趙川榕，周 菁

(北京大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生理學(xué)與病理生理學(xué)系；教育部分子心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

血流動(dòng)力學(xué)因素中不規(guī)則的剪切力與粥樣硬化等血管病理改變密切相關(guān)：在大動(dòng)脈彎曲和分叉處的擾流，對(duì)血管內(nèi)壁產(chǎn)生較低、多向且不規(guī)則的剪切力，通過(guò)誘導(dǎo)血管炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖與凋亡等內(nèi)皮功能障礙，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；而在大動(dòng)脈長(zhǎng)、直段的層流所產(chǎn)生的單向且規(guī)則的高剪切力，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生支持細(xì)胞生存和屏障功能的因子，并抑制凝血、白細(xì)胞浸潤(rùn)和血管平滑肌細(xì)胞增殖，可以避免產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化[1]。血流擾動(dòng)如何誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙及該過(guò)程中涉及的關(guān)鍵分子和途徑，是血管力學(xué)生物學(xué)研究中備受關(guān)注的問(wèn)題。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)機(jī)械傳感和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以有效地將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)，從而激活一系列對(duì)機(jī)械力敏感的轉(zhuǎn)錄因子，改變基因的表達(dá)，最終影響內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)、結(jié)構(gòu)和功能[2]。這些受到流體剪切力調(diào)控的因子，可能是動(dòng)脈粥樣硬化等內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙性疾病的預(yù)防和治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[3]。近年來(lái)有許多研究表明，多種藥物可以通過(guò)剪切力敏感的因子通路調(diào)節(jié)和改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。因此，本文就部分剪切力敏感的轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄輔助因子作為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的新方向進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控通路及靶向治療

1.1 KLF家族

KLF2和KLF4是Krüppel樣因子(Krüppel-like factor, KLF)家族含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中抗炎、抗氧化和抗血栓基因的表達(dá)調(diào)控。持續(xù)的高速層流剪切力(12 dyn/cm2)和單向的脈沖剪切力[(12±4)dyn/cm2]能夠通過(guò)MEK5/ERK5/MEF2信號(hào)通路持續(xù)誘導(dǎo)KLF2及其相關(guān)基因KLF4的表達(dá)[4]。KLF2是一種血管保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子，在維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和靜態(tài)表型方面起著關(guān)鍵作用。KLF4同樣也是非常重要的血管保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子，它也調(diào)控了內(nèi)皮細(xì)胞中和KLF2重疊的一些基因例如一氧化氮合成酶3(NOS3)、凝血調(diào)節(jié)蛋白(THBD)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI1)、血管細(xì)胞黏附因子1(VCAM1)的表達(dá)[5]。

已經(jīng)報(bào)道的能夠激活或增加KLF2或KLF4表達(dá)的藥物有他汀類、白藜蘆醇、異羥肟酸(SAHA)、植物多酚鞣酸(TA)、植物黃酮漆黃素，以及糖尿病的特效藥二甲雙胍等[6]。

1.2 NF-κB

核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，參與炎性反應(yīng)、免疫和發(fā)育過(guò)程。在內(nèi)皮細(xì)胞中，主要表達(dá)的是由p50和p65組成的二聚體形式，當(dāng)其定位于細(xì)胞質(zhì)時(shí)，與抑制蛋白(I-κB)結(jié)合，呈不激活的狀態(tài)[7]。低而振蕩的擾流誘導(dǎo)NF-κB激活，可以與位于多種基因啟動(dòng)子上的剪切力響應(yīng)元件(SSRE)結(jié)合，激活下游多種基因的表達(dá)上調(diào)。NF-κB對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)具有直接的調(diào)控作用，許多轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)傳導(dǎo)通路都會(huì)通過(guò)影響NF-κB的活性而達(dá)到影響內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的作用[8]。因此NF-κB通路在剪切力調(diào)控的內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)中具有非常重要的意義。

天然的NF-κB選擇性或特異性抑制劑被證明是有前途的抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗血管增生和凋亡的有效治療途徑，可以減少動(dòng)脈粥樣化的形成并防止其并發(fā)癥，例如番茄紅素、芹黃素、穿心蓮內(nèi)酯、長(zhǎng)春西汀、雷公藤甲素、川皮苷等[8]。除此之外，許多化合物例如地高辛、糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、雷帕霉素等也能夠通過(guò)抑制NF-κB的活性從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)。NF-κB作為內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的重要通路，是各類心血管系統(tǒng)疾病保護(hù)與治療藥物的主要研究靶點(diǎn)之一。

1.3 YY1

鋅指轉(zhuǎn)錄因子陰陽(yáng)-1(Yin Yang 1, YY1)是一種多功能蛋白，可以根據(jù)輔助因子、上下游啟動(dòng)子和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)激活或抑制基因表達(dá)。人類YY1由414個(gè)氨基酸殘基組成，包括一個(gè)反式激活和抑制結(jié)構(gòu)域和4個(gè)C2H2型鋅指結(jié)構(gòu)域[9]。預(yù)測(cè)YY1參與了大約10%的哺乳動(dòng)物基因的轉(zhuǎn)錄控制，這表明YY1在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起著重要作用。YY1可以與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，包括SP1、HOXA11和HDACs[10]。近期有研究[11]指出，在低且振蕩的擾流條件下，通過(guò)磷定量蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，YY1第118位絲氨酸呈現(xiàn)高磷酸化，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。因此內(nèi)皮細(xì)胞中磷酸化的YY1可能是一個(gè)很有前景的分子靶點(diǎn)，用于治療與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化。

四溴肉桂酸(TBCA)與阿托伐他汀均能夠抑制YY1的磷酸化，并減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[11]。而其他YY1抑制劑如NO供體S-亞硝基-N-乙?；?DL-青霉胺(SNAP)和3,3-二(氨乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(DETA NONOate)、樺木酸、利妥昔單抗、以及蛋白酶體抑制劑NPI-0052均能夠抑制YY1的表達(dá)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)或增強(qiáng)治療的敏感性[12]，但并未見(jiàn)在血管病變?nèi)鐒?dòng)脈粥樣硬化中的報(bào)道。

1.4 ATF3

活化轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3,ATF3)是ATF/cAMP反應(yīng)元素結(jié)合(CREB)蛋白家族的成員[13]。ATF3在靜息的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)水平較低，但可以受到多種刺激如細(xì)胞因子和趨化因子的誘導(dǎo)。適當(dāng)?shù)腁TF3活性對(duì)細(xì)胞的正常生理非常重要，而ATF3功能障礙與各種病理生理反應(yīng)相關(guān)，如炎性反應(yīng)、凋亡、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及疾病包括心血管疾病[14]。有研究[15]顯示，在體外平行板流動(dòng)腔系統(tǒng)中對(duì)人冠脈內(nèi)皮細(xì)胞施加振蕩型剪切力[(0±5)dyn/cm2]和層流型剪切力(15 dyn/cm2)并不能影響ATF3的表達(dá)，但在模擬血管斑塊狹窄處的高剪切力(75 dyn/cm2)作用下，ATF3的表達(dá)會(huì)明顯增加。對(duì)冠心病患者的血管尸檢發(fā)現(xiàn)，ATF3的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展和穩(wěn)定性具有相關(guān)性，表現(xiàn)在ATF3表達(dá)與內(nèi)膜、壞死灶厚度負(fù)相關(guān)，與纖維帽厚度正相關(guān)，與炎性反應(yīng)因子、VCAM1、MMP-9負(fù)相關(guān)，且ATF3可能通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)來(lái)影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[16]。因此在斑塊發(fā)生早期對(duì)ATF3進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)是防治動(dòng)脈粥樣硬化的有效措施。

有研究顯示PP2(SRC通路抑制劑)、KN93(CaMK Ⅱ通路抑制劑)和IWP-2(Wnt/β-catenin通路抑制劑)可以降低ATF3的轉(zhuǎn)錄水平，并減少腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[17]。但在心血管系統(tǒng)中，在不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中，ATF3可能在抑制因子和激活因子之間轉(zhuǎn)換[18-19]。此外，對(duì)ATF3本身的調(diào)控是復(fù)雜的，因?yàn)锳TF3的活性不僅受到表達(dá)的調(diào)節(jié)，還受到翻譯后修飾的調(diào)節(jié)，如泛素化和SUMO化[20]。因此還需要更多的研究去確認(rèn)ATF3在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的角色。

2 轉(zhuǎn)錄輔因子調(diào)控通路及靶向治療

2.1 YAP/TAZ

YAP和TAZ是轉(zhuǎn)錄協(xié)同調(diào)節(jié)因子，能夠響應(yīng)多種機(jī)械信號(hào)(剪切力、硬度、拉伸、形狀)來(lái)調(diào)節(jié)增殖和分化。YAP/TAZ受到上游Hippo信號(hào)通路的抑制，MST1/2激酶磷酸化并激活LATS1/2激酶，使YAP/TAZ磷酸化。關(guān)鍵絲氨酸殘基的磷酸化導(dǎo)致YAP/TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)中并降解。相反，去磷酸化的YAP和TAZ轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，結(jié)合TEAD因子，誘導(dǎo)下游基因表達(dá)[21]。研究表明，擾流增強(qiáng)了YAP的去磷酸化激活，并且與內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)激活有關(guān)[22-24]。在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，YAP 第127位絲氨酸(YAP S127)在層流型剪切力(12 dyn/cm2)作用下磷酸化增加，在擾流剪切力[(0.5±6)dyn/cm2]作用下磷酸化減少，表明擾流能夠激活YAP，使YAP/TAZ靶基因表達(dá)增加。在小鼠體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)區(qū)也觀察到核YAP升高和p-YAP降低。在高脂血癥小鼠中，全身YAP/TAZ缺乏(通過(guò)morpholino寡核苷酸)[24]或內(nèi)皮細(xì)胞特異性YAP敲除(通過(guò)CRISPR/Cas9技術(shù))[23]可降低ApoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。相比之下，在內(nèi)皮細(xì)胞YAP或全身TAZ或YAP/TAZ的結(jié)構(gòu)性活性突變體過(guò)表達(dá)的ApoE-/-小鼠中，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[23]。這些在小鼠中進(jìn)行的一系列功能激活和缺失的研究證明，YAP/TAZ/TEAD是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

維替泊芬(一種光動(dòng)力治療中的光敏劑)是首個(gè)通過(guò)干擾YAP和TEAD相互作用而抑制YAP/TEAD的化學(xué)抑制劑。在以西式飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中，維替泊芬同時(shí)伴有光激活，可延緩動(dòng)脈粥樣硬化和巨噬細(xì)胞凋亡[25]。他汀類藥物辛伐他汀也可抑制YAP/TAZ的激活，促進(jìn)他汀類藥物的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用[23]。洛伐他汀通過(guò)抑制YAP和TAZ來(lái)抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的心血管纖維化[26]。藤黃酸(gambogic acid, GA)最近被發(fā)現(xiàn)是YAP/TAZ的抑制劑，它通過(guò)阻止內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、發(fā)芽和管狀形成來(lái)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)的血管生成過(guò)程[27]。甲氨蝶呤抗炎治療通過(guò)抑制AMPK活性抑制了擾流誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中YAP/TAZ的激活,顯著降低了內(nèi)皮細(xì)胞中的促炎因子分泌和單核細(xì)胞粘附[28]。這些臨床前研究結(jié)果表明，YAP/TAZ/TEAD抑制是治療內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的一種有前途的策略。

2.2 Wnt/β-catenin

典型的Wnt/β-catenin通路在發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和癌癥等疾病中發(fā)揮著多種關(guān)鍵的作用。β-連環(huán)蛋白(β-catenin)在細(xì)胞骨架連接和轉(zhuǎn)錄輔助因子中扮演著雙重角色。在未受刺激的細(xì)胞中，胞質(zhì)β-catenin通過(guò)多組分“破壞復(fù)合物”迅速降解。而各種刺激能通過(guò)Wnt配體結(jié)合其跨膜受體Frizzled(Fz)和脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)，抑制破壞復(fù)合物并穩(wěn)定β-catenin，β-catenin因此在細(xì)胞核中積累，并與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合因子-1(TCF/Lef-1)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，以驅(qū)動(dòng)靶基因表達(dá)[29]。在心血管系統(tǒng)中，Wnt/β-catenin通路在發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮多種重要的作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞分化、心臟瓣膜形態(tài)形成中的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血腦屏障的建立和血管生成[30-31]。人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路可被振蕩剪切力[(0±3)dyn/cm2]激活[32]。在ApoE-/-小鼠的主動(dòng)脈弓內(nèi)彎處能觀察到β-catenin定位細(xì)胞核中，而在外側(cè)和胸主動(dòng)脈長(zhǎng)直段則沒(méi)有明顯的β-catenin核定位[33]。這些結(jié)果表明針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)是防治動(dòng)脈粥樣硬化的有效措施。

通過(guò)靶向Wnt的分泌或β-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物的轉(zhuǎn)換，可以對(duì)心血管系統(tǒng)疾病有一定的治療效果。例如，GNF-6231是Wnt棕櫚?；囊种苿?，它能抑制典型和非典型Wnt配體的分泌，在心肌梗死模型中，瞬時(shí)給予GNF-6231限制了纖維化心肌損傷并促進(jìn)恢復(fù)[34]。同樣，端錨聚合酶拮抗劑XAV939可以降低Wnt通路中β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，增加Axin水平，減少典型Wnt信號(hào)通路和機(jī)械損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成[35]。這些數(shù)據(jù)表明，一些正在開(kāi)發(fā)的用于癌癥治療的新型靶向Wnt/β-catenin通路的小分子可能被重新用于某些心血管疾病。

2.3 APEX1

脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1,APEX1)是一種具有無(wú)嘌呤/無(wú)嘧啶位點(diǎn)內(nèi)切酶活性的DNA修復(fù)酶，在DNA堿基切除修復(fù)途徑中發(fā)揮重要的作用，它還具有氧化還原調(diào)節(jié)的功能，能夠調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子例如NF-κB、AP-1、HIF1α、p53的DNA結(jié)合活性和轉(zhuǎn)錄活性[36]。研究[37]表明，細(xì)胞核中的APEX1具有穩(wěn)定DNA并且轉(zhuǎn)錄激活的作用，而細(xì)胞質(zhì)中的APEX1則具有抑制ROS產(chǎn)生和抗炎、抗凋亡的作用。本課題組最近的研究[38]發(fā)現(xiàn)，受層流(或脈沖型剪切力)作用的內(nèi)皮細(xì)胞中APEX1多分布于細(xì)胞質(zhì)中，而受擾流(或振蕩型剪切力)作用的APEX1向細(xì)胞核中轉(zhuǎn)位，提示APEX1 是一種剪切力信號(hào)敏感分子。敲低和抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)APEX1的活性能夠抑制細(xì)胞促炎因子的表達(dá)。利用內(nèi)皮特異性APEX1敲除小鼠合并AAV8-PCSK9病毒注射造就高脂血癥、ApoE-/-小鼠疊加頸動(dòng)脈APEX1病毒孵育與部分結(jié)扎誘導(dǎo)血流擾動(dòng)，明確了內(nèi)皮細(xì)胞APEX1的促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生作用。這項(xiàng)研究證明，APEX1是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

鑒于目前APE1/Ref-1在癌癥發(fā)病機(jī)制和DNA相互作用藥物耐藥中發(fā)揮重要作用，因此已有研究關(guān)注APEX1小分子抑制劑的鑒定[39]。APEX1核酸內(nèi)切酶活性的抑制劑如甲氧基胺、甲硫恩酮、羥胺硫蒽酮等具有比較強(qiáng)的堿基切除修復(fù)的抑制能力，能夠增強(qiáng)對(duì)腫瘤殺傷以及腫瘤的放化療敏感性[40]。而APEX1氧化還原功能的抑制，具有較小的細(xì)胞毒性和較強(qiáng)的抑制轉(zhuǎn)錄因子的活性，成為了新型腫瘤防治藥物的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)。一些天然產(chǎn)物例如白藜蘆醇、姜黃素、大豆黃素、丹參酮IIA等被發(fā)現(xiàn)均能抑制APEX1與NF-κB通路，從而抑制炎性反應(yīng)與腫瘤生長(zhǎng)[40]。APEX1氧化還原特異性抑制劑E3330可以有效殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有生長(zhǎng)抑制作用，但仍具有一定的細(xì)胞毒性[41]。本課題組基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)出新的且低細(xì)胞毒性的APEX1氧化還原抑制劑牡荊素，并將其應(yīng)用在心血管系統(tǒng)疾病中[38]。通過(guò)細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移分析(CETSA)實(shí)驗(yàn)[42]驗(yàn)證了牡荊素在內(nèi)皮細(xì)胞中與APEX1直接相互結(jié)合并改變APEX1的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，改變其變性溫度。通過(guò)表面等離子體共振(SPR)實(shí)驗(yàn)證明了牡荊素相較于E3330能夠更多地與APEX1相互結(jié)合。發(fā)現(xiàn)牡荊素能夠通過(guò)抑制APEX1的核轉(zhuǎn)位而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受體外振蕩型剪切力和TNFα刺激引起的炎性反應(yīng)，并且抑制體內(nèi)病理性擾流引起的小鼠新生內(nèi)膜形成和ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成。這些研究結(jié)果提示，牡荊素以及一些正在開(kāi)發(fā)的用于癌癥治療的APEX1抑制劑可能是治療內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的有前途的策略。

3 總結(jié)和展望

流體剪切力作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞后，可通過(guò)機(jī)械力感受器將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，促進(jìn)或抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)。過(guò)去幾十年間，已有受到流體剪切力調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄輔助因子及其相關(guān)信號(hào)通路被報(bào)道。本文總結(jié)了近年來(lái)部分與內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路，包括層流誘導(dǎo)的動(dòng)脈保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子KLF2/4，擾流誘導(dǎo)的促動(dòng)脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB，新近發(fā)現(xiàn)可能在血管生理中具有重要作用的YY1和ATF3，轉(zhuǎn)錄輔因子如YAP/TAZ、Wnt/β-catenin和APEX1調(diào)控通路，以及針對(duì)這些轉(zhuǎn)錄因子通路的抗動(dòng)脈粥樣硬化治療方案。

內(nèi)皮細(xì)胞從感知機(jī)械力、傳導(dǎo)力學(xué)信號(hào)到產(chǎn)生效應(yīng)的過(guò)程中有多種轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路的參與。各個(gè)信號(hào)通路之間并不是完全獨(dú)立。例如NF-κB和KLF2信號(hào)在內(nèi)皮細(xì)胞中相互起拮抗作用，NF-κB通過(guò)抑制MEF2的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)降低KLF2的表達(dá)，而KLF2和KLF4反過(guò)來(lái)能夠抑制NF-κB的功能和黏附分子的表達(dá)[43]。內(nèi)皮細(xì)胞功能的多樣性反映在剪切力誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的多樣性上，但多種機(jī)制對(duì)特定類型的機(jī)械力刺激可能是協(xié)調(diào)一致的。因此整合內(nèi)皮細(xì)胞中受剪切力調(diào)控的多個(gè)信號(hào)通路，并找出關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，以此為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選和開(kāi)發(fā)，可能是靶向治療心血管疾病的有效方式。