楊曉雨， 王 瑤， 蘇 宸綜述， 趙仁亮審校

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指各種病因影響腦內(nèi)小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。其主要影像學特征包括近期皮質下小梗死(recent small subcortical infarct，RSSI)、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血(cerebral microbleed，CMB)和腦萎縮[2]。CSVD的重要的危險因素包括高血壓、年齡、吸煙、糖尿病以及高脂血癥等[1]。眾所周知，腦卒中具有高復發(fā)率的特點，復發(fā)性卒中占所有卒中的20%。與首次卒中相比，復發(fā)性卒中更容易導致功能殘疾和死亡?？寡ㄖ委熆深A防缺血性卒中復發(fā)[3]，但是最新的中國腦小血管病診治專家共識認為抗血小板藥物在重度WMH和大量CMB患者中應慎用[1]。因此探討復發(fā)性缺血性卒中和CSVD之間的相關性不僅有助于深入理解卒中復發(fā)機制，而且對指導制定卒中二級預防策略，尤其在抗血栓治療時平衡風險與獲益具有重要臨床意義。本文就腦小血管病及其總體負擔與復發(fā)性缺血性卒中相關性予以綜述。

1 CSVD單一影像學表現(xiàn)與復發(fā)性缺血性卒中

1.1 WMH與復發(fā)性缺血性卒中的相關性 白質病變是人類衰老過程中普遍存在的影像學特征，也被認為是起源于血管的腦白質高信號(WMH)[2]。正常人群WMH患病率為39%～90%，在缺血性卒中患者中則更常見。目前應用Fazekas量表評估WMH嚴重程度，F(xiàn)azekas量表將白質分為腦室旁 WMH(PWMH)和深部WMH(DWMH)。研究表明，WMH與認知障礙、癡呆等精神障礙、功能障礙以及卒中復發(fā)和死亡相關[4]。近期Park等[5]回顧性研究了缺血性卒中患者WMH與復發(fā)血管事件的關系，發(fā)現(xiàn)重度WMH(Fazekas≥3分)顯著增加缺血性卒中復發(fā)風險。這一結論在Ryu等[6]進行的一項回顧性研究中得到證實，該研究發(fā)現(xiàn)在缺血性卒中患者中，雖然WMH與卒中復發(fā)風險相關性弱于未來再發(fā)出血性卒中風險，但是復發(fā)缺血性卒中的絕對發(fā)生率較高。Park等[7]發(fā)現(xiàn)合并既往腦出血史的非心源性缺血性卒中患者復發(fā)缺血性卒中的風險隨著WMH嚴重程度的增加而增加；在重度WMH中，合并既往腦出血病史可增加缺血性卒中復發(fā)風險。不同部位的WMH與復發(fā)缺血性卒中的相關性可能不同，Liu等[8]在WMH對急性卒中患者靜脈溶栓預后的影響研究中發(fā)現(xiàn)：PWMH患者卒中復發(fā)風險高于DWMH，提出PWMH是急性缺血性卒中患者卒中復發(fā)的獨立預測因素。綜上所述，WMH與復發(fā)性缺血性卒中存在相關性，WMH程度越高，復發(fā)卒中的風險似乎越大[5～7]。

1.2 微出血與復發(fā)卒中的相關性 微出血是腦小血管病變主要MRI標記物之一。中國腦小血管病專家共識認為，CMB所導致的臨床癥狀與其數(shù)量、位置密切相關[1]。薈萃分析表明，CMB數(shù)量越多，復發(fā)缺血性卒中和再發(fā)出血性卒中的風險越大，無論CMB數(shù)量多少，復發(fā)缺血性卒中的絕對發(fā)生率超過再發(fā)出血性卒中[9]。Thijs等[10]研究顯示單純腦葉CMB或混合型CMB(腦葉合并深部)顯著增加缺血性卒中復發(fā)風險，可作為卒中復發(fā)的獨立預測因素，而深部CMB與復發(fā)性缺血性卒中之間缺乏這種相關性。新近Shoamanesh等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在不明原因型卒中患者中，單純的腦葉CMB復發(fā)缺血性卒中的風險最大。Imaizumi等[12]研究表明，在腔梗患者中，混合型CMB患者的卒中復發(fā)率高于單純深部CMB患者，而單純腦葉CMB與卒中復發(fā)的相關性較弱；在大動脈硬化型腦梗死患者中，混合型CMB的卒中復發(fā)率低于腦葉CMB，提示不同部位的CMB對不同TOAST分型卒中復發(fā)的影響可能不同。Wilson等[13]更深入的研究證實CMB與復發(fā)缺血性卒中存在相關性，而且無論CMB負荷大小和分布(即混合、深度或腦葉)狀況，也無論接受的抗血栓治療(口服抗凝劑或抗血小板治療)情況，復發(fā)缺血性卒中的絕對風險始終顯著高于未來出血性卒中風險。因此，對伴CMB的缺血性卒中患者來說，合理的選擇抗血栓治療顯得尤其重要。綜上所述，CMB與復發(fā)缺血性卒中存在一定相關性，且CMB的部位與TOAST亞型相關。

1.3 擴大的血管周圍間隙與復發(fā)性缺血性卒中 血管周圍間隙擴大是腦小血管病的一種MR影像表現(xiàn)，多分布于基底神經(jīng)節(jié)(BG)和半卵圓中心(CS)。EPVS在缺血性卒中患者中普遍存在，尤其是CS-EPVS。迄今研究表明EPVS與卒中后功能殘疾、認知減退、卒中復發(fā)有關。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)BG-PVS嚴重程度越大，缺血性卒中的預后越差，提示BG-PVS是卒中后不良結局、卒中進展的危險因素。Lau等[15]進行了兩項前瞻性研究以探討B(tài)G-PVS、CS-PVS二者的臨床和影像學相關性、種族差異以及對卒中和死亡的預后影響，根據(jù)PVS數(shù)目將PVS分為3組：<11組、11～20組和>20組，結果發(fā)現(xiàn)當BG-PVS大于20時，其卒中復發(fā)風險比<11BG-PVSs增加1.8倍，提出BG-PVS與復發(fā)缺血性卒中存在相關性。雖然BG-PVS與CS-PVS危險因素相似，但是CS-PVS與復發(fā)性缺血性卒中無顯著相關性。近期國內(nèi)一項回顧性研究也得出相同的結論即BG-PVS與復發(fā)性缺血性卒中存在相關性，提出中-重度BG-PVS是復發(fā)缺血性卒中的獨立危險因素[16]。總之，不同位置的EPVS與復發(fā)性缺血性卒中的關系不同，BG-PVS與卒中復發(fā)相關，可作為卒中復發(fā)的預測因素之一。

1.4 腔隙、腔隙性梗死與復發(fā)性缺血性卒中 腔隙一般是皮質下梗死的壞死組織被清除后殘留于腦組織內(nèi)的小腔洞，部分表現(xiàn)為與既往相對應的卒中癥狀[1]。早在2003年，Arauz等[17]探索了單一腔隙和多發(fā)腔隙與卒中復發(fā)的關系，發(fā)現(xiàn)單一腔隙和多發(fā)腔隙患者卒中復發(fā)率不同，提出多發(fā)腔隙可能是卒中高復發(fā)率的預測指標。2009年Mok等[18]對納入的中國腔隙性梗死患者進行了長達5 y的隨訪研究，結果發(fā)現(xiàn)無癥狀腔隙可增加缺血性卒中復發(fā)風險，提出無癥狀腔隙可預測卒中復發(fā)。新近Nam等[19]在異常神經(jīng)影像學與卒中長期復發(fā)風險的臨床相關性研究中也證實了腔隙在預測卒中長期復發(fā)方面具有重要意義。

腔隙性梗死最常見的部位是殼核和蒼白球，其次是腦橋、丘腦、尾狀核、內(nèi)囊和放射冠。關于腔隙性梗死與復發(fā)缺血性卒中是否存在相關性的研究較多。Yamamoto等[20]在晨峰和夜間血壓強烈預測卒中后認知障礙研究中提出多發(fā)腔隙性梗死與卒中復發(fā)的相關性強于單一腔隙性梗死。Imaizumi等[12]研究表明既往無癥狀腔隙性梗死病史顯著增加腔梗患者卒中復發(fā)風險。最新Kwan等[21]研究提示腔梗后的認知障礙和卒中復發(fā)存在相關性，這可能是因為腔梗后以記憶為主的認知障礙患者由于記憶問題，對腦卒中預防藥物的依從性較低，導致卒中復發(fā)的風險增加，也可能與患者本身微小血管病進展有關[21]。綜上所述，腔隙、腔隙性梗死與復發(fā)缺血性卒中存在相關性。

2 CSVD總體負擔與復發(fā)性缺血性卒中

CSVD單一的MRI特征更有可能同時存在，而不是單獨存在，比如WMH、腔隙常合并有EPVS等[22]。因此，僅通過單一MRI診斷CSVD，其特異性較低，多個MRI則能極大地提高診斷特異性。Staals等[23]提出了全面評價CSVD影像學總負擔的評分表，是目前常用的CSVD評分表之一。CSVD評分越高，CSVD的嚴重程度越大。CSVD總體負擔在預測腦血管病患者功能結局方面可能優(yōu)于單個MRI特征。目前關于CSVD總體負擔與復發(fā)性缺血性卒中的相關性研究較多。 Nam等[24]在腦小血管病與大動脈粥樣硬化型缺血性卒中患者卒中復發(fā)的回顧性研究中表明：無論卒中的復發(fā)機制如何，CSVD與大動脈粥樣硬化型患者卒中復發(fā)存在劑量-反應性關系即隨著CSVD成分(WMH、CMB、腔隙)越多，其CSVD的負擔越大，卒中復發(fā)的風險越高[24]，但是該研究未系統(tǒng)評估CSVD影像學表現(xiàn)。Lau等[25]進行了兩項大型前瞻性研究，一項研究主要針對白種人TIA/缺血性卒中患者；另一項主要針對中國缺血性卒中患者，通過Staals評分[23]來評估CSVD總體負擔，結果發(fā)現(xiàn)總CSVD評分與復發(fā)性缺血性卒中存在相關性，即CSVD總體負擔越高，卒中復發(fā)的風險越大，提出CSVD總體負擔可預測TIA/缺血性卒中后卒中復發(fā)。盡管有些研究認為CSVD總體負擔與復發(fā)性缺血性卒中無關，但是這些研究存在選擇偏倚及樣本量較少等局限性，且無法排除其他潛在混雜因素(比如頸內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄)的影響，因此這些結果的準確性尚待證實[26～28]。綜上表明，CSVD總體負擔與復發(fā)性缺血性卒中的發(fā)生與預后存在相關性。

3 CSVD與復發(fā)缺血性卒中的相關機制

CSVD與復發(fā)性缺血性卒中存在相同的危險因素：高血壓、糖尿病等。Ikeme等[29]研究表明重度WMH的腦血管病患者通過強化降壓可顯著降低卒中復發(fā)的風險，提示與單純WMH相比，合并有高血壓的WMH患者卒中復發(fā)的風險更高。Yu等[30]研究顯示在腔隙性梗死合并2型糖尿病患者中，WMH可增加卒中復發(fā)風險。CSVD總負擔表明小血管損傷的慢性累積，會引起大腦神經(jīng)儲備能力下降，CSVD可能是腦組織對缺血和其他損傷敏感性增加的標志。關于CSVD如何影響卒中復發(fā)尚不明確，可能的機制有以下幾點：首先，研究顯示W(wǎng)MH中白質血流量及血管儲備減少，以及靜脈血管網(wǎng)血液循環(huán)長期受阻，血管周圍組織活動和反應性逐漸下降，腦微循環(huán)自我調節(jié)功能障礙，小血管脆性增加，以致周圍腦組織進一步水腫和梗死，這可能增加卒中復發(fā)的風險[5,8]。其次，除潛在的嚴重微小血管病變以外，CSVD患者年齡普遍較大，并且存在多個血管危險因素，從而增加血管事件發(fā)生的整體風險[11]。再次，卒中后缺血核心區(qū)周圍的CSVD可能會降低血運重建的效果，進而影響缺血后的恢復，并對功能預后產(chǎn)生負面影響[31]。最后，有研究提出CSVD可能是顱內(nèi)動脈粥樣硬化的結果，而顱內(nèi)動脈粥樣硬化是眾所周知的卒中復發(fā)的預測因素[24]。綜上表明，CSVD與復發(fā)缺血性卒中存在一定相關性。

4 結論與展望

CSVD單一影像學表現(xiàn)及總體負擔與復發(fā)性缺血性卒中的發(fā)生及預后密切相關，探討CSVD與復發(fā)性缺血性卒中的相關性對了解卒中復發(fā)的機制及指導制定卒中二級預防策略具有重要意義。但是CSVD是否可以作為復發(fā)性缺血性卒中的獨立預測因素尚未闡明，CSVD是否可預測不同TOAST類型缺血性卒中的復發(fā)尚不明確，有待更多的研究來探討。