王雯雯，趙正卿，李雁鵬，查旭東，張銳迪，羅彩萍，趙忠新，莊建華

近年來，隨著人民海軍隊(duì)伍的不斷壯大，海軍遠(yuǎn)海作戰(zhàn)頻率增高、周期延長，海軍艦員生理和心理面臨極大挑戰(zhàn)。遠(yuǎn)海航行期間，艦員睡眠障礙問題突出，其中晝夜節(jié)律障礙較為常見。輪班制度、海上環(huán)境、艦員心理等因素直接或間接導(dǎo)致艦員晝夜節(jié)律障礙的發(fā)生。筆者就晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制、相關(guān)生物標(biāo)志物、晝夜節(jié)律失調(diào)的影響因素以及晝夜節(jié)律紊亂對艦員生理功能的影響進(jìn)行綜述，提出相關(guān)干預(yù)措施，旨在制定更為合理的衛(wèi)勤保障方案，減少甚至避免由晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的一系列病理生理改變的影響，以提升海軍艦員戰(zhàn)斗力。

1 晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制和生物標(biāo)志物

光照是晝夜節(jié)律產(chǎn)生和維持的主要條件，人類在進(jìn)化過程中不斷適應(yīng)，達(dá)到機(jī)體晝夜節(jié)律與光照周期同步與協(xié)調(diào)的最佳狀態(tài)。在人體中，光照對晝夜節(jié)律的調(diào)控是由含黑色素的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的非視覺反應(yīng)［1］。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的小部分直接投射到下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）上，將光照信息傳入，確保每天行為變化與光照周期同步。Gooley 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，視錐感受器可以在短時(shí)間或低照度光暴露的晝夜節(jié)律性光接收過程中發(fā)揮作用，表明視錐感光器可能也參與了晝夜節(jié)律的調(diào)控過程。

1.1 晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制

早期的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，大鼠SCN 區(qū)的損傷會嚴(yán)重?cái)_亂大鼠日常行為及內(nèi)分泌功能的晝夜節(jié)律，由此推定SCN 可能存在晝夜節(jié)律起搏器［3］。更進(jìn)一步的研究證實(shí)，SCN 腹外側(cè)區(qū)接收來自視網(wǎng)膜下丘腦束（retinal hypothalamus tract，RHT）和膝狀體下丘腦束（geniculo-hypothalamic tract，GHT）的神經(jīng)纖維，RHT 終末神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，GHT 神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽Y 和γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA），通過神經(jīng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌信號間接在下游中樞和外周生物鐘中引入節(jié)律［4］。Imamura 等［5］最近研究發(fā)現(xiàn)，凋亡信號調(diào)節(jié)激酶介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)可能是一種潛在的生物鐘調(diào)控因素，與光照協(xié)同影響晝夜節(jié)律的產(chǎn)生，提示機(jī)體應(yīng)激可能直接通過凋亡信號通路導(dǎo)致人體晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生。

在哺乳動(dòng)物中除了生物體整體水平的晝夜節(jié)律特性以外，晝夜節(jié)律機(jī)制還包括細(xì)胞自主調(diào)控，SCN 含有大量自主單細(xì)胞晝夜節(jié)律振蕩器［6］。生物鐘基因腦和肌肉芳烴受體核轉(zhuǎn)錄因子樣蛋白-1（brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1，BMAL1）、晝夜運(yùn)動(dòng)輸出周期 基 因（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）、Period 基因家族（Per1、Per2、Per3）、隱花色素抑制因子（cryptochrome，Cry）和TIMELESS 的發(fā)現(xiàn)提示晝夜節(jié)律不僅局限于生物體整體水平調(diào)控，分子水平的調(diào)控可能在生物體晝夜節(jié)律的調(diào)控中起著重要作用。隨后諸多研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)反饋環(huán)及在轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平上影響細(xì)胞功能調(diào)控晝夜節(jié)律，為人體生物鐘基因?qū)円构?jié)律的調(diào)控提供了理論基礎(chǔ)［7-8］。

1.2 晝夜節(jié)律的生物標(biāo)志物

生物體的核心體溫在24 h 內(nèi)呈節(jié)律性變化，其反應(yīng)靈敏，檢測方便，是目前應(yīng)用較廣泛的晝夜節(jié)律生物標(biāo)志物。Raupach 等［9］研究評估了夜間核心體溫失調(diào)在神經(jīng)退行性變性疾病中生物標(biāo)志物的作用，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性變性疾病如阿爾茨海默病等與晝夜節(jié)律障礙關(guān)系密切。

隨著生物體晝夜節(jié)律研究的不斷深入，一些生物標(biāo)志物已被發(fā)現(xiàn)并用來監(jiān)測生物鐘。褪黑素及皮質(zhì)醇是經(jīng)典的晝夜節(jié)律標(biāo)志物，二者的合成皆具有晝夜節(jié)律性，褪黑素在夜晚達(dá)到峰值，白天降低，皮質(zhì)醇在早上達(dá)到峰值，而后全天呈逐漸下降［10-12］。這兩種標(biāo)志物作為特定的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)指標(biāo)都存在一定局限性：內(nèi)源性褪黑素在血液中含量僅為每毫升數(shù)皮克，限制了測量的精準(zhǔn)性［13］；皮質(zhì)醇的分泌易受機(jī)體急性應(yīng)激影響，因此將其作為特定的晝夜節(jié)律生物標(biāo)志物進(jìn)行評估的價(jià)值有限。Briguglio G 等［14］發(fā)現(xiàn)唾液中α-淀粉酶的含量存在晝夜節(jié)律，提示α-淀粉酶可能作為與晝夜節(jié)律相關(guān)的分子標(biāo)志物。最近Tomita 等［15］發(fā)現(xiàn)β 阻滯素1（β-arrestins1，ARRB1）在人唾液中的表達(dá)呈晝夜節(jié)律性，這一結(jié)果提供了將ARRB1 作為候選晝夜節(jié)律分子標(biāo)志物的可能。另外，某些基因及相關(guān)轉(zhuǎn)錄表達(dá)產(chǎn)物亦可作為晝夜節(jié)律生物標(biāo)志物進(jìn)行研究。

2 海軍艦員晝夜節(jié)律失調(diào)的影響因素

2.1 輪班制度

輪班制度是實(shí)現(xiàn)艦艇持續(xù)保持戰(zhàn)斗力的基礎(chǔ)，其對艦員晝夜節(jié)律產(chǎn)生直接影響。Goh 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在受試艦員中，僅有52% 艦員保持了正常的褪黑素分泌節(jié)律，17% 艦員褪黑素分泌水平顯著降低，19% 艦員表現(xiàn)出異常的褪黑素分泌節(jié)律，12%艦員褪黑素分泌節(jié)律出現(xiàn)右移。而褪黑素作為晝夜節(jié)律的經(jīng)典標(biāo)志物，其含量、分泌節(jié)律的改變提示輪班制度會對艦員晝夜節(jié)律產(chǎn)生顯著影響。

2.2 睡眠不足和睡眠節(jié)律改變

隨著海軍保障任務(wù)的加重，每次執(zhí)行任務(wù)的周期也隨之延長，長期遠(yuǎn)航任務(wù)漸漸成為常態(tài)。艦員除了要完成常規(guī)值勤任務(wù)外，還有包括艦艇維護(hù)、演練和軍事訓(xùn)練在內(nèi)的一日任務(wù)。工作時(shí)間超負(fù)荷，常導(dǎo)致睡眠不足及非正常時(shí)間睡眠，進(jìn)而加重機(jī)體晝夜節(jié)律紊亂［17］。

2.3 光照因素

早先研究發(fā)現(xiàn)黑色素可以有效地捕獲波長在480 nm 左右的光子［18］，因此認(rèn)為“藍(lán)色”光對生物鐘的影響最強(qiáng)。隨著更多的研究發(fā)現(xiàn)，對短波長敏感的黑色素細(xì)胞主導(dǎo)著受長時(shí)間和高照度光暴露的晝夜節(jié)律反應(yīng)，光照的時(shí)長、強(qiáng)度及光譜組成均會對晝夜節(jié)律造成影響［19-20］。一項(xiàng)評估美國海軍船員海上行動(dòng)中陽光影響的研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)認(rèn)識相反，航行期間增加暴露于陽光下的時(shí)間反而會造成總睡眠時(shí)間縮短，同時(shí)會增加零散睡眠的時(shí)間［17］。艦艇上工作的艦員因工作安排和任務(wù)需要接受光照的時(shí)間點(diǎn)和時(shí)長會有差異，而光照本身作為晝夜節(jié)律的調(diào)控因素之一，光照后睡眠節(jié)律的改變，表明光照不僅是晝夜節(jié)律產(chǎn)生的重要條件，同時(shí)也作為環(huán)境因素影響著晝夜節(jié)律。

2.4 機(jī)體應(yīng)激

除了工作制度和光照影響外，艦員自身的應(yīng)激反應(yīng)很可能也對晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響。海上自然環(huán)境、艦艇內(nèi)生活環(huán)境的差異，常使艦員較難適應(yīng)，繼而發(fā)生心理和生理應(yīng)激反應(yīng)。諸多調(diào)查發(fā)現(xiàn)應(yīng)激問題尤其在首次上艦的艦員中發(fā)生率極高。心理應(yīng)激常導(dǎo)致艦員情緒緊張，而急性應(yīng)激時(shí)血漿皮質(zhì)醇含量的增加可通過負(fù)反饋機(jī)制使生物鐘發(fā)生振蕩，進(jìn)而導(dǎo)致艦員晝夜節(jié)律失調(diào)。

3 海軍艦員晝夜節(jié)律失調(diào)對生理功能的影響

3.1 影響睡眠質(zhì)量

艦員執(zhí)行輪班制度常導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，褪黑素的分泌時(shí)相及含量發(fā)生改變［16］，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠障礙。江倩等［21］對執(zhí)行亞丁灣護(hù)航任務(wù)艦員睡眠情況的研究發(fā)現(xiàn)，護(hù)航期間有44.1%的官兵存在不同程度的失眠，而執(zhí)行值更任務(wù)是導(dǎo)致艦員失眠的重要因素，這與褪黑素的分泌異常相符合。艦員失眠主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、早醒以及日間過度思睡，艦員難以在值班期間保持警醒，對部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力產(chǎn)生極大的影響。

3.2 引起內(nèi)分泌失衡

張坤［22］發(fā)現(xiàn)，女艦員長航后的血漿皮質(zhì)醇、泌乳素水平高于長航前，游離三碘甲狀腺原氨酸、卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素水平低于長航前。長航結(jié)束后3 個(gè)月，各類激素測定結(jié)果和長航前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提示長航期間艦員存在急性應(yīng)激反應(yīng)，晝夜節(jié)律紊亂作為艦員發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的重要因素之一，在內(nèi)分泌紊亂的病理生理過程中起到一定的作用。

3.3 增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

外周時(shí)鐘基因廣泛存在于心血管系統(tǒng)的多種細(xì)胞中，如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，這可能是生物鐘調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮、血壓和心率等心血管系統(tǒng)功能的生理基礎(chǔ)［23］。Morris等［24］針對慢性輪班工作人員的研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律失調(diào)本身會使輪班工人的高敏C 反應(yīng)蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和血壓升高。晝夜節(jié)律紊亂持續(xù)存在將引起心血管系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，增加急性心肌梗死、心律失常的發(fā)生率［25-26］。

3.4 促進(jìn)其他慢性疾病的發(fā)生

晝夜節(jié)律紊亂對慢性疾病如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變等疾病的研究結(jié)果相對較少。丹麥一項(xiàng)針對女軍人的研究發(fā)現(xiàn)，頻繁的夜班工作增加了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，且患病風(fēng)險(xiǎn)與夜班時(shí)間的增加呈正相關(guān)［27］。晝夜節(jié)律失調(diào)可通過觸發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增加黑質(zhì)-紋狀體通路的神經(jīng)變性，可能影響帕金森病的發(fā)生發(fā)展［28］。帕金森病患者中觀察到褪黑素節(jié)律的振幅降低和相位超前，提示褪黑素與帕金森病之間的關(guān)系可能作為潛在機(jī)制影響帕金森病的進(jìn)展［29-30］。

3.5 導(dǎo)致心理健康問題

張坤［22］發(fā)現(xiàn)女艦員長航3 個(gè)月后較長航前焦慮、偏執(zhí)因子升高顯著，認(rèn)為女艦員發(fā)生的急性心理應(yīng)激與晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，與非輪班工人相比，輪班工人患精神健康問題和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)高出30%，在女性中抑郁風(fēng)險(xiǎn)甚至高出70%［31］。

4 海軍艦員晝夜節(jié)律失調(diào)的干預(yù)措施

針對晝夜節(jié)律失調(diào)的干預(yù)包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)等措施，其中藥物干預(yù)起效相對較快，非藥物干預(yù)起效相對較慢。有研究發(fā)現(xiàn)，水面艦艇長期遠(yuǎn)航影響艦員生理健康的時(shí)間窗主要位于出航初期的8 周內(nèi)，影響艦員心理健康的時(shí)間窗主要在出航的2～3 個(gè)月［32］。因此，結(jié)合生理、心理功能影響的不同時(shí)間階段，采取相應(yīng)的藥物干預(yù)及非藥物干預(yù)，制定更為合理的衛(wèi)勤保障方案，可能減少甚至避免晝夜節(jié)律紊亂所引發(fā)的一系列病理生理改變的影響，對海軍艦員戰(zhàn)斗力的提升產(chǎn)生積極意義。

4.1 非藥物干預(yù)

4.1.1 光照 Eastman 等［33］針對美國宇航員睡眠障礙光治療的回顧分析發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)光下暴露可改變宇航員的晝夜節(jié)律，認(rèn)為光照時(shí)間可部分用于克服倒班工作的問題。而另一項(xiàng)關(guān)于航空母艦上91 名艦員的研究發(fā)現(xiàn)，暴露在陽光下會導(dǎo)致睡眠減少，每天暴露于陽光下超過半小時(shí)的艦員比每天暴露在陽光下不到半小時(shí)的同齡人的睡眠時(shí)間減少10%（約40 min）［17］。此外，在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間暴露在陽光下會導(dǎo)致晝夜節(jié)律失調(diào)，將進(jìn)一步降低輪班艦員的睡眠質(zhì)量。由此對于海軍艦員，應(yīng)對艦員工作的具體值班時(shí)間表進(jìn)行調(diào)整以及注重不適當(dāng)光照時(shí)間點(diǎn)對其睡眠質(zhì)量產(chǎn)生的問題，并加強(qiáng)艦員的認(rèn)知教育，以避免艦員在無意中重置自己的生物鐘。此外，作業(yè)環(huán)境中的光線管理亦起到重要作用，夜間作業(yè)環(huán)境的光線強(qiáng)度模仿日光，而在白天睡眠時(shí)環(huán)境光線應(yīng)盡可能黑暗［34］。

4.1.2 預(yù)防性小睡 小睡有助于人體生物鐘的調(diào)整，對于海軍輪班艦員，在輪值間歇進(jìn)行高效的預(yù)防性小睡可提高艦員作業(yè)能力與警覺性。通常以30 min 之內(nèi)的小睡為佳，過長時(shí)間的小睡可引起睡眠慣性［35］。Hayashi 等［36］觀察到中午短暫小睡僅改善受試者的主觀睡意及警覺性，對作業(yè)能力改善卻不明顯，而午后（下午2 點(diǎn)）短暫小睡則既可改善主觀睡意及警覺性，又可改善作業(yè)能力。

4.1.3 飲食調(diào)節(jié) 酪氨酸作為體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)合成的前體物質(zhì)廣泛存在于各種動(dòng)植物蛋白中，艦員長時(shí)間警覺性的維持使腦內(nèi)的兒茶酚胺類物質(zhì)耗竭以及晝夜節(jié)律紊亂使腦內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)水平難以恢復(fù)，兩方面共同作用使艦員作業(yè)能力下降。在軍事作業(yè)環(huán)境的應(yīng)激且伴有睡眠剝奪時(shí)，補(bǔ)充酪氨酸食物是一種極為有效的緩解方式［37］。美國海軍早在數(shù)年前就已把酪氨酸作為膳食營養(yǎng)補(bǔ)充物質(zhì)納入研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充酪氨酸能明顯提高作業(yè)能力及警覺性，并以150 mg/kg 效果為佳［34］。

4.1.4 非24 h 節(jié)律訓(xùn)練 現(xiàn)階段海軍在執(zhí)行任務(wù)期間常采用的非24 h 工作制度，即8 h 作業(yè)和4 h休息或12 h 作業(yè)和6 h 休息模式。這些輪班工作制不可避免地會導(dǎo)致慢性睡眠不足，代謝改變，以及由于晝夜節(jié)律系統(tǒng)與環(huán)境的脫同步性而降低警覺性等后果［38］。在實(shí)驗(yàn)前受試人員進(jìn)行適應(yīng)輪班工作制是否會有不同的影響還有待進(jìn)一步研究。

4.1.5 心理干預(yù) 心理應(yīng)激和晝夜節(jié)律紊亂兩者在彼此的發(fā)生發(fā)展中可能互為因果，但現(xiàn)在尚無研究證實(shí)兩者之間的關(guān)系。長航艦員心理問題突出，并在長航2～3 個(gè)月時(shí)表現(xiàn)明顯［32］，在此期間對艦員進(jìn)行正確的心理衛(wèi)生干預(yù)，可能對艦員有積極意義。

4.2 藥物干預(yù)

4.2.1 褪黑素及褪黑素能藥物 褪黑素及褪黑素能藥物是目前針對晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙治療的首選藥物。褪黑素不但可改善時(shí)差引起的不良反應(yīng)，調(diào)整人體睡眠節(jié)律，同時(shí)還可調(diào)節(jié)倒班工作者褪黑素節(jié)律與睡眠節(jié)律互相適應(yīng)。相較于鎮(zhèn)靜催眠類藥物、咖啡因，其不良作用少，效果穩(wěn)定［39-40］。不過，長期大量褪黑素應(yīng)用的安全性，目前尚無明確定論。過多服用褪黑素，易使人精神不佳、困倦欲睡、注意力分散、反應(yīng)力和敏感度下降，易導(dǎo)致事故發(fā)生［41］。

4.2.2 鎮(zhèn)靜催眠藥物 針對海軍艦員出現(xiàn)的入睡困難、早醒等失眠癥狀，可以采用不同半衰期的鎮(zhèn)靜催眠藥物治療［42］。Thelus 等［43］對軍隊(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)中鎮(zhèn)靜催眠藥的使用情況進(jìn)行了回顧性分析，顯示現(xiàn)役軍人中平均配藥年齡為33.5 歲，而非現(xiàn)役軍人平均配藥年齡為59.1 歲，且兩者相比現(xiàn)役軍人可能與睡眠相關(guān)的診斷更有關(guān)，其中失眠最為常見。年輕軍人是現(xiàn)代軍事行動(dòng)中的主體，配藥年齡的年輕化側(cè)面提示了睡眠問題在年輕官兵中的影響，為未來鎮(zhèn)靜催眠類藥物在海軍遠(yuǎn)航及衛(wèi)勤保障中所涉及的晝夜節(jié)律紊亂及心理應(yīng)激中的預(yù)防治療提供了研究基礎(chǔ)。

4.2.3 咖啡因 由晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的睡眠不足與質(zhì)量下降是艦員難以保持警覺性的重要原因，為保持較高的警覺性，飲用咖啡等興奮性飲品成為很多艦員的生活習(xí)慣。一項(xiàng)關(guān)于美國海軍陸戰(zhàn)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因以劑量依賴的方式，顯著提高了反應(yīng)時(shí)間和警覺測試的結(jié)果，其中飲用量在200 mg和300 mg 時(shí)最顯著。咖啡因的作用高峰出現(xiàn)在給藥后1 h，但可持續(xù)8 h，這較好地滿足了艦員的需要［44］。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，中等劑量的咖啡因也可改善認(rèn)知功能，包括活力、學(xué)習(xí)、記憶和情緒狀態(tài)。

5 結(jié)語

盡管現(xiàn)有干預(yù)措施對治療艦員晝夜節(jié)律紊亂有一定作用，但尚未得出標(biāo)準(zhǔn)方案以廣泛應(yīng)用。目前艦員晝夜節(jié)律障礙問題還未引起足夠重視，尤其在晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的慢性疾病研究中甚少。隨著海軍衛(wèi)勤保障任務(wù)的加重，如何保持艦員在執(zhí)行任務(wù)期間高作業(yè)能力及高警覺性將是未來研究的重點(diǎn)，進(jìn)而能夠提出較為系統(tǒng)的干預(yù)措施，這些都有賴于未來的研究。