李春杰，江振洲

(中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 210009)

在日常生活中，由于機(jī)械創(chuàng)傷、超負(fù)荷、運(yùn)動(dòng)、毒素、肌肉營養(yǎng)不良或者其它疾病狀態(tài)等原因，骨骼肌容易產(chǎn)生急性或慢性損傷。肌肉損傷后具有再生修復(fù)能力，肌再生由位于基底膜和肌膜之間的肌源性干細(xì)胞，即骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞(muscle satellite/stem cells,MuSCs)介導(dǎo)，對(duì)損傷后完整肌肉功能的恢復(fù)至關(guān)重要。MuSCs在正常情況下處于靜止?fàn)顟B(tài)，受損后，MuSCs被激活并快速增殖成為肌源性前體細(xì)胞(也稱為成肌細(xì)胞)，成肌細(xì)胞在經(jīng)歷分化、遷移和融合后最終形成新的肌纖維以修復(fù)受損骨骼肌[1]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是維持鈣穩(wěn)態(tài)以及蛋白質(zhì)正確折疊、加工和運(yùn)輸?shù)闹匾獔?chǎng)所[2]。在多種生理病理?xiàng)l件下，ER穩(wěn)態(tài)的破壞會(huì)導(dǎo)致未折疊/錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的堆積，進(jìn)而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。為了緩解ERS，恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞啟動(dòng)未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)[3]。ERS作為自噬的潛在誘因，能夠代償性誘導(dǎo)自噬，以清除積累的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)[4]。近年來的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ERS和自噬被激活，且在MuSCs介導(dǎo)的肌源性再生過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，對(duì)損傷后功能性肌肉的再生修復(fù)至關(guān)重要。本文主要針對(duì)近年來ERS和自噬在骨骼肌再生中的作用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 MuSCs是骨骼肌肌再生的基礎(chǔ)

骨骼肌損傷后的再生過程可分為三個(gè)階段：①伴隨著大量MuSCs激活、增殖的炎癥階段；②伴隨著成肌細(xì)胞分化、融合形成大量多核肌管的再生階段；③伴隨著再生肌纖維成熟的重塑階段[5]。骨骼肌損傷早期經(jīng)歷炎癥反應(yīng)，纖維結(jié)構(gòu)被破壞，出現(xiàn)大量壞死以及炎性因子和炎性細(xì)胞浸潤。肌再生依賴于MuSCs的激活和增殖，隨后成肌細(xì)胞分化并最終融合為多核肌管。在肌再生后期重塑階段，肌管經(jīng)歷肥大和重塑后生成成熟的肌纖維并恢復(fù)其收縮能力，對(duì)肌肉功能的完全恢復(fù)至關(guān)重要。

MuSCs介導(dǎo)的肌再生由一系列轉(zhuǎn)錄因子的順序表達(dá)調(diào)控[6]。配對(duì)盒轉(zhuǎn)錄因子(paired box gene 7,Pax7)在靜息狀態(tài)下的MuSCs中表達(dá)，在維持MuSCs池自我更新以及防止細(xì)胞早熟分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。肌源性調(diào)控因子(myogenic regulatory factors,MRFs)由肌源性分化因子(myogenic differentiation factor,MyoD)、肌源性因子5(myogenic factor 5,Myf5)、肌源性調(diào)控因子4(myogenic regulatory factors 4,MRF4)和肌生成素(myogenin，MyoG)組成，在肌肉發(fā)育和再生過程中發(fā)揮重要作用[8]。骨骼肌損傷后，大多數(shù)MuSCs激活后迅速增殖并成為成肌細(xì)胞，誘導(dǎo)Myf5和MyoD的表達(dá)，啟動(dòng)肌源性再生程序。在肌源性分化過程中，Pax7的表達(dá)下調(diào)，同時(shí)MyoG和MRF4的表達(dá)增加。最后，成肌細(xì)胞融合形成多核肌管，成肌細(xì)胞/肌管再與殘存的肌纖維融合，成肌細(xì)胞/肌管之間也相互融合以修復(fù)受損的肌纖維。成肌細(xì)胞在經(jīng)歷分化遷移融合形成多核肌纖維的過程中，MyoD的表達(dá)下調(diào)，肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain,MyHC)開始表達(dá)。MyHC作為骨骼肌中一種重要的骨架蛋白，是肌纖維形成的標(biāo)志蛋白[9]。此外，一小部分MuSCs在激活后保持自我更新并返回靜息狀態(tài)，保留了衛(wèi)星干細(xì)胞的特征，進(jìn)行緩慢分裂以維持MuSCs池[10]。在肌源性再生過程中，不同MRFs之間的相互協(xié)調(diào)決定了MuSCs的狀態(tài)和命運(yùn)。

2 ERS調(diào)控肌再生

在多種生理病理?xiàng)l件下，如Ca2+失衡、炎癥、氧化應(yīng)激、葡萄糖缺乏或缺氧，ER穩(wěn)態(tài)會(huì)被破壞，導(dǎo)致未折疊/錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在ER腔內(nèi)堆積，從而引起ERS。為了緩解ERS并恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞啟動(dòng)UPR[3]。UPR由3個(gè)信號(hào)分支組成，分別由3種ER跨膜蛋白啟動(dòng)：需肌醇酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)、蛋白激酶R樣ER激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)以及激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)[3]。在非應(yīng)激狀態(tài)下，這些蛋白通過與一種重要的ER分子伴侶，免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(immunoglobulin heavy chain binding protein/glucose-regulated protein 78,BiP/GRP78)結(jié)合而保持在相對(duì)不活躍的狀態(tài)。當(dāng)ER管腔內(nèi)由于錯(cuò)誤折疊/未折疊蛋白質(zhì)堆積而處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，GRP78優(yōu)先與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合而與3種ER跨膜蛋白分離，導(dǎo)致3種跨膜蛋白寡聚狀態(tài)發(fā)生變化而磷酸化激活。激活的3種跨膜蛋白進(jìn)而級(jí)聯(lián)激活下游信號(hào)通路，增加ER分子伴侶的表達(dá)，并降低蛋白質(zhì)整體翻譯水平，以緩解ERS并恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[11]。

已發(fā)表的研究表明，ERS誘導(dǎo)的UPR途徑在骨骼肌再生過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在成肌細(xì)胞分化過程中，ERS介導(dǎo)分化不全的成肌細(xì)胞選擇性凋亡，有助于存活的成肌細(xì)胞更好的分化形成肌管。此外，PERK和IRE1α信號(hào)分支上的相關(guān)蛋白通過正向或負(fù)向調(diào)控肌源性再生中相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄，在骨骼肌再生過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

2.1 ERS誘導(dǎo)分化不全成肌細(xì)胞選擇性凋亡 成肌細(xì)胞分化過程中伴隨著分化不全的成肌細(xì)胞的選擇性凋亡，這對(duì)骨骼肌再生是必須的。在肌源性分化過程中UPR的ATF6分支以及caspase-12的活性增加，介導(dǎo)易受應(yīng)激影響的成肌細(xì)胞選擇性凋亡，而抑制ATF6或caspase-12則減少成肌細(xì)胞凋亡并抑制多核肌管的形成[12]。ERS誘導(dǎo)劑衣霉素(tunicamycin)和毒胡蘿卜素(thapsigargin)誘導(dǎo)分化不全的成肌細(xì)胞選擇性凋亡，使得存活的細(xì)胞更有效地分化為功能性肌管，優(yōu)化骨骼肌再生[13]。Wei等[14]研究發(fā)現(xiàn)， miR-181a-5p能夠激活ERS誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)并促進(jìn)肌源性分化，同時(shí)，thapsigargin也能夠通過上調(diào)miR-181a-5p的表達(dá)水平，促進(jìn)成肌細(xì)胞分化。

2.2 PERK信號(hào)分支調(diào)控肌再生 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，激活的PERK磷酸化真核翻譯起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α,eIF2α)，促進(jìn)激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)翻譯，增加ER分子伴侶的表達(dá)，緩解ERS[15]。ERS過于嚴(yán)重時(shí)，ATF4則誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP/DDIT3)轉(zhuǎn)錄上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16]。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度體外沖擊波通過激活UPR的PERK/eIF2α分支能夠促進(jìn)L6大鼠成肌細(xì)胞形成肌管，而PERK抑制劑GSK2656157則抑制了肌管的形成。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠成肌細(xì)胞分化過程中，PERK/eIF2α/ATF4信號(hào)通路瞬時(shí)激活，而敲除PERK或使用GSK2606414可降低MyoD的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，導(dǎo)致成肌細(xì)胞在誘導(dǎo)分化后保持未分化，甚至呈現(xiàn)圓形形態(tài)，表明UPR的PERK信號(hào)分支是肌再生的關(guān)鍵因素[18]。Xiong等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在氯化鋇誘導(dǎo)小鼠骨骼肌損傷后，MuSCs中PERK、IRE1α以及ATF4的mRNA水平升高，而敲除PERK抑制肌損后的再生修復(fù)，表現(xiàn)為MyoD、myogenin的表達(dá)減少、新生肌纖維數(shù)量和大小減少以及肌肉質(zhì)量減少，表明PERK對(duì)肌損后再生修復(fù)至關(guān)重要。

PERK信號(hào)分支對(duì)肌再生似乎有雙重調(diào)控作用。早期的一項(xiàng)研究表明，在小鼠成肌細(xì)胞分化過程中，p-PERK和p-eIF2α以及CHOP水平瞬時(shí)增加，CHOP的過表達(dá)通過直接抑制MyoD基因轉(zhuǎn)錄延遲了成肌細(xì)胞的分化；而敲低CHOP促進(jìn)了成肌細(xì)胞的分化以及多核肌管的形成，表明CHOP的表達(dá)有助于維持衛(wèi)星細(xì)胞干性，而CHOP的下調(diào)是成肌細(xì)胞激活進(jìn)入肌源性分化程序所必需的[20]。Zismanov等[21]研究發(fā)現(xiàn)，eIF2α在靜止MuSCs中為磷酸化狀態(tài)，在MuSCs被激活進(jìn)入肌源性程序時(shí)則迅速去磷酸化。使用小分子化合物Sal003抑制eIF2α去磷酸化可促進(jìn)體外培養(yǎng)過程中MuSCs的自我更新；而誘導(dǎo)eIF2α突變體eIF2αS51A(S51位點(diǎn)磷酸化缺陷)的表達(dá)導(dǎo)致MuSCs激活，伴隨著Myf5和MyoD的表達(dá)增加。該研究表明eIF2α的磷酸化是維持MuSCs靜息狀態(tài)所必需的，有助于MuSCs的自我更新，而eIF2α的去磷酸化是肌再生后期成肌細(xì)胞分化、融合形成多核肌管所必需的。Jheng等[22]研究也表明，eIF2α的磷酸化引起的翻譯衰減可能通過減少M(fèi)yoD的表達(dá)使肌發(fā)生受損。

2.3 IRE1α信號(hào)分支調(diào)控肌再生 IRE1α具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和核糖核酸內(nèi)切酶(RNase)雙酶活性，是啟動(dòng)UPR最保守的信號(hào)傳感器[23]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激期間，IRE1α通過二聚/寡聚和自磷酸化被激活，通過其RNase活性介導(dǎo)UPR的一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)分支?；罨腎RE1α能夠促進(jìn)X-box結(jié)合蛋白1(X-box-binding protein 1,XBP1)mRNA中26個(gè)堿基內(nèi)含子特異性剪切。剪接的XBP1(Spliced XBP1,sXBP1)作為轉(zhuǎn)錄因子，增加多種ER分子伴侶的表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、分泌和ER相關(guān)降解(ER-associated degradation,ERAD)的主要UPR程序。此前，有報(bào)道稱MyoD和myogenin能夠調(diào)控XBP1的轉(zhuǎn)錄，表明XBP1和肌再生之間可能存在某種聯(lián)系[24]。Jheng等[22]研究表明，XBP1作為一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠誘導(dǎo)肌再生相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)控肌管形成，在肌再生后期發(fā)揮重要作用。Tokutake等[25]研究發(fā)現(xiàn)，XBP1通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,CDK5)能夠調(diào)控肌源性轉(zhuǎn)錄因子MyoD和MRF4的表達(dá)，在成肌細(xì)胞分化過程中起著關(guān)鍵作用；成肌細(xì)胞中IRE1α和XBP1的敲除顯著抑制肌源性分化過程。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠成肌細(xì)胞分化過程中，p-IRE1α蛋白表達(dá)水平增加，而敲除IRE1α誘導(dǎo)肌生長抑制素(myostatin)表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致成肌細(xì)胞分化、融合形成多核肌管的過程受阻；而IRE1α的過表達(dá)通過下調(diào)Myostatin的表達(dá)有助于控制肌管肥大和重塑[26]。該研究還發(fā)現(xiàn)，在心肌毒素誘導(dǎo)的小鼠肌損后再生過程中，p-IRE1α、p-eIF2α和GRP78蛋白表達(dá)水平以及XBP1 mRNA剪接增加，而敲除IRE1α導(dǎo)致急性肌損后肌肉再生受損以及Myostatin信號(hào)增強(qiáng)，表明IRE1α可能通過下調(diào)Myostatin參與調(diào)控骨骼肌損傷后的再生修復(fù)。IRE1α驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄因子XBP1也可能負(fù)性調(diào)控MyoD的表達(dá)而抑制肌源性分化過程。研究發(fā)現(xiàn)，sXBP1的過表達(dá)通過激活一種負(fù)調(diào)控MyoD活性的轉(zhuǎn)錄因子即肌肉，小腸和胃表達(dá)因子1(muscle,intestine and stomach expresion1,Mist1)，抑制肌源性分化過程，導(dǎo)致成肌細(xì)胞在誘導(dǎo)分化后形成的肌管較小[27]。

總之，UPR的PERK和IRE1α信號(hào)分支在肌再生中扮演著雙重角色，PERK和IRE1α信號(hào)分支上的相關(guān)蛋白可能通過正向或負(fù)向調(diào)控肌源性再生相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)或抑制肌再生。ERS相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子能夠調(diào)控多種蛋白質(zhì)的表達(dá)或者降解，導(dǎo)致ERS對(duì)肌再生的調(diào)控不是單一的、絕對(duì)的，因此探討ERS在肌再生中的具體作用還需要進(jìn)行更加深入全面的研究。此外，目前有關(guān)ATF6信號(hào)分支在MuSCs功能和骨骼肌再生中作用的相關(guān)報(bào)道較少，還需要使用遺傳小鼠模型進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。

3 自噬調(diào)控肌再生

自噬是細(xì)胞內(nèi)一種重要的分解代謝途徑，通過清除細(xì)胞內(nèi)受損蛋白質(zhì)和/或細(xì)胞器或?qū)?xì)胞外各種應(yīng)激作出反應(yīng)，為細(xì)胞的重塑、再生和修復(fù)提供能量和必需原料，是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的一種重要機(jī)制[28]。自噬是一個(gè)多步驟的連續(xù)過程，包括吞噬泡(通常是雙層膜)成核、延伸、逐漸包裹需降解或清除的蛋白或細(xì)胞器等物質(zhì)形成密閉的自噬體、并最終與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解內(nèi)容物。自噬體清除后的副產(chǎn)物(核酸、氨基酸、脂肪酸)可作為細(xì)胞代謝所需能量來源、合成新的細(xì)胞成分或參與信號(hào)傳導(dǎo)[29]。近年來，越來越多的研究表明，自噬參與調(diào)控MuSCs介導(dǎo)的肌再生，在MuSCs的穩(wěn)態(tài)和功能的維持以及損傷后肌肉的再生修復(fù)中扮演著重要角色。

3.1 自噬調(diào)控MuSCs介導(dǎo)的肌再生 在多種類型干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，自噬在干細(xì)胞靜止、激活、增殖、分化和自我更新中起關(guān)鍵作用[30]。有研究報(bào)道，隨年齡增長MuSCs自噬缺陷，導(dǎo)致受損蛋白質(zhì)和功能障礙細(xì)胞器的堆積，并最終導(dǎo)致DNA損傷和衰老，以及MuSCs衰竭[31]。誘導(dǎo)C57小鼠MuSCs的自噬可以避免衰老過程中MuSCs內(nèi)損傷的積累，改善MuSCs的功能，恢復(fù)其再生能力；而敲除年輕小鼠MuSCs中自噬相關(guān)基因7(autophagy-associated gene 7,ATG7)則會(huì)導(dǎo)致MuSCs快速進(jìn)入衰老狀態(tài)，導(dǎo)致MuSCs的數(shù)量衰減以及功能障礙，從而導(dǎo)致肌肉再生缺陷。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是在能量應(yīng)激情況下正向調(diào)控自噬的一種重要的激酶。在MuSCs的研究中發(fā)現(xiàn)，AMPK對(duì)MuSCs介導(dǎo)的肌再生至關(guān)重要[32-33]。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子P27KIP1能夠響應(yīng)AMPK而激活，參與調(diào)控自噬或凋亡，在應(yīng)激條件下決定細(xì)胞命運(yùn)[34]。White等[35]研究發(fā)現(xiàn)，AMPK/P27KIP1信號(hào)通路通過誘導(dǎo)自噬，對(duì)MuSCs的激活以及隨后的肌源性再生過程至關(guān)重要。衰老過程MuSCs中AMPK/P27KIP1信號(hào)通路受抑制，導(dǎo)致自噬和增殖的減少以及凋亡和衰老的增加，并最終導(dǎo)致MuSCs功能障礙；而AMPK或P27KIP1的遺傳或藥理學(xué)激活，能夠有效誘導(dǎo)自噬并恢復(fù)衰老過程MuSCs肌源性再生潛能。另一方面，有研究表明MuSCs激活、增殖時(shí)誘導(dǎo)自噬流，以滿足MuSCs激活過程中代謝能量需求，而抑制自噬導(dǎo)致能量產(chǎn)生不足，MuSCs活化延遲[36]。Fiacco等[37]研究發(fā)現(xiàn)，心肌毒素(cardiotoxin,CTX)誘導(dǎo)C57小鼠損傷后第5天MuSCs激活階段伴隨著自噬水平的增加，用雷帕霉素(rapamycin)激活自噬可以增強(qiáng)MuSCs的激活和增殖，而用3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)抑制自噬則導(dǎo)致MuSCs的激活和增殖受損，結(jié)果表明自噬對(duì)MuSCs的激活和增殖至關(guān)重要。預(yù)先存在的結(jié)構(gòu)和信號(hào)蛋白以及細(xì)胞器的降解是成肌細(xì)胞分化和肌管成熟所必需的。McMillan等[38]研究發(fā)現(xiàn)，體外成肌細(xì)胞分化的過程中自噬水平增加，3-MA處理或敲除ATG7抑制自噬，導(dǎo)致成肌細(xì)胞分化受損，表明自噬可能參與肌再生并在肌源性分化過程中起促進(jìn)作用。Baechler等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在成肌細(xì)胞分化過程中，自噬保護(hù)成肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和線粒體損傷，對(duì)線粒體網(wǎng)絡(luò)重塑和肌再生至關(guān)重要?？傊?，這些研究表明自噬在MuSCs穩(wěn)態(tài)和功能的維持以及MuSCs介導(dǎo)的肌再生中發(fā)揮重要作用。

3.2 自噬促進(jìn)肌損后再生修復(fù) 骨骼肌損傷模型中對(duì)自噬和肌再生的研究表明自噬在損傷后功能性肌肉的再生修復(fù)中發(fā)揮重要作用。Nichenko等[40]研究發(fā)現(xiàn)，CTX誘導(dǎo)肌肉損傷后14 d，肌再生和肌肉重塑的關(guān)鍵過渡期，自噬體組裝增強(qiáng)，而使用3-MA處理小鼠8周后再注射CTX造成肌肉損傷后發(fā)現(xiàn)，損傷后肌肉力量和線粒體功能恢復(fù)缺陷，表明自噬對(duì)損傷后功能性肌肉的再生修復(fù)以及功能失調(diào)線粒體的清除和重塑至關(guān)重要。Unc-51樣激酶1(Unc-51-like kinase 1,Ulk1)是在應(yīng)激條件下啟動(dòng)自噬所必需的激酶。Call等[41]研究發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)蛋白在肌再生早期階段顯著、短暫的誘導(dǎo)，而自噬流在肌源性分化和肌再生晚期重塑階段增加，骨骼肌特異性敲除自噬啟動(dòng)因子Ulk1，阻礙了肌肉損傷后力量的恢復(fù)。Fiacco等[37]研究也發(fā)現(xiàn)，在CTX造成的C57小鼠肌肉損傷模型早期代償性肌再生階段，自噬被激活，而3-MA抑制自噬則會(huì)阻礙肌肉的再生和修復(fù)，表現(xiàn)為受損5 d時(shí)更少、更小的新生肌纖維以及更強(qiáng)的炎性浸潤。在多種自噬相關(guān)基因中，ATG16L是自噬的關(guān)鍵成分，它與ATG12和ATG5組裝形成復(fù)合物，與吞噬泡融合并參與吞噬泡的延伸。Paolini等[42]研究發(fā)現(xiàn)，CTX誘導(dǎo)小鼠骨骼肌損傷后，與野生型小鼠相比，在損傷后3 d肌再生初始階段，ATG16L1小鼠(ATG16L基因表達(dá)減少但未缺失)受損肌纖維密度增加，在損傷后6 d肌再生晚期階段，ATG16L1小鼠新生肌纖維尺寸較小，表明ATG16L1小鼠損傷后再生修復(fù)受阻。You等[43]最近的研究發(fā)現(xiàn)，敲除ARHGEF3通過增強(qiáng)自噬促進(jìn)小鼠肌肉損傷后的再生修復(fù)，而氯喹(chloroquine)抑制ARHGEF3敲除小鼠增強(qiáng)的自噬后，阻礙了敲除ARHGEF3誘導(dǎo)的肌損后肌肉質(zhì)量和力量的增加?？傊?，這些研究表明自噬促進(jìn)MuSCs介導(dǎo)的肌再生，對(duì)肌損后功能性肌肉的再生修復(fù)至關(guān)重要。

4 結(jié)語和展望

盡管在病理和生理過程中，ERS和自噬是細(xì)胞內(nèi)相對(duì)獨(dú)立的調(diào)控機(jī)制，但它們之間能夠相互作用且有許多共同特征。在多種病理生理過程中，ERS誘導(dǎo)的UPR以及自噬能夠清除積累的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，緩解ER管腔壓力，是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。在體外和體內(nèi)骨骼肌再生過程的研究中發(fā)現(xiàn)，ERS和自噬被激活，且在MuSCs介導(dǎo)的肌源性再生過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，對(duì)損傷后功能性肌肉的再生修復(fù)至關(guān)重要。然而在骨骼肌再生過程中ERS與自噬的相互作用尚不清楚，有待進(jìn)一步深入探究。