鄭上游 陳汝福

近年來，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(LPD)的手術(shù)安全性已得到證實(shí)，相對于傳統(tǒng)開放式胰十二指腸切除術(shù)(OPD)，LPD的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在較少的術(shù)中出血、更短的術(shù)后住院時(shí)間、更快的術(shù)后恢復(fù)及更低的疼痛指數(shù)等[1]。我院胰腺中心自2014年開始開展LPD，至今已完成接近2000例LPD手術(shù)，其中胰頭癌占比約為30%[2]。對于腹腔鏡下胰頭癌的根治術(shù)，目前存在手術(shù)的適應(yīng)征、手術(shù)的根治性、手術(shù)的安全性及手術(shù)的腫瘤學(xué)效果等問題，本文將圍繞上述相關(guān)問題，結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展及本團(tuán)隊(duì)積累的經(jīng)驗(yàn)展開闡述。

一、手術(shù)適應(yīng)征的問題探討

總體來說，LPD對于胰頭癌病人的適應(yīng)征基本與OPD一致。對于手術(shù)適應(yīng)征的探討，我們認(rèn)為可以分為對手術(shù)團(tuán)隊(duì)的要求及和病人類型的選擇兩方面。

1.手術(shù)團(tuán)隊(duì)的要求：我國2017年發(fā)布的腹腔鏡胰十二指腸切除手術(shù)專家共識建議，開展LPD的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)具備以下條件：(1)具備豐富的OPD經(jīng)驗(yàn)，具備準(zhǔn)確把握中轉(zhuǎn)開腹時(shí)機(jī)和穩(wěn)妥處理術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的能力；(2)掌握扎實(shí)的腹腔鏡下縫合、打結(jié)、分離、控制出血等手術(shù)技能；(3)具備相對固定的手術(shù)團(tuán)隊(duì)，包括主刀、一助、扶鏡手、器械護(hù)士、麻醉醫(yī)師等，能夠在學(xué)習(xí)曲線初期共同成長，形成相對固定的手術(shù)流程。我們認(rèn)為，對于胰頭癌病人如果常規(guī)開展LPD，手術(shù)團(tuán)隊(duì)需要度過學(xué)習(xí)曲線，同時(shí)應(yīng)該建立胰腺癌的多學(xué)科診療模式(MDT)，能夠在術(shù)前充分評估腫瘤的生物學(xué)特性、病人的基礎(chǔ)疾病狀況以及是否可達(dá)到確切的R0切除效果。關(guān)于LPD學(xué)習(xí)曲線的最新研究，秦仁義等[3]分析了來自我國多中心的1 029例LPD數(shù)據(jù)，真正越過學(xué)習(xí)曲線的術(shù)者需要完成104例LPD。LPD應(yīng)該在高容量胰腺微創(chuàng)手術(shù)的中心開展，對于高容量中心的定義閾值10～50臺/每年均有報(bào)道[4-5]。隨著外科醫(yī)生開展LPD的經(jīng)驗(yàn)積累，最近報(bào)道的美國本土2010年～2017年期間的3 079例LPD數(shù)據(jù)，高容量中心的閾值從之前的每年22例縮減為每年20例即可安全開展LPD手術(shù)[6-7]。

2.病人類型選擇：目前在病人的選擇上LPD與OPD基本一致，但是胰頭癌病人目前更重要的是手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，因此建議術(shù)前進(jìn)行MDT以協(xié)助明確手術(shù)指征。術(shù)前通過薄層CT增強(qiáng)聯(lián)合血管造影和MRI等檢查，充分評估腫瘤的大小、位置，仔細(xì)評估肝動脈等重要血管變異及動靜脈侵犯情況，評估血管重建的可行性[8-9]。對于胰頭癌的手術(shù)，我們更強(qiáng)調(diào)對于腹膜后神經(jīng)淋巴組織的充分清掃，而腹腔鏡下的放大作用和精細(xì)操作為確切的R0切除提供了最有力的手段。我們在2012年～2017年期間牽頭了關(guān)于胰頭癌神經(jīng)淋巴清掃術(shù)式的全球最大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究，結(jié)果顯示，根治性神經(jīng)淋巴清掃可顯著改善病人無瘤生存時(shí)間，提高早期胰頭癌病人預(yù)后[10]。從2018年開始，我們逐漸由開腹向腹腔鏡轉(zhuǎn)變，我們認(rèn)為腹腔鏡下更能有效地完成胰頭癌的根治性切除。目前，我們提出胰頭癌LPD病人選擇的“廣州標(biāo)準(zhǔn)”：對于術(shù)前糖類抗原199(CA199)<200 U/ml，癌胚抗原(CEA)<10 mg/ml，無血管侵犯的可切除胰頭癌病人，我們推薦選擇LPD聯(lián)合腹膜后神經(jīng)淋巴清掃，主要范圍包括13、17、5、6、9、14(a、b、c及d)、12(a、b、c及h)，16(a2及b1)的淋巴清掃聯(lián)合8與12組神經(jīng)從、腹腔干動脈-腸系膜上動脈-腹主動脈右側(cè)270°神經(jīng)叢及胰頭后方神經(jīng)叢的完整清掃；對于CA199>200 U/ml，CEA>10 mg/ml，具有明顯淋巴轉(zhuǎn)移等高危因素或合并血管侵犯的病人，我們推薦優(yōu)先進(jìn)行新輔助治療，后續(xù)進(jìn)一步評估手術(shù)的時(shí)機(jī)與方式。目前還沒有任何證據(jù)顯示腹腔鏡在術(shù)中出血的處理技術(shù)上可以優(yōu)于開腹。因此，為了病人的安全，需要術(shù)者充分把握好中轉(zhuǎn)開腹的時(shí)機(jī)。目前關(guān)于血管重建的LPD數(shù)據(jù)有限，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，LPD和OPD 聯(lián)合血管切除術(shù)后的主要并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，但是OPD組相對LPD組中的病人接受了更高比例的復(fù)雜性節(jié)段切除和組織修復(fù)[11]。目前推薦在經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺中心開展腹腔鏡下血管切除手術(shù)，且需要進(jìn)一步探討與血管吻合質(zhì)量相關(guān)的晚期并發(fā)癥，如血栓形成和需要再次干預(yù)的發(fā)生率。目前尚沒有關(guān)于新輔助治療后LPD與OPD的比較數(shù)據(jù)，虞先濬等[12]最近回顧性報(bào)道了胰頭癌接受新輔助化療后的5例LPD數(shù)據(jù)，全部病人均達(dá)到R0切除，淋巴結(jié)獲取數(shù)目為11～31枚(其中4例多于15枚)，達(dá)到了胰腺癌淋巴清掃的要求，初步顯示新輔助治療后的LPD也可達(dá)到手術(shù)的根治，但未來仍需大樣本對照研究及高質(zhì)量的RCT研究提供證據(jù)。

二、手術(shù)入路與根治性切除的問題探討

胰頭癌的病人更強(qiáng)調(diào)根治性切除，而胰頭腫瘤往往容易侵犯腹腔干、腸系膜上靜脈及門靜脈系統(tǒng)。近年來研究顯示，新輔助治療導(dǎo)致纖維組織退縮致密、組織水腫及脆性增加，進(jìn)一步增加胰頭癌切除的困難度。我們目前已完成胰頭癌LPD超過800例，我們根據(jù)腫瘤的不同位置、大小及與血管的關(guān)系提出了3種不同方式的個(gè)體化入路和以血管為軸心的根治性神經(jīng)淋巴清掃[13]。

1.手術(shù)入路的個(gè)體化選擇：對于無血管侵犯的胰頭前方腫瘤，選擇沿“門靜脈-腸系膜上靜脈(PV-SMV)”為軸心的靜脈入路。根據(jù)“Easy First”的處理原則，我們形成程序化的手術(shù)流程[14]，采取相對固定的“斷胃-斷胰腺-斷空腸-斷膽管”的手術(shù)程序，以“PV-SMV”靜脈軸前表面從第一肝門到胰腺下緣到鉤突的順序顯露，然后從這一靜脈軸的后方，從下往上沿鉤突到第一肝門的后方完成切除及腹膜后神經(jīng)淋巴的清掃。對于可疑侵犯靜脈需要進(jìn)行靜脈部分切除或重建的病例，我們建議動脈入路。動脈入路強(qiáng)調(diào)優(yōu)先探查以腸系膜上動脈(SMA)為首的周圍血管，通過游離并懸吊SMA，打開動脈鞘并充分游離SMA的后方及右側(cè)方，充分清掃SMA右側(cè)270°的神經(jīng)淋巴組織，降低了因?qū)δ[瘤的壓迫造成的腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，更加符合外科手術(shù)的無瘤原則。既往有文獻(xiàn)表明，動脈入路增加了病人術(shù)后腹瀉的發(fā)生率，我們前期開展的5010研究項(xiàng)目探討了腹膜后神經(jīng)淋巴清掃的治療價(jià)值，發(fā)現(xiàn)通過保留SMA左側(cè)緣的神經(jīng)組織可有效減少術(shù)后腹瀉的發(fā)生[10]。對于腫瘤體積較大或者局部組織炎癥水腫及粘連明顯的病例，我們推薦結(jié)腸下區(qū)后入路。結(jié)腸下區(qū)后入路的優(yōu)勢在于可以向下、向左側(cè)全程探查SMA和SMV的累及情況，更為準(zhǔn)確的判斷腫瘤的可切除性，同時(shí)，在分離過程中可優(yōu)先結(jié)扎胰頭區(qū)的小動靜脈分支，有效減少術(shù)中出血。此外，結(jié)腸下區(qū)后入路更有利于胰頭背側(cè)融合筋膜的完整切除，遵循了系膜切除的理論，也充分體現(xiàn)了En-bloc切除的原則[15]。

2.血管為軸心的根治性神經(jīng)淋巴清掃：腹腔鏡下清掃的核心點(diǎn)也是以血管為軸心展開，腹腔鏡的高清視野及可到達(dá)更深在的位置為腹膜后神經(jīng)清掃提供了更為確切的可操作性。在腹腔鏡的輔助下，我們?nèi)匀灰愿骨簧窠?jīng)叢的分布為重點(diǎn)，圍繞“肝固有動脈-肝總動脈(CHA)-腹腔干動脈(CA)”及“SMA-CA”兩個(gè)動脈軸心展開神經(jīng)淋巴清掃，關(guān)鍵在于打開動脈鞘，并充分清掃SMA-CA/CHA-SMV之間的“海德堡”三角區(qū)域的神經(jīng)淋巴組織，最終完成CA-SMA-腹主動脈(AA)軸右側(cè)270°神經(jīng)叢及胰頭后方神經(jīng)叢的完整清掃[16-17]。

三、胰腸吻合方式選擇的問題探討

對于LPD，胰腸吻合的有效性和確切性是術(shù)者度過學(xué)習(xí)曲線的重要標(biāo)志。目前我們團(tuán)隊(duì)主要采取兩種方式進(jìn)行LPD的胰腸吻合。

對于胰管直徑>2.5～3.0 mm且胰腺質(zhì)地不軟的病例，腹腔鏡下縫合技巧熟練的術(shù)者可以選擇導(dǎo)管對黏膜縫合。導(dǎo)管對黏膜縫合的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠確切的在胰腺導(dǎo)管側(cè)進(jìn)出針，通過精準(zhǔn)把控調(diào)針角度，同時(shí)盡量連帶充足的胰腺組織以避免管壁撕裂，利用PDS線通過連續(xù)縫合前壁和后壁，最后緩慢收緊雙針后打結(jié)，以充分達(dá)到導(dǎo)管與黏膜對合的目的。對于胰管直徑<2.5 mm且胰腺質(zhì)地柔軟的病例，針對處于LPD學(xué)習(xí)曲線初期的術(shù)者我們提出了“三針法”胰腸吻合方式。我們近期回顧性分析了149例在3家醫(yī)院使用“三針法”胰腸吻合的LPD手術(shù)病人數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，越過學(xué)習(xí)曲線的術(shù)者胰腸吻合時(shí)間平均為18.1分鐘，術(shù)后臨床相關(guān)性胰瘺(CR-POPF)的發(fā)生率為9.2%，而在學(xué)習(xí)曲線初期的術(shù)者平均時(shí)間為22.5分鐘，CR-POPF的發(fā)生率為12.5%，提示了“三針法”胰腸吻合方式對于LPD的初學(xué)者也是安全可靠的[18]。對于腹腔鏡下的“三針法”吻合需要強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)：(1)連續(xù)縫合的針距不能過密，過密的縫合不僅影響吻合口的血供，也同時(shí)增加了針孔滲漏的發(fā)生率。(2)打結(jié)時(shí)不宜過緊，這樣容易導(dǎo)致柔軟的胰腺組織被切割撕裂，術(shù)后的吻合組織水腫也會增加組織被撕裂的風(fēng)險(xiǎn)。

四、圍手術(shù)期安全性及腫瘤學(xué)效果的問題探討

目前尚沒有單獨(dú)針對胰頭癌病人的LPD對比OPD的RCT研究，但是2019年美國邁阿密國際微創(chuàng)胰腺切除循證指南分析了既往的回顧性對比研究，將目前的證據(jù)級別歸為2B類，92.5%的專家認(rèn)可LPD為胰頭癌可靠的手術(shù)方式，在術(shù)后30天及90天死亡率、術(shù)后總生存時(shí)間及腫瘤學(xué)效果方面LPD與OPD相當(dāng)[19]。

目前已報(bào)道對比LPD與OPD圍手術(shù)期安全性的RCT研究有4個(gè)，其中胰頭癌的占比為9%～47%[20-23]。早期的兩個(gè)分別來自印度和西班牙的RCT研究(PLOT 和 PADULAP)顯示，LPD與OPD相比住院時(shí)間更短，但是在死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率方面沒有差異[20-21]。來自荷蘭的RCT研究(LEOPARD-2)因?yàn)長PD組的90天死亡率顯著高于OPD組而被提前終止[22]。前面3個(gè)RCT研究中總體樣本數(shù)較小，且納入LPD組的胰頭癌病例均不足20例，術(shù)者處于不同的學(xué)習(xí)曲線期，因此引起了一定程度的爭議和結(jié)論差異。我們團(tuán)隊(duì)參與了由秦仁義教授牽頭的聯(lián)合中國14家大容量胰腺中心的大樣本RCT項(xiàng)目(TJDBPS01)，其中LPD和OPD組分別納入胰頭癌病例92例和109例，結(jié)果顯示，LPD組病人住院時(shí)間少于OPD組，而術(shù)后短期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。近期秦仁義等再次牽頭LPD對比OPD的大樣本多中心RCT研究(TJDBPS07)，擬隨機(jī)入組200例可切除胰頭癌病人，對比上述兩種手術(shù)方式的短期和遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)效果，研究結(jié)果將為胰頭癌的腹腔鏡治療提供高級別臨床證據(jù)[24]。近年來已有多篇LPD對比OPD在胰頭癌病人圍手術(shù)期安全性的Meta分析，納入的研究均為回顧性分析數(shù)據(jù)，具有一定的參考價(jià)值。2021年一項(xiàng)納入了10項(xiàng)回顧性研究的Meta分析顯示，LPD相對OPD具有更低的3級并發(fā)癥和總體并發(fā)癥發(fā)生率、更短的住院時(shí)間及更早的術(shù)后輔助性治療開始時(shí)間[1]。

對于胰頭癌病人行LPD的腫瘤學(xué)效果數(shù)據(jù)，目前主要來自不同中心的回顧性分析結(jié)果。Croome等[25]回顧性分析梅奧中心在2008年至2013年期間完成的108例LPD和214例OPD的胰頭癌病人，兩組在R0切除率、淋巴結(jié)獲取個(gè)數(shù)方面相當(dāng)，但是LPD組相對OPD組病人具有更高的術(shù)后化療接受率(95%對比88%，P=0.04)和術(shù)后更短的化療開始時(shí)間(中位時(shí)間48天對比58天，P<0.001)。關(guān)于根治性切除的數(shù)據(jù)對比，上述2021年的兩個(gè)Meta分析均顯示，LPD相對OPD在胰頭癌病人中具有更高的R0切除率，但是在淋巴結(jié)的獲取個(gè)數(shù)和陽性淋巴結(jié)獲取率方面兩種術(shù)式無明顯差異[1,26]。Stauffer等[27]分析了梅奧中心從1995年到2014年的251例胰頭癌手術(shù)切除數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)LPD較OPD具有更高的R0切除率(84.5%對比79.8%)和更高的淋巴結(jié)獲取個(gè)數(shù)(中位值17個(gè)對比27個(gè)，P<0.001)。我們相信，隨著術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，腹腔鏡下的放大作用及精細(xì)操作等固有優(yōu)勢將會為胰頭癌的根治性切除帶來更確切的效果。除了手術(shù)根治效果會直接影響腫瘤學(xué)效果，LPD優(yōu)于OPD的圍手術(shù)期指標(biāo)包括更少的術(shù)中輸血率、更短的住院時(shí)間、更早的術(shù)后輔助治療開始時(shí)間也會間接影響病人的預(yù)后。在接受PD的胰頭癌病人中，術(shù)中輸血已被證實(shí)是病人OS和DFS的獨(dú)立負(fù)性預(yù)測因子[28-29]。更短的住院時(shí)間意味著病人更快速的康復(fù)，不僅有助于減少治療的費(fèi)用，而且有助于病人后續(xù)及早的開始輔助治療并提高病人完整性輔助治療的幾率。歐洲胰腺癌研究組的一項(xiàng)3期RCT研究(ESPAC-4)顯示，胰腺癌病人在術(shù)后12周內(nèi)開始化療并且接受完整的6個(gè)周期化療可顯著提高OS[30]。關(guān)于兩種術(shù)式對于胰頭癌病人近遠(yuǎn)期預(yù)后的數(shù)據(jù)目前也是來自回顧性分析。來自美國NCDB數(shù)據(jù)庫2010～2016年的數(shù)據(jù)分析顯示，MIPD組對比OPD組可顯著提高胰頭癌病人的3年生存率(39.8%對比35.9%，P<0.001)。Croome等[25]分析梅奧中心的胰頭癌數(shù)據(jù)顯示，兩種術(shù)式的總生存時(shí)間沒有差異，但是LPD組較OPD組的無進(jìn)展生存率更高(57%對比47%，P=0.03)，且LPD組較OPD組的局部復(fù)發(fā)率更低(15%對比27%，P=0.04)。上述來自2021年發(fā)表的2項(xiàng)Meta分析均顯示，LPD與OPD對于在胰頭癌病人的OS中效果相當(dāng)，但其中一項(xiàng)Meta分析顯示,LPD組比OPD組具有更高的3年生存率(37.8%對比31.5%，P=0.007)，其中4項(xiàng)研究包含了4年生存率和3項(xiàng)研究包含了5年生存率數(shù)據(jù)，Meta分析顯示LPD組較OPD具有更高的4年和5年生存率(28.0% 對比21.5%，P=0.04；28.2%對比19.7%，P=0.001)及3項(xiàng)研究顯示LPD組具有更高的5年生存率[1]?？傮w來說，相對于OPD，目前的數(shù)據(jù)顯示,LPD可為胰頭癌病人提供相似甚至更優(yōu)的圍手術(shù)期安全性、短期及長期腫瘤學(xué)治療效果。

五、結(jié)語

對于胰頭癌的手術(shù)治療，LPD是一種安全有效的治療方法。LPD對于胰頭癌病人的適應(yīng)征基本與OPD一致，推薦大容量胰腺手術(shù)的醫(yī)療中心中已度過學(xué)習(xí)曲線的術(shù)者常規(guī)開展LPD，同時(shí)積極開展大樣本對照研究或多中心RCT研究,探討LPD在需要血管切除重建或接受了新輔助治療的胰頭癌病人中的適應(yīng)征。對于腹腔鏡下的切除及吻合，我們推薦術(shù)者培養(yǎng)相對固定的團(tuán)隊(duì)，最終形成適合自己的個(gè)體化手術(shù)入路和吻合方式。LPD相對OPD對于胰頭癌病人具有相似甚至更好的腫瘤學(xué)效果，但目前仍需高質(zhì)量的RCT研究以提供高級別的臨床證據(jù)。相信在不久將來，微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)性綜合及精準(zhǔn)治療將為胰頭癌病人的治療帶來質(zhì)的飛躍。