，以及血液大量進(jìn)入乳房，引起暫時性的腦貧血，進(jìn)一步加深了對大腦皮質(zhì)的抑制程度，從而影響甲狀旁腺，使其分泌PTH的機能減退，造成機體對鈣的吸收能力下降等都是引發(fā)低鈣血癥的因素[12]。

奶牛、奶山羊因分泌初乳導(dǎo)致血鈣流失，隨后通過日糧鈣的攝入、骨鈣的轉(zhuǎn)移和腎小球?qū)︹}的重吸收等來補充血鈣。為了維持鈣穩(wěn)態(tài)，使機體鈣濃度保持在正常范圍內(nèi)，PTH和1,25-(OH)2D3發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，患有SCH的奶牛PTH和1,25-(OH)2D3濃度顯著高于健康奶牛[13]。1,25-(OH)2D3可以促進(jìn)腸道對鈣的吸收。當(dāng)機體血鈣濃度降低時，PTH會迅速激活，通過刺激骨鈣溶解和1,25-(OH)2D3濃度上升，提高血鈣濃度。降鈣素(calcitonin，CT)的分泌與PTH一樣，主要受血鈣水平的調(diào)節(jié)參與鈣代謝，但作用與PTH相反。當(dāng)血鈣異常升高時會引起CT分泌增加，抑制小腸對鈣的吸收，增加尿鈣的流失，使血中游離鈣向骨組織中轉(zhuǎn)化，并抑制腎小管對鈣和磷的重吸收從而達(dá)到降低血鈣的目的。研究顯示，發(fā)生SCH奶牛與健康奶牛的CT濃度無明顯差異，其不受SCH嚴(yán)重程度的影響[13]。也有研究表明，在SCH發(fā)生過程中，CT在加劇血鈣水平下降中起著重要作用[14]。無論如何，CT的活性會隨著機體pH的下降而降低，當(dāng)奶畜發(fā)生SCH時，誘導(dǎo)輕微的代謝性酸中毒可改善鈣穩(wěn)態(tài)[14]。

3 診斷

3.1 臨床診斷

根據(jù)母畜發(fā)病具體情況、臨床癥狀可做出初步診斷。產(chǎn)后癱瘓的主要診斷依據(jù)是產(chǎn)后或分娩過程中突然發(fā)病，出現(xiàn)特征性的“犬臥狀”癱瘓姿勢，頭頸呈“S”狀彎曲或彎曲于一側(cè)。然而，罹患SCH母畜沒有明顯的臨床癥狀，臨床診斷無法確診該病，因此需要進(jìn)行實驗室診斷。

3.2 實驗室診斷

取患病奶牛、奶山羊的血漿進(jìn)行血鈣含量檢測，正常的血鈣值為2.1 mmol/L～2.6 mmol/L，血漿鈣濃度在1.5 mmol/L～2.0 mmol/L則診斷為SCH。如果血鈣值低于1.5 mmol/L便可確診為CH。

4 預(yù)防

近些年，奶畜集約化管理重點由臨床疾病的治療向疾病預(yù)防的模式轉(zhuǎn)變。目前養(yǎng)殖場非常關(guān)注如何有效預(yù)防圍產(chǎn)期奶牛、奶山羊低鈣血癥的發(fā)生，主要有以下幾個方面。

4.1 日糧中鈣、磷和鎂等元素的合理添加

干奶期飼喂低鈣日糧能有效降低低鈣血癥發(fā)生率。研究表明，奶牛在產(chǎn)前14 d開始每天鈣攝入量低于20 g，SCH的發(fā)病率可降低30%[15]。因為產(chǎn)前低鈣飲食將激活鈣穩(wěn)態(tài)機制，奶牛泌乳啟動后，血鈣的調(diào)節(jié)機制能迅速適應(yīng)這種變化并及時維持鈣穩(wěn)態(tài)，防止血鈣水平過度降低。由于采用可利用的原料配制低鈣日糧的難度較大，有研究在日糧中添加鈣粘合劑，以此來降低日糧鈣的有效利用率[16]。

除了在產(chǎn)前減少奶畜日糧鈣攝入的方法外，產(chǎn)后補鈣已被廣泛應(yīng)用于臨床治療和預(yù)防低鈣血癥。預(yù)防補鈣的血液動力學(xué)因給藥途徑而異。靜脈補鈣會引起血鈣濃度迅速增加，容易達(dá)到有毒劑量，導(dǎo)致短暫的高鈣血癥，隨后出現(xiàn)持續(xù)至少24 h的低鈣血癥[12]。因此，靜脈注射鈣劑不是最佳的預(yù)防低鈣血癥的方式。Miltenburg等研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射350 g/L葡萄糖酸鈣和100 g/L庚葡萄糖酸鈣的奶牛24 h后血鈣濃度高于未注射的奶牛[3]。然而肌肉或皮下注射鈣劑很容易產(chǎn)生強烈的刺激性，注射部位出現(xiàn)皮膚發(fā)紅、皮疹、疼痛，甚至脫皮和組織壞死等不良反應(yīng)。Oetzel和Miller證明，口服鈣丸可以降低奶牛產(chǎn)后癱瘓發(fā)病率，并可提高產(chǎn)奶量[17]。Antonia對口服和皮下注射兩種補鈣方式比較，皮下注射鈣在產(chǎn)后12 h后血鈣濃度更高，但24 h后會出現(xiàn)顯著下降，口服鈣劑24 h后血鈣濃度更穩(wěn)定[18]。

日糧配比中，不僅要考慮鈣含量，還要充分考慮鈣磷比例。產(chǎn)犢前將日糧中的磷含量從0.44%降低到0.21%，分娩時血鈣不會出現(xiàn)明顯下降[19]。雖然低磷飲食會引起奶畜血漿PTH含量減少，但可增強骨動員，使25-OHD3轉(zhuǎn)換成1,25-(OH)2D3的水平提高。日糧中過量的磷對圍產(chǎn)期奶牛血鈣的負(fù)面影響已得到充分證實，因為過高的磷會影響鈣吸收以及鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)能力。奶牛日糧中高水平的磷(超過0.5%)會增加血漿無機磷水平，這對1-α羥化酶有抑制作用，1-α羥化酶催化維生素D轉(zhuǎn)化為其活性形式1,25-(OH)2D3，從而使奶牛易患低鈣血癥。

高磷飲食對腸道鎂的吸收也具有消極作用，同樣會使圍產(chǎn)期奶牛易患低鈣血癥。血漿中鎂濃度正常范圍在0.75 mmol/L～1.0 mmol/L(18 mg/L～24 mg/L)，如果日糧中鎂含量從0.3%增加到0.4%，就可以降低低鈣血癥62%的發(fā)病風(fēng)險[20]。低鎂血癥通過2種方式影響鈣的代謝，一是降低PTH的敏感性，二是干擾靶組織對PTH的應(yīng)答反應(yīng)。PTH與受體完整結(jié)合才能發(fā)揮作用，當(dāng)PTH與其受體結(jié)合后，會激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)；同時還可激活某些組織的磷脂酶C，產(chǎn)生第二信使二酰甘油和1,4,5-三磷酸肌醇。腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C上都有Mg2+結(jié)合位點，需要充足的Mg2+才能對其激活。但低鈣血癥容易引發(fā)血鎂濃度升高[4]。在血漿鈣濃度較低時，PTH會分泌到血液中。PTH提高了腎臟鎂排泄的閾值，導(dǎo)致血漿鎂濃度升高。

4.2 低鈉和低鉀日糧

多數(shù)情況下，代謝性堿中毒通常由日糧中的鉀(陽離子)引起。圍產(chǎn)期奶牛、奶山羊日糧中不需要添加鈉離子，高鈉飲食并不常見，但苜蓿和干草等大多數(shù)飼料原料中含有大量的鉀。血漿中鉀濃度的正常范圍為3.9 mmo/L～5.8 mmo/L。有研究顯示，日糧中鉀含量從1.1%增加到2.1%，低鈣血癥發(fā)病率就會升高[21]。高鉀或高鈉飲食會降低機體PTH敏感性，并使1,25-(OH)2D3濃度下降。高鉀日糧也會降低瘤胃吸收鎂的能力，這是因為瘤胃液中高濃度的鉀使瘤胃上皮頂端膜去極化，降低了瘤胃壁轉(zhuǎn)運鎂所必需的電勢，從而抑制鎂的吸收。因此，圍產(chǎn)期奶牛、奶山羊的日糧中盡量選擇鉀含量低的飼料原料，如玉米、酒糟、大麥等。

4.3 日糧中添加陰離子鹽

使用陰離子鹽降低奶畜低鈣血癥的發(fā)病率已經(jīng)實施了50多年，其益處被廣泛記載[20]。產(chǎn)前2周在奶牛日糧中添加陰離子鹽，可引起奶牛體內(nèi)代償性輕度代謝性酸中毒，血液pH下降，機體骨骼中會釋放出陽離子(主要為Ca2+)，使血液pH恢復(fù)正常，進(jìn)入細(xì)胞外液多余的鈣由腎臟排出。因此，在產(chǎn)前飼喂陰離子鹽，血鈣濃度通常不會發(fā)生改變。當(dāng)?shù)外}血癥發(fā)生時，奶畜能夠顯著減少尿鈣排泄。分娩時，由于泌乳導(dǎo)致鈣流失會被腎小管吸收的“骨”鈣取代一部分。然而陰離子鹽可減少奶畜的干物質(zhì)攝入量。攝入減少可能由酸堿狀態(tài)引起，也可能由適口性問題引起。根據(jù)計算，日糧陰陽離子差(dietary cation anion difference，DCAD)減少300 mEq/kg(即從200 mEq/kg DM減少到-100 mEq/kg)將導(dǎo)致干物質(zhì)攝入量(dry matter intake，DMI)降低1.3 kg/d[22]。

4.4 補充維生素D

維生素D不僅是骨骼正常生長發(fā)育所需的營養(yǎng)物質(zhì)，而且對調(diào)節(jié)血液鈣、磷濃度起著重要作用。圍產(chǎn)期奶牛、奶山羊在產(chǎn)前10 d～14 d飼喂或注射維生素D，可促進(jìn)腸道中鈣的吸收，并能有效降低低鈣血癥的發(fā)病率。產(chǎn)前注射25-OHD3，在體內(nèi)經(jīng)1-α羥化酶催化下生成有生物活性的1,25-(OH)2D3，其能促進(jìn)機體對日糧中鈣的吸收。但該方法可抑制內(nèi)源性1,25-(OH)2D3的生成，停藥后更易發(fā)生低鈣血癥。不僅如此，有效阻止低鈣血癥發(fā)生的維生素D添加量(107IU以上)還能引起奶牛軟組織發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)移性鈣化[23]。由于應(yīng)用25-OHD3治療可能對產(chǎn)后血漿鈣濃度產(chǎn)生負(fù)面影響，特別是對老年動物，Wilkens等發(fā)現(xiàn)每天補充3 mg 25-OHD3與低DCAD飲食結(jié)合效果更好[24]。25-OHD3合成1,25-(OH)2D3是受調(diào)控的，直接補充25-OHD3可更大程度地提高1,25-(OH)2D3的濃度。但有研究顯示，產(chǎn)犢前口服25-OHD3(15 mg)沒有有效預(yù)防低鈣血癥[23]?？傊?，補充外源性維生素D或其類似物降低奶牛低鈣血癥發(fā)病率目前還存在諸多爭議。

4.5 增加體內(nèi)5-羥色胺合成

5-羥色胺(serotonin，5-HT)又名血清素，是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在乳腺中由L型色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶(tryptophan 5-hydroxylase 1，TPH1)催化合成。體外研究表明，5-HT促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞甲狀旁腺素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)及牛乳腺上皮細(xì)胞PTHrP的表達(dá)，該蛋白對于動員骨組織和恢復(fù)泌乳期母體的鈣儲備具有重要作用，因此將其稱為是泌乳期骨轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)器用來調(diào)節(jié)乳腺穩(wěn)態(tài)[25]。有研究證實，在圍產(chǎn)期奶牛分娩前4 d注射1 mg/kg的5-HT前體—5-羥基-L-色氨酸(5-hydroxy-1-tryptophan，5-HTP)會增加血液和初乳中5-羥色胺的濃度，提高分娩前后的血鈣濃度，從而證實了5-HT能夠預(yù)防低鈣血癥[26]。因此，5-HT可能成為今后預(yù)防泌乳早期奶牛、奶山羊低鈣血癥研究的重要方向，具體的臨床應(yīng)用效果有待進(jìn)一步研究。

4.6 瘤胃灌服氯化鍶

血漿中鈣的主要來源有骨鈣的釋放、腎小管對鈣的重吸收和胃腸對鈣的吸收，因此血鈣濃度并不能代表胃腸道對鈣的吸收。由于鈣與鍶屬于同族元素，且化學(xué)性質(zhì)相近，兩者都是通過胃腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)，在人類醫(yī)學(xué)中通過單次口服同等劑量的鍶和同位素標(biāo)記的鈣(45Ca)后，45Ca和鍶濃度在各時間點變化一致，從而證實鍶可以作為指示劑檢測機體胃腸對鈣的吸收能力，并得到了廣泛應(yīng)用[27]。近幾年，澳大利亞有學(xué)者證明鍶可以作為奶牛、奶山羊胃腸道鈣吸收的標(biāo)志物，通過鍶的濃度變化可以明確奶畜血漿鈣的主要來源，并可為患有低鈣血癥的奶畜補鈣途徑及防治措施提出針對性的指導(dǎo)意見[28-29]。

5 展望

隨著我國奶牛和奶山羊的養(yǎng)殖朝著集約化、規(guī)?；?、智能化的方向邁進(jìn)，規(guī)?；膛?、奶山羊養(yǎng)殖比例增加，低鈣血癥等常見奶畜群發(fā)性營養(yǎng)代謝病的早期監(jiān)測、常規(guī)診療以及綜合防控等仍是牧場未來關(guān)注的重點。對奶畜采取的預(yù)防低鈣血癥的各項措施均有利弊。在此基礎(chǔ)上，開發(fā)經(jīng)濟實惠、臨床應(yīng)用方便的防治低鈣血癥的藥物具有廣闊空間和前景?，F(xiàn)階段鍶在奶畜胃腸鈣吸收能力評價方面技術(shù)成熟，成本低廉且操作簡單，在防治低鈣血癥的使用方法上具有良好的指示作用，應(yīng)用前景十分廣闊。在SCH檢測、診斷及防治方法變得更準(zhǔn)確、經(jīng)濟和方便之前，提供針對性的鈣補充會有更大的效益。另外，在保證產(chǎn)奶量的同時，培育出能夠抵御SCH的優(yōu)質(zhì)奶畜品種也是今后的研究方向。