李英偉，董 哲 (.天津市津南醫(yī)院心臟血管科，天津 300000；.中日友好醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 0009)

心力衰竭在臨床和分子細(xì)胞學(xué)水平非常復(fù)雜,是一種或多種心臟疾病經(jīng)過不同治療的最終結(jié)局,當(dāng)心臟出現(xiàn)收縮和(或)舒張功能障礙時(shí),從而誘發(fā)出一組復(fù)雜臨床綜合征。主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和水鈉潴留等，導(dǎo)致患者的再入院率、急診就診率、死亡率均居高不下。全世界多個(gè)國家均已步入或即將步入老齡化,據(jù)國外發(fā)達(dá)國家學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)70歲以上人群患病高于10%,心力衰竭總患病率為1.5%～2.0%[1]。全球平均每年都會(huì)有約6 400萬多的人口患有心力衰竭,中國35歲以上的人群中大約有890萬多的人口患有心力衰竭[2]。人口數(shù)量的增長和壽命的延長是心力衰竭患病率呈持續(xù)升高的原因。心力衰竭經(jīng)歷了漫長的治療過程,從16世紀(jì)的靜脈切開放血到17世紀(jì)強(qiáng)心劑洋地黃的問世,從20世紀(jì)50年代的利尿劑到60年代硝酸酯等血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用,再到70年代磷酸二酯酶等正性肌力藥的臨床應(yīng)用,確實(shí)減輕了心力衰竭的臨床癥狀和體征,但心力衰竭患者的死亡率沒有減少,20世紀(jì)80年代神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑成為治療的新理念,金三角成為治療心力衰竭的基石[3],2014年P(guān)ARADIGM-HF研究的發(fā)布使ARNI替代ACEI成為金三角新成員[4],使心力衰竭治療取得重要進(jìn)展,但是心力衰竭住院患者5年死亡率高達(dá)42.3%[5],生存率與腫瘤相當(dāng)[6],心力衰竭依然給家庭和社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此,需要更優(yōu)化的治療來改善心力衰竭患者的預(yù)后[7]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑最初在控制血糖方面發(fā)揮了很大作用,在臨床上廣泛應(yīng)用的研究過程中,SGLT2抑制劑在臨床上廣泛應(yīng)用的研究過程中,發(fā)現(xiàn)其有降低HF發(fā)生、發(fā)展的作用[8]。

1 SGLT2抑制劑減少心力衰竭發(fā)生的臨床證據(jù)

自2012年11月,達(dá)格列凈作為第一個(gè)SGLT2抑制劑,因其出色的降糖作用,在歐洲上市并逐步用于臨床,卡格列凈2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,恩格列凈2014年通過歐盟EMA審批,達(dá)格列凈2014年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)、2017年獲中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),在這一類藥物發(fā)揮良好的降糖過程,很多研究觀察到對心臟和腎臟還有獲益作用。Empa-reg outcome[9],Canvas[10],Declare-timi 58[11]等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí),SGLT-2抑制劑能夠有效地降低2型糖尿病晚期患者因嚴(yán)重心力衰竭而被迫住院的危險(xiǎn),Empa-reg outcome 事后的影響因子分析表明,與安慰劑相比Empagliflozin使得腎病發(fā)作事件減少39%,從而改善心功能,CANVAS研究顯示SGLT-2抑制劑可以降低2型糖尿病患者心腎不良事件DAPA-CKD 這項(xiàng)研究表明,在慢性腎臟病2-4期患有蛋白尿水平增加的患者中,無論其是否伴2型糖尿病,與安慰劑治療相比,達(dá)格列凈可以在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上大幅度降低患復(fù)合末端腎功能嚴(yán)重惡化、心血管或其他腎病發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%。正是基于DAPA-CKD研究,2021年4月30日FDA批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于治療慢性腎病(CKD)這一新適應(yīng)證。DAPA-HF是國際臨床醫(yī)學(xué)多元化中心聯(lián)合進(jìn)行的長期臨床病例研究,采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑并可作為臨床對照方法,入選左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%的心功能Ⅱ級～Ⅳ級(NYHA分級)心力衰竭患者,伴(45%患者合并2型糖尿病)或不伴2型糖尿病,主要觀察終點(diǎn)為心血管死亡、因心力衰竭入院、因心力衰竭急診就診。通過18.2個(gè)月的觀察,在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療的前提下,與安慰劑對比,達(dá)格列凈可明顯減少射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)26%,全因死亡風(fēng)險(xiǎn)減少17%,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)減少18%,因心力衰竭急診就診并應(yīng)用靜脈藥物和再次住院風(fēng)險(xiǎn)減少30%,并且亞組研究表明無論是否患有糖尿病,與安慰劑比較,達(dá)格列凈可以明顯減少射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn),其中患有糖尿病組減少25%,沒有患糖尿病組減少27%[12],在各種心力衰竭藥物治療過程中,對比達(dá)格列凈降低射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭患者心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。與安慰劑相比達(dá)格列凈有助于改善患者KCCQ評分[14],同時(shí)達(dá)格列凈安全性良好,治療中斷率低,未發(fā)現(xiàn)非糖尿病人群主要的低血糖事件[15]。EMPEROR-Reduced臨床研究是從2019年開始,是國際多中心參與,采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)方法。入選3 730名射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭患者(約一半合并糖尿病),在嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈,79%NT-pro BNP≥1 000 pg/ml,73%左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤30%,48%腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml/min·1.73 m2,將近20%的接受了諾欣妥治療,通過16個(gè)月的觀察,恩格列凈組降低了因心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)(HR0.70;95%CI0.58～0.85;P<0.001)。同樣觀察到,恩格列凈組有30例患者和安慰劑組有58例患者出現(xiàn)了腎臟不良事件(HR0.50;95%CI0.58～0.85;P<0.001)。在觀察過程中,安慰劑組腎小球?yàn)V過率(eGFR)的下降速度快于恩格列凈組(-0.55 ml/min·1.73 m2/年 vs.-2.28 ml/min·1.73 m2/年),組間差異為1.73 ml/min·1.73 m2/年(95%CI1.10～2.37;P<0.001)[16]。

2 SGLT2抑制劑的心力衰竭獲益機(jī)制

2.1利尿作用：SGLT2抑制劑通過抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體來促進(jìn)尿糖排泄,與此同時(shí)也促進(jìn)了尿鈉的排泄,每天可以額外增加300～400 ml尿量[17],從而減低心臟前后負(fù)荷。部分心力衰竭患者,晚期出現(xiàn)利尿劑抵抗,SGLT-2抑制劑能否改善利尿劑抵抗,有待進(jìn)一步觀察。同時(shí)需要關(guān)注SGLT-2抑制劑排尿糖作用是通過大量飲水獲得的,心力衰竭急性發(fā)作期患者是嚴(yán)格限制飲水的,SGLT-2抑制劑此時(shí)無法通過飲水發(fā)揮排糖、排水、排鈉作用,心力衰竭進(jìn)入慢性穩(wěn)定期,尤其是輕中度心力衰竭癥狀患者常規(guī)限制液體并無益處,此時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑。

2.2改善心肌細(xì)胞能力代謝：心臟是一個(gè)高耗能器官,可充分利用人體中脂肪酸、葡萄糖、酮體(包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮)為底物產(chǎn)生ATP,正常心肌主要依靠脂肪酸、葡萄糖產(chǎn)生ATP,但心力衰竭時(shí),心肌處于缺氧狀態(tài),每消耗1分子氧氣β-羥基丁酸產(chǎn)生5.0分子ATP,脂肪酸產(chǎn)生4.6分子ATP,β-羥基丁酸此時(shí)成為有效效能量供給方式,SGLT-2抑制劑可以下調(diào)胰島素/胰高血糖素比例,促進(jìn)肝臟脂肪酸向β-羥基丁酸轉(zhuǎn)化,心肌細(xì)胞β-羥基丁酸氧化增加,部分恢復(fù)葡萄糖氧化,可以產(chǎn)生更多ATP,從而改善心肌細(xì)胞能量代謝[18-19]。

2.3延緩心肌纖維化,延緩重構(gòu)進(jìn)程：有體外研究應(yīng)用轉(zhuǎn)化生長因子β1誘導(dǎo)人類心臟成纖維細(xì)胞活化,結(jié)果表明:SGLT2抑制劑組(恩格列凈)與對照組(生理鹽水)相比,顯著降低了成纖維細(xì)胞活化,并減少細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑[20],體內(nèi)是否存在此機(jī)制尚不清楚。國外學(xué)者以肥胖伴胰島素抵抗的大鼠做研究,在大鼠心肌梗死模型觀察中,分別給予達(dá)格列凈和生理鹽水,結(jié)果顯示:達(dá)格列凈能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化,從而減少心肌纖維細(xì)胞的浸潤,延緩心肌纖維化發(fā)展[21],人體內(nèi)是否存在此機(jī)制值得期待。

2.4緩解心肌細(xì)胞鈣超載：急性冠狀動(dòng)脈綜合征是慢性心力衰竭急性加重和急性心力衰竭的常見原因,藥物保守治療、介入治療、冠脈搭橋術(shù)均存在缺血/再灌注損傷,其中心肌細(xì)胞胞漿及線粒體基質(zhì)鈣超載是缺血/再灌損傷重要機(jī)制,SGLT2抑制劑阻斷Na+/H+交換器,從而減少細(xì)胞質(zhì)鈉和鈣,改善鈣超載,減輕心肌缺血/再灌注損傷。減輕心肌肥大、損傷和纖維化,提供心臟保護(hù)作用[22]。

2.5對血壓的影響：高血壓是心力衰竭病因之一,高血壓是嚴(yán)重危害心功能以及進(jìn)行性腎功能喪失的重要危險(xiǎn)因素,降低血壓可以保護(hù)心臟和腎臟。有研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑達(dá)格列凈能使收縮壓降低約6 mmHg[23-24],在控制鈉攝入的情況下,達(dá)格列凈能顯著降低24 h血壓,與其他降壓藥相比,SGLT2抑制劑降壓效果不依賴于起始血壓水平,也獨(dú)立于其他伴隨降壓藥物的使用。SGLT2抑制劑降血壓的機(jī)制包含多種因素,尿鈉排泄和滲透性排尿增多及細(xì)胞外容積和血漿容量減少可能解釋SGLT2抑制劑降血壓效果。

2.6對腎功能的影響：心腎功能障礙綜合征(CRS)[25]是指心臟或腎臟中的一個(gè)器官處于急性或慢性功能障礙,導(dǎo)致另一器官急性或慢性功能下降,其中3型和4型為腎功能障礙導(dǎo)致心功能障礙,腎功能障礙可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、貧血、水鈉潴留,從而導(dǎo)致心功能障礙,并且比無腎功能障礙患者治療困難,所以改善腎功能對心功能改善會(huì)明顯獲益。SGLT2抑制劑可以通過恢復(fù)管-球反饋降低腎小球內(nèi)壓力、降低血壓、改善血管功能、改善腎小管負(fù)荷和低氧、能量代謝、尿酸、交感神經(jīng)活性、炎性反應(yīng)、纖維化等作用機(jī)制,讓腎功能障礙患者獲益。

3 小結(jié)

心力衰竭的患病人數(shù)會(huì)隨著人口老齡化而急劇增加[26],給中國乃至世界造成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),MRA、ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑組成的金三角使心力衰竭治療取得重要進(jìn)展,此基礎(chǔ)上SGLT2抑制劑(新四聯(lián))成為心力衰竭治療的新基石[27],SGLT2抑制劑治療心力衰竭循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷呈現(xiàn),得到國內(nèi)外指南抑制一致推薦,早在2016年,歐洲心力衰竭指南就推薦SGLT2抑制劑用于心力衰竭的治療,2019年中國慢性心力衰竭基層診療指南和2020年中國基層心血管疾病綜合管理指南推薦,已規(guī)范劑量 ACEI/ARB、β受體阻滯劑及MRA后,NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、仍有癥狀的HFrEF患者,加用SGLT-2i以進(jìn)一步降低心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn),2020年CCS/CHFS心衰指南推薦LVEF≤40%的輕中度心力衰竭合并或不合并2型糖尿病,使用SGLT2抑制劑以減少心力衰竭住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。2021年7月6日勃林格殷格翰與禮來共同宣布關(guān)于恩格列凈的三期臨床EMPEROR-Preserved獲得成功,成為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)有效的藥物之一。相信越來越多的心力衰竭患者會(huì)通過SGLT2抑制劑治療獲益。