張 爽，李之凡，錢 杰，吳娜瓊

(中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 國家心血管病中心 心血管代謝中心, 北京 100037)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)在我國患病率和致死率逐年上升。動脈粥樣硬化斑塊進展或者斑塊破裂是引起心血管事件的最主要原因之一[1]。大量證據(jù)證實低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在內(nèi)皮下沉積是ASCVD發(fā)病的主要病因之一，而且目前大量研究證實降低LDL-C可以有效改善患者預后。腔內(nèi)影像學方法，包括血管內(nèi)超聲(intravascular ultra-sound, IVUS)以及光學相干成像(optical coherence tomography, OCT)等手段均可以獲得血管壁結(jié)構(gòu)以及斑塊成分和特征等信息[2]。本綜述旨在回顧有關(guān)腔內(nèi)影像學方法對于降脂治療在穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊影響的相關(guān)研究進展。

1 腔內(nèi)影像學與斑塊特征

IVUS通過超聲波原理采集聲學信號進行成像。而OCT則通過光學信號對冠脈血管進行成像，兩者都可以獲得冠脈橫截面圖像來檢測斑塊結(jié)構(gòu)特征[2]。

患者心血管事件的發(fā)生并不僅僅與斑塊數(shù)量、病變狹窄程度相關(guān)，而且與斑塊的性質(zhì)也存在緊密聯(lián)系，即斑塊是否為具備不穩(wěn)定因素的易損斑塊。這是由于不穩(wěn)定斑塊容易發(fā)生破裂，繼發(fā)腔內(nèi)血栓形成，進而導致心血管事件發(fā)生。易損斑塊其特征一般為薄帽纖維脂質(zhì)斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)、較大壞死核心(necrotic core，NC)體積、血管重構(gòu)活躍、鈣化以及炎性反應細胞浸潤等[1, 3-4]。通過腔內(nèi)影像學手段可以獲得更為細致的斑塊結(jié)構(gòu)特征[2, 4]。纖維帽變薄、NC體積增大和點狀鈣化增加等意味著斑塊進展；反之，纖維帽增厚、NC體積縮小以及鈣化程度增加等則意味著斑塊逆轉(zhuǎn)[2, 4]。除IVUS和OCT外，基于光譜算法的近紅外光譜成像(near-infrared spectroscopy, NIRS)還可識別斑塊中的脂質(zhì)成分，主要可以評價不穩(wěn)定斑塊中脂質(zhì)核心的大小，最大脂質(zhì)核心負荷指數(shù)(lipid core burden index，LCBI)作為NIRS的主要指標，其中以>4 mm節(jié)段LCBI(maxLCBI4 mm)的斑塊視為不穩(wěn)定斑塊[2]。目前認為患者LCBI水平較高，斑塊穩(wěn)定性較差，則患者預后越差[5-6]。

2 借助腔內(nèi)影像學評價傳統(tǒng)降脂藥物對于斑塊影響的相關(guān)研究

他汀類藥物作為ASCVD患者降脂治療的基石藥物，在臨床上廣泛使用。業(yè)已證實他汀類藥物降低LDL-C并能有效降低患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發(fā)生率。依折麥布作為腸道膽固醇吸收抑制劑，在聯(lián)合他汀類藥物的基礎(chǔ)上可以進一步降低LDL-C，并有效降低患者MACE事件發(fā)生率。

2.1 斑塊體積

目前研究認為斑塊體積較大的患者預后較差[2, 4]。對于斑塊體積的研究一般以斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)和斑塊總體積(total atheroma volume, TAV)為研究對象。既往一系列隨機對照試驗以及回顧性研究認為他汀類藥物降低患者LDL-C，從而使得斑塊體積減小，甚至發(fā)生斑塊逆轉(zhuǎn)。在ASTEROID研究中，采用瑞舒伐他汀40 mg/d干預后，患者LDL-C從基線水平的(130.4±34.3)mg/dL降低至(60.8±20.0)mg/dL(1 mg/dL LDL-C=0.026 mmol/L LDL-C)，結(jié)果顯示較基線相比，PAV減少0.98%，TAV減少14.7 mm3[7]。SATURN研究證實了他汀類藥物對斑塊體積的長期作用，隨機對患者應用瑞舒伐他汀40 mg/d或者阿托伐他80 mg/d干預24個月，采用IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，PAV較基線減少1.6%±3.6%(P<0.001)，TAV較基線減少(11.0±23.3)mm3(P<0.001),并且PAV的減少與LDL-C降低呈正相關(guān)[8]。STABLE研究納入312例患者，隨機給予瑞舒伐他汀40 mg/d或10 mg/d干預24個月，采用虛擬組織成像IVUS(VH-IVUS)檢測其斑塊體積，結(jié)果顯示經(jīng)他汀類藥物干預后，TAV、PAV均較基線顯著減少[TAV(202.9±72.3)mm3vs.(188.5±67.8)mm3，P<0.01；PAV 51.4%±8.3%vs.50.4%±8.8%，P<0.05]。雖然瑞舒伐他汀40 mg/d組的LDL-C降低更為顯著，但斑塊體積改變程度在兩組間無顯著差異[9]。PURI等人分析發(fā)現(xiàn)，相較中等強度他汀而言，高強度他汀可顯著減少斑塊TAV以及PAV[10]。

依折麥布聯(lián)合他汀類藥物可以進一步降低LDL-C，部分研究對比了他汀單藥和聯(lián)合用藥對患者斑塊的影響。HEAVEN研究入選89例穩(wěn)定性心絞痛患者隨機接受阿托伐他汀80 mg/d聯(lián)合依折麥布或者僅使用常規(guī)劑量他汀。經(jīng)12個月干預后，經(jīng)VH-IVUS發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組患者PAV減少0.4%，而常規(guī)組增加1.4%(P<0.05)[11]。除在穩(wěn)定性心絞痛患者外，Hougaard等納入87例急性冠脈綜合征患者，隨機接受阿托伐他汀80 mg/d聯(lián)合依折麥布(或者安慰劑)12個月，IVUS檢查結(jié)果顯示，聯(lián)合依折麥布組TAV從基線200 mm3下降至189.3 mm3(P<0.001)，PAV從基線40.1%±8.6%下降至39.2%±9.0%(P<0.05)[12]。PRECISE-IVUS研究則同時納入100例急性冠脈綜合征患者和102例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機給予阿托伐他汀單藥或阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布，經(jīng)干預9～12個月后，聯(lián)合用藥組LDL-C水平降低優(yōu)于他汀單藥組[63.2±16.3)mg/dLvs.(73.3±20.3)mg/dL，P<0.001]。經(jīng)IVUS檢查，聯(lián)合用藥組PAV顯著減少(78%vs.58%,P<0.01)。并且聯(lián)合治療下急性冠脈綜合征患者PAV以及TAV變化較穩(wěn)定性心絞痛患者更大，鑒于此，針對高?；颊呗?lián)合治療是有效的治療手段[13]。目前鑒于降脂治療研究的結(jié)果認為，對于患者LDL-C為1.80～2.08 mmol/L則斑塊不會進展，LDL-C在1.80 mmol/L以下或者更低，則斑塊發(fā)生逆轉(zhuǎn)[4, 7,11]。

Lee等人發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過他汀聯(lián)合依折麥布干預3個月后較他汀單藥LDL-C降低更顯著[-(20.4±17.1)mg/dLvs.-(36.8±17.4)mg/dL，P<0.001]，然而患者基線和隨訪TAV變化無統(tǒng)計學意義，兩組的斑塊體積改變同樣無統(tǒng)計學差異[14]。Masuda等人納入51例穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機接受6個月瑞舒伐他汀5 mg/d單藥或者聯(lián)合依折麥布，聯(lián)合用藥組降低LDL-C效果顯著(P<0.01), 然而IVUS檢查發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組PAV改變并不顯著(-13.2%vs.-3.1%,P=0.050)[15]。ZIPANGU研究中納入131例穩(wěn)定型心絞痛患者，隨機接受阿托伐他汀聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布，干預9個月后經(jīng)IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療下PAV較基線顯著減少(50.0%±9.8%vs.49.3%±9.8%，P<0.05)，而他汀單藥卻沒有統(tǒng)計學差異。然而，通過冠脈內(nèi)鏡對斑塊顏色的檢驗發(fā)現(xiàn)，他汀單藥組和聯(lián)合組都可以在短期內(nèi)實現(xiàn)患者黃色斑塊分級下降(他汀單藥組，2.1±1.1vs.1.7±1.0，P<0.01；聯(lián)合組，2.2±1.2vs.1.8±1.2，P<0.01)[16]。據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，短期降脂治療的患者斑塊體積逆轉(zhuǎn)并不明顯，但是短期內(nèi)患者斑塊趨于穩(wěn)定。

他汀類藥物除通過降低LDL-C使得斑塊體積減小外，還可通過抗炎作用使壞死核心(necrotic core，NC)減小，其中C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和高敏C-反應蛋白(hypersensitive-CRP，hs-CRP)與患者NC改變相關(guān)[17]。SATURN研究中，經(jīng)降脂干預后患者CRP降低0.2 mg/L，并且與NC改變相關(guān)(r=0.25,P=0.03)[8]。STABLE研究同樣得出NC與hs-CRP相關(guān)(r=0.184,P=0.015)[9]。

2.2 纖維帽厚度

TCFA(斑塊核心<65 μm)易發(fā)生斑塊破裂而導致心血管事件。對于斑塊纖維帽的檢測，OCT比IVUS具備更高的分辨能力，能檢測斑塊中更為精細的形態(tài)學特征[2,4,18]。CHIA等人回顧了48例接受OCT檢查的患者，其中使用他汀的患者LDL-C水平較低[(2.23±0.78)mmol/Lvs.(3.26±0.62)mmol/L，P<0.001]，TCFA比例無統(tǒng)計學差異(31%vs.50%，P=0.24)。但使用他汀后纖維帽出現(xiàn)增厚趨勢(78 μmvs.49 μm,P=0.07)[19]。OCT-Formidable注冊研究則回顧了285例患者，與未使用他汀組相比，使用他汀組TCFA和纖維帽厚度存在顯著性差異[TCFA，他汀組51.3%vs.非他汀組71.9%,P<0.001；纖維帽厚度，他汀組(83.1±50.9)μmvs.非他汀組(67.1±47.5)μm,P<0.01]，他汀可以穩(wěn)定斑塊并減少斑塊破裂(他汀組55.3%vs.非他汀組76.3%,P<0.001)[3]。IBIS-4研究同樣采用瑞舒伐他汀40 mg/d干預13個月，患者纖維帽厚度從基線(64.9±19.9)μm增加至(87.9±38.1)μm(P<0.01)，并且69.2%TCFA逆轉(zhuǎn)為非TCFA形態(tài)[20]。以上研究均發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以增加患者纖維帽厚度，此外不同強度他汀的研究中，EASY-FIT研究認為不僅20 mg/d阿托伐他汀比5 mg/d阿托伐他汀降低LDL-C顯著(-46%vs.-38%,P<0.01)，并且增加纖維帽厚度也更為顯著(69%vs.17%，P<0.001)[21]。較EASY-FIT研究采用最大劑量20 mg/d的阿托伐他汀相比，而后的2組RCT研究對患者隨機使用阿托伐他汀60 mg/d或20 mg/d，12個月后發(fā)現(xiàn)高強度他汀對于患者纖維帽厚度改變更為顯著，高強度他汀更為有效地穩(wěn)定斑塊[22-23]。STABLE研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀類干預后TCFA從基線44%降至20%(P<0.001)[9]。以上研究均針對他汀類對纖維帽厚度的長期影響，而ESCORT研究則通過患者接受匹伐他汀4 mg/d干預時間不同，探究接受3周、36周他汀治療對纖維帽厚度影響。3周隨訪結(jié)果顯示患者纖維帽厚度增加(160 μmvs.140 μm，P<0.05)[24]。該研究發(fā)現(xiàn)短期他汀治療就可以增加患者纖維帽厚度。

2.3 脂質(zhì)核心

在識別斑塊脂質(zhì)成分上，NIRS較OCT和IVUS更為敏感[2, 5]。YELLOW研究納入87例患者，隨機接受40 mg/d瑞舒伐他汀或者標準強度他汀，經(jīng)NIRS檢查發(fā)現(xiàn)，高強度他汀組LCBI顯著降低，而標準強度組則沒有顯著變化，高強度他汀較低強度對maxLCBI4 mm改變更為明顯[25]。除此之外，Honda等納入49例患者，發(fā)現(xiàn)HDL與maxLCBI4 mm改變相關(guān)(P<0.001)，但LDL-C降低和脂質(zhì)核心減少之間卻無顯著相關(guān)性(P=0.63)[26]?，F(xiàn)階段的研究結(jié)果還存在一定爭議，可能與研究本身樣本量較小、觀察時間較短以及其他一些混雜因素有關(guān)。

2.4 鈣化

鈣化斑塊在動脈粥樣硬化患者中常見，現(xiàn)有研究認為鈣化程度和不同鈣化類型與心血管事件發(fā)生密切相關(guān)，其中點狀鈣化(鈣化直徑<3 mm)更容易導致患者斑塊破裂[2, 4]。研究認為斑塊體積改變也與鈣化相關(guān)，高強度他汀治療不僅促進斑塊體積的減小，而且還會引起鈣化程度的增加。尤其高劑量他汀顯著提升斑塊鈣化程度，而鈣化程度較高的斑塊較為穩(wěn)定[10,27]。如SATURN研究發(fā)現(xiàn)患者在長期使用他汀的情況下較基線患者鈣化密度增加0.32 mm3(P<0.01)，鈣化體積增加[8]。

3 借助腔內(nèi)影像學評價PCSK9抑制劑對于斑塊影響的相關(guān)研究

除他汀類藥物和依折麥布外，新近上市的PCSK9抑制劑亦可顯著降低LDL-C。GLAGOV研究納入968例患者隨機接受PCSK9抑制劑evolocumab 420 mg/d或者安慰劑。經(jīng)過76周干預后，與安慰劑組相比，PCSK9組患者經(jīng)時間加權(quán)的LDL-C水平較低(93 mg/dLvs.36.6 mg/dL，P<0.001)，PAV在PCSK9組降低0.95%，顯著優(yōu)于安慰劑組(增加0.05%)(P<0.001)，而TAV在兩組間亦存在顯著差異(PCSK9組-5.8 mm3vs.安慰劑組-0.9 mm3,P<0.001)[28]。ODYSSEY J-IVUS研究，206例患者隨機接受PCSK9抑制劑和他汀36周干預后，PCSK9抑制劑組患者的LDL-C下降更為顯著(P<0.000 1)。雖然，PCSK9組患者PAV、TAV改善比例更高，但兩組間改變并無統(tǒng)計學意義[29]。借助NIRS和IVUS，Hideaki等人納入53例患者使用PCSK9抑制劑或者高強度他汀，12個月后經(jīng)NIRS-IVUS隨訪患者，分析顯示TAV和PAV改變與患者LDL-C改變相關(guān)(TAV，r=0.316，P<0.01；PAV，r=0.386，P<0.001)，PCSK9組的患者maxLCBI4 mm顯著降低[57.0(0～223.0)vs.25.5(-5.5～119.3)，P<0.01][30]。

除斑塊體積外，Yano等人報道OCT觀察發(fā)現(xiàn)，較僅使用他汀的患者，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PCSK9抑制劑可以增加患者纖維帽厚度[31]。高飛等人同樣在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可進一步降低患者LDL-C水平[(1.72±0.51)mmol/Lvs.(0.96±0.59)mmol/L，P<0.0001]，并且纖維帽厚度增加顯著(18 μmvs.13.2 μm,P<0.05)[32]。脂蛋白a[Lp(a)]作為心血管疾病發(fā)病殘余風險的重要因素也同樣受到重視，Niccoli等人研究發(fā)現(xiàn)高水平Lp(a)水平是不穩(wěn)定的高危斑塊形成的獨立危險因素(罪犯血管狹窄、形成TCFA和脂質(zhì)弧變大)[33]。而PCSK9抑制劑作為目前可以降低患者Lp(a)的藥物，Muramatsu等人借助OCT發(fā)現(xiàn)高水平Lp(a)和TCFA密切相關(guān)(P=0.001)。尤其在同時伴有LDL-C>100 mg/dL的情況下，Lp(a)水平和斑塊纖維帽厚度相關(guān)[34]。Omori等人回顧了5例使用PCSK9抑制劑患者的9根狹窄≥50%的血管，LDL-C水平從115 mg/dL降低至44 mg/dL(P<0.01)。經(jīng)NIRS檢查，病變處maxLCBI4 mm從基線442顯著下降至191(P<0.01)[35]。在更大樣本量研究中，Ota等人同樣也發(fā)現(xiàn)使用PCSK9抑制劑后患者maxLCBI4 mm下降顯著(P=0.01)，并且其報道m(xù)axLCBI4 mm的改變與LDL-C降低程度相關(guān)[30]。目前借助腔內(nèi)影像學探討PCSK9抑制劑對斑塊的影響仍需要更多的研究。

綜上所述，目前借助腔內(nèi)影像學手段可以提供斑塊結(jié)構(gòu)及特征等方面更為細致和更為客觀的圖像，并可以幫助醫(yī)生識別高危斑塊。利用腔內(nèi)影像學手段可為發(fā)現(xiàn)降脂治療(包括他汀類藥物、依折麥布以及新型降脂藥物PCSK9抑制劑等)對斑塊的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)提供有力證據(jù)。