田培裕 侯 煒

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

癌癥是靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)的主要風(fēng)險因素之一，與非癌癥人群比較，癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險高4～7倍，癌癥相關(guān)VTE占所有VTE病例的18%[1-3]。VTE作為癌癥患者的常見并發(fā)癥，其不僅與癌癥患者的發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)[4-5]，也是導(dǎo)致死亡的主要原因之一[6]。與此同時，VTE也增加了癌癥患者的醫(yī)療保健費用[7]。據(jù)統(tǒng)計，處于住院期、化療階段、圍手術(shù)期或置有靜脈導(dǎo)管的癌癥患者具有更高的VTE發(fā)病風(fēng)險[8-10]。一直以來，在預(yù)防癌癥患者血栓形成的眾多理論中，關(guān)于使用抗凝劑的時機和選擇問題仍然存在很多爭論。

1 癌癥患者VTE的風(fēng)險評估模型

當(dāng)前唯一針對門診癌癥患者的循證、加權(quán)和評分的VTE風(fēng)險評估模型(Risk Assessment Model，RAM)仍采用Khorana評分體系及其擴展。Khorana評分適用于剛開始化療的實體瘤患者，并已進行了廣泛的外部驗證[11-13]。COMPASS-CAT RAM針對歐洲和中東地區(qū)處于化療中的乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和卵巢癌的門診癌癥患者開發(fā)，并已經(jīng)過內(nèi)部驗證，是具有良好辨別力和校準(zhǔn)特性的評分體系。與Khorana評分比較，COMPASS-CAT RAM增加了對心血管風(fēng)險因素、近期住院情況等預(yù)測變量的評價[14]，但有待進行更多關(guān)于準(zhǔn)確性的外部驗證。通過一項對COMPASS-CAT RAM的大型回顧性外部試驗，研究者得出了該模型與Khorana評分的陰性和陽性預(yù)測值相似的結(jié)論，且其具有更高的敏感度和更低的特異度[15]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ROS-1和間變性淋巴瘤激酶基因重組的非小細(xì)胞肺癌患者有較高的VTE發(fā)病率，但目前基因突變情況尚未被納入VTE的風(fēng)險評估模型中[16-18]。

2 癌癥患者VTE的西醫(yī)預(yù)防

2.1 住院患者的預(yù)防 行動幅度和頻率的減少以及患有并發(fā)癥等因素是導(dǎo)致住院患者VTE發(fā)病率高的主要因素。根據(jù)惡性腫瘤的類型不同，有3%～12%的癌癥患者在第1次住院期間經(jīng)歷VTE[19]。住院的癌癥患者VTE的發(fā)病率顯著高于無癌癥的急性內(nèi)科疾病患者[8,20-21]。通過采取有效的預(yù)防措施，不僅可以降低住院癌癥患者VTE的發(fā)病率，也能降低其死亡率。美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和國際血栓形成和癌癥創(chuàng)議(International Initiative on Thrombosis and Cancer，ITAC-CME)指南提出有急性內(nèi)科疾病或者行動受限的住院癌癥患者，在沒有出血和其他禁忌證的情況下，推薦使用低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin，LWMH)或普通肝素或磺達肝癸鈉進行VTE預(yù)防[22-23]。一項早期的Meta分析納入3項分別比較普通肝素、LMWH、磺達肝癸鈉與安慰劑的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)研究，在其癌癥亞組分析中未發(fā)現(xiàn)VTE的總體發(fā)病率下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[24]。該結(jié)果主要是因為在其中的一項ARTEMIS試驗中，VTE發(fā)病率在磺達肝癸鈉組為17.0%，而安慰劑為3.0%，產(chǎn)生這個偏倚的原因可能是該試驗入組標(biāo)準(zhǔn)中未納入VTE風(fēng)險評估[25]。另外2項試驗都證明了LWMH降低了急性內(nèi)科住院癌癥患者的VTE發(fā)病率，且無明顯大出血風(fēng)險[26-27]。

VTE發(fā)病的風(fēng)險不僅限于住院期間，超過一半的VTE事件在出院后發(fā)生[28]，也有專家對VTE的延長預(yù)防進行探索。APEX試驗使用貝曲西班的延長預(yù)防對比依諾肝素的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防進行RCT研究，在患急性內(nèi)科疾病(心力衰竭、呼吸衰竭、傳染病、風(fēng)濕病或缺血性中風(fēng))的癌癥或者有癌癥病史患者的亞組分析中，主要結(jié)局有癥狀的VTE和無癥狀的深靜脈血栓形成(Deep Venous Thrombosis,DVT)在貝曲西班組中5.7%的患者被觀察到，依諾肝素組占6.2%(P=0.95)；大出血事件在貝曲西班組中有0.8%的患者發(fā)生，在接受依諾肝素治療的患者組中無大出血事件發(fā)生(P=0.13)；臨床相關(guān)非大出血事件在2組間發(fā)生率相似(RR=1.43、95%CI=0.63～3.27)；與依諾肝素的標(biāo)準(zhǔn)用藥時間(即6～14 d)預(yù)防比較，貝曲西班延長血栓預(yù)防(長達42 d)可有效降低VTE風(fēng)險，且不會增加急性病患者的重大出血風(fēng)險[29]。最近一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)使用貝米肝素預(yù)防癌癥患者VTE發(fā)病的失敗率為3.3%(24例/725例)[30]，在Artic研究中達肝素也被報告了8.9%的預(yù)防失敗率[31]。可見盡管使用了LWMH的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，仍有一定的失敗率，對于這部分失敗的患者，有必要進一步研究影響預(yù)防失敗的預(yù)測變量，通過延長預(yù)防時間或增加劑量可能使這些患者受益。

2.2 門診患者的預(yù)防 門診患者雖沒有像住院患者“行動減少”或“伴有急性內(nèi)科疾病”等血栓高危因素，但這類患者在門診接受的抗癌治療，如化療、激素療法等，同樣是導(dǎo)致血栓的高危因素。一項基于醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫的研究回顧觀察了4年內(nèi)診斷為癌癥的患者(n=17 874)，發(fā)現(xiàn)近6%的患者發(fā)生了VTE事件，且與住院患者比較，門診患者發(fā)現(xiàn)VTE事件更多[9]。在接受系統(tǒng)化療的4 400例癌癥患者中，血栓栓塞占所有死亡原因的9%[6]。所以預(yù)防性抗凝治療在門診患者中同樣是需要被臨床醫(yī)師注意的。在目前的臨床研究中，主要針對接受抗癌治療的門診癌癥患者進行VTE的預(yù)防。

對于接受化療的門診患者，有2項使用直接口服抗凝藥(Direct Oral Anticoagulant，DOAC)進行VTE預(yù)防的大型RCT，均使用Khorana評分≥2分以篩選中高危VTE風(fēng)險的患者作為入組標(biāo)準(zhǔn)，AVERT試驗結(jié)果表明阿哌沙班可顯著降低開始接受系統(tǒng)化療的中高危癌癥患者的VTE發(fā)生率[32]。而在CASSINI試驗中，利伐沙班在每個方案分析中降低了開始接受系統(tǒng)抗癌治療的中高危癌癥患者VTE的發(fā)病率，但在意向治療分析中并未降低[33]。研究表明使用阿哌沙班出現(xiàn)大出血的風(fēng)險較高，利伐沙班未表現(xiàn)出與大出血的發(fā)生明顯相關(guān)。另一方面，在這2項試驗中DOAC并未降低VTE導(dǎo)致的死亡率。一項納入了3個RCT的Meta分析顯示，門診化療的癌癥患者在接受DOAC預(yù)防后有癥狀VTE的發(fā)病率明顯降低，同時并未影響出血事件的發(fā)生[34]。根據(jù)DOAC相關(guān)的研究結(jié)果，ASCO指南在最新更新中納入阿哌沙班和利伐沙班用于無明顯出血危險因素的中高危門診患者(在開始新的系統(tǒng)化療方案之前的Khorna評分≥2分)，同樣推薦的也有ITAC-CME指南[22-23]。使用DOAC時需要注意藥物互相作用，P-糖蛋白可能潛在地影響所有DOAC的濃度，而CYP3A4(細(xì)胞色素P4503A4)可能在一定程度上影響利伐沙班和阿哌沙班[35]。除此之外，一項觀察門診癌癥患者預(yù)防性VTE藥物相互作用的前瞻性評估結(jié)果顯示，克唑替尼在與阿哌沙班或利伐沙班合用時導(dǎo)致出血的風(fēng)險顯著增加[36]。

LWMH與DOAC在門診癌癥患者預(yù)防中的安全性和有效性方面并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差別[37]。Di Nisio等[38]發(fā)現(xiàn)與未進行血栓預(yù)防比較，LMWH將有癥狀VTE的風(fēng)險降低了大約一半，且LMWH對1年死亡率或大出血的風(fēng)險沒有顯著影響，僅與臨床相關(guān)非大出血的風(fēng)險有關(guān)。Ⅱ期PHACS研究和2項最大的Ⅲ期研究PROTECHT、SAVE-ONCO高風(fēng)險亞組(Khorana≥3分)的匯總結(jié)果顯示，VTE在對照組中為8.1%，而在LMWH預(yù)防組為3.3%，較為顯著降低了VTE的發(fā)病率[13,39-40]。Tun等[41]對晚期胰腺癌患者的RCT進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)LMWH與有癥狀VTE的風(fēng)險降低相關(guān)，并且對大出血的影響不顯著。Thein等[42]和Fuentes等[43]對肺癌患者的Meta分析中表明LMWH可明顯降低VTE風(fēng)險并對出血風(fēng)險造成顯著影響。LWMH作為預(yù)防VTE的藥物被納入ASCO指南中[22]。但是由于其需要密切監(jiān)測凝血指標(biāo)和皮下注射的不便之處，以及從藥物經(jīng)濟學(xué)方面發(fā)現(xiàn)長期使用費用高于DOAC[10]，故LMWH更適用于出血風(fēng)險較高的胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者，或是考慮到藥物相互作用而不適宜服用DOAC的患者。

2.3 圍手術(shù)期的預(yù)防 圍手術(shù)期癌癥患者的VTE復(fù)發(fā)和出血的發(fā)生率比無癌癥的患者高[44]。盡管進行預(yù)防，癌癥患者仍有2倍的術(shù)后DVT/肺栓塞(Pulmonaryembolism，PE)風(fēng)險，超過3倍的致命PE風(fēng)險[45-46]。ITAC指南推薦癌癥患者在術(shù)前2～12 h開始VTE預(yù)防，且至少治療7～10 d[23]。目前推薦以最高預(yù)防劑量使用LWMH每日1次或低劑量的普通肝素每日3次。延長預(yù)防(4周)被建議應(yīng)用于行開腹或腹腔鏡手術(shù)的低出血風(fēng)險癌癥患者。ASCO指南也給出了類似的建議[22]。Cochrane更新的綜述中表明與僅在住院期間進行血栓預(yù)防比較，長期使用LMWH預(yù)防可以顯著降低接受腹部或盆腔手術(shù)患者的VTE風(fēng)險，而不會增加出血并發(fā)癥或死亡率[47]。Carrier[48]通過Meta分析也得出了相同結(jié)論。

目前指南中只對開腹和腹腔鏡手術(shù)建議擴大預(yù)防，對于癌癥種類及手術(shù)詳細(xì)方式?jīng)]有明確提及，故一些臨床試驗探索不同手術(shù)方式對VTE的發(fā)病是否有影響。一項研究對接受腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)的患者進行90 d的隨訪，發(fā)現(xiàn)1.5%(7/470)的行盆腔淋巴結(jié)清掃的患者發(fā)生了VTE，而在未行盆腔淋巴結(jié)清掃的患者中未觀察到VTE發(fā)生[48]。一項多中心試驗LAPPRO對行前列腺癌根治術(shù)的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)DVT發(fā)病的風(fēng)險在行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中增加了8倍，而PE的風(fēng)險增加6倍[49]。另有研究表明，行前列腺癌根治術(shù)的患者中，與未行淋巴結(jié)清掃比較，局部或標(biāo)準(zhǔn)的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)使VTE的風(fēng)險加倍、出血風(fēng)險增加1.5倍，而盆腔淋巴結(jié)的擴大清掃增加了4倍的VTE風(fēng)險和2倍的出血風(fēng)險[48-52]。除了研究盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)與VTE發(fā)生的相關(guān)性外，一些研究發(fā)現(xiàn)，與腹腔鏡或機器人手術(shù)比較，開腹前列腺癌根治術(shù)患者的VTE風(fēng)險增加了2～4倍[50]。在上述研究中，手術(shù)方式、是否行盆腔淋巴結(jié)清掃及清掃面積等影響了癌癥患者術(shù)后VTE的發(fā)病及出血風(fēng)險，鑒于這些影響因素，對圍手術(shù)期VTE的預(yù)防方法也有待進一步研究，以期為患者提供更合適的預(yù)防方案。

3 中醫(yī)對癌癥患者VTE的預(yù)防

3.1 癌癥患者發(fā)生VTE的中醫(yī)病機 癌癥的發(fā)生由正虛引起，邪氣趁虛而入，邪實趁虛而生，由痰、瘀、毒聚結(jié)而成，成形的癌腫阻礙正常血運，局部氣滯血瘀，耗散正氣，久而久之，導(dǎo)致全身氣虛血瘀。此外接受化療或手術(shù)等抗腫瘤治療的患者又會進一步耗傷正氣，損傷脾腎，腎精虧耗，脾胃虛弱，運化乏源，無以濡養(yǎng)血脈，氣血虧虛。久病傷及腎，腎陽虧損，其溫煦、推動等作用減退，精血津液運行遲緩，陽不制陰，虛寒內(nèi)生，寒凝則血行不暢而致瘀，利于癥瘕積聚的形成。癌毒走注侵襲，隨氣血運行留滯于臟腑、經(jīng)絡(luò)，久之絡(luò)損血瘀。局部經(jīng)脈因癌毒血瘀致氣血運行受阻，脈絡(luò)痹阻，而營血回流受阻溢于脈外，流注于下肢而發(fā)為股腫。股腫所對應(yīng)的西醫(yī)疾病為血栓性靜脈炎。股腫的形成應(yīng)是癌毒進一步發(fā)展的體現(xiàn)，以及正氣虧虛和氣滯血瘀的進一步加重。癌毒從影響局部氣血運行，至四肢末端氣血運行不暢，其范圍已由局部擴散至四肢，可見體內(nèi)正氣不足，無力以助血行。清代王清任曰：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而成瘀?！闭瞎赡[形成的病機，癌癥患者本是本虛標(biāo)實，其實即是因虛而成。股腫形成的過程符合血液高凝狀態(tài)的特征。血液高凝狀態(tài)在中醫(yī)觀點中為氣血瘀滯，運行不暢。故而癌癥、高凝狀態(tài)、股腫3種病理狀態(tài)互相影響，互相促進。癌癥患者正虛毒瘀，久之從局部發(fā)展至整體，造成體內(nèi)氣血瘀滯，形成高凝狀態(tài)，而因脈絡(luò)之處無正氣予以庇護，血無氣以運，無陽氣以動，氣不行血，血不載氣，則形成瘀血，發(fā)為股腫。

3.2 中醫(yī)預(yù)防的臨床研究 中藥對癌癥患者VTE的預(yù)防作用及安全性在相關(guān)臨床研究中得到證實。張翼等[53]用化瘀抗癌湯預(yù)防肺癌化療患者VTE，觀察發(fā)現(xiàn)觀察組發(fā)生VTE 3例，而采用單純化療的對照組發(fā)生VTE 19例，提示化瘀抗癌湯可顯著降低肺癌化療患者VTE的發(fā)病率，且對血漿纖維蛋白原、D-二聚體等凝血指標(biāo)有明顯改善，并未觀察到出血等不良事件。類似的結(jié)果在使用復(fù)元活血湯、大黃蟲丸、血府逐瘀膠囊等中藥制劑預(yù)防癌癥患者VTE的臨床試驗中均有體現(xiàn)[54-56]。但目前仍缺乏高質(zhì)量的RCT或者多中心、大樣本量的臨床試驗來論證中藥在VTE預(yù)防中的有效性和安全性。

在改善癌癥患者高凝狀態(tài)方面，中醫(yī)藥也取得了顯著的療效。大多數(shù)無血栓的癌癥患者通過實驗室檢驗可發(fā)現(xiàn)凝血指標(biāo)的異常改變，這些改變揭示了癌癥對凝血系統(tǒng)的激活并提示高凝狀態(tài)的存在[57-58]。高凝狀態(tài)是VTE的前驅(qū)狀態(tài)，是導(dǎo)致癌癥患者發(fā)生VTE的主要原因，及早干預(yù)癌癥患者的高凝狀態(tài)可降低VTE的發(fā)病率[59]。一些將抗凝藥作為對照組的隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可明顯改善癌癥患者的凝血指標(biāo)及血瘀證積分。高文正[60]對高凝狀態(tài)的癌癥患者使用益氣活血湯加減治療28 d可顯著改善血瘀證積分及凝血指標(biāo)等。呂曉亮等[61]對婦科癌癥患者使用血府逐瘀湯加減治療后，發(fā)現(xiàn)其與抗凝藥對凝血指標(biāo)改善的效果相似，而卡氏評分(Karnofsky，KPS評分)和血瘀證積分的改善更為明顯。宇明慧等[62]對血府逐瘀湯合烏藥散加減的研究也獲得了類似的結(jié)果，并在對照組發(fā)現(xiàn)了5例出血事件。有研究發(fā)現(xiàn)通過針灸曲池等穴位，對凝血指標(biāo)的改善也達到了與抗凝藥物相當(dāng)?shù)男Ч覍ρ鲎C的改善更為明顯，抗凝藥物組發(fā)生了6例出血性不良反應(yīng)，而針灸組無不良事件發(fā)生[63]。蔡格等[64]發(fā)現(xiàn)在抗凝藥與巖靈湯聯(lián)合使用時，對凝血指標(biāo)的療效較各自單用更佳。肖玉帛[65]在對408例患者的臨床試驗中也得到了中西醫(yī)結(jié)合效果最佳的結(jié)論。根據(jù)以上臨床試驗的結(jié)果，可以認(rèn)為針對癌癥患者高凝狀態(tài)，中藥或針灸單用即可達到與抗凝藥物相同的療效，且對血瘀證的改善更有效，聯(lián)合抗凝藥物使用則能得到更好的療效，且無不良反應(yīng)事件發(fā)生。

中醫(yī)對癌癥患者VTE的預(yù)防、高凝狀態(tài)的改善多用活血化瘀類藥物，并根據(jù)患者的證候加減治療，這與前述癌癥患者發(fā)生VTE的中醫(yī)病機相符合。通過活血化瘀，調(diào)理氣血平衡，使氣血運行暢通，局部血運改善，阻遏癌毒停滯，則瘀無所生，氣血平衡，血在血道內(nèi)正常運行，不會溢出脈外，故而不會導(dǎo)致出血，并根據(jù)患者辨證予以溫陽、益氣等，陽氣推動血液運行，氣能行血，從病機之本改善氣血狀態(tài)。

4 小結(jié)

癌癥患者的VTE預(yù)防現(xiàn)已成為共識，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的風(fēng)險分級及個人情況進行合適的抗凝預(yù)防，但由于出血等不良反應(yīng)及藥物相互作用等，部分患者難以接受使用抗凝劑預(yù)防。與之比較，中醫(yī)藥可在預(yù)防VTE的同時起到扶持人體正氣的作用，并可顯著改善患者癥狀、提高生命質(zhì)量，同時能減輕放化療不良反應(yīng)。但目前該領(lǐng)域高循證級別臨床研究較少，可通過擴大樣本量、設(shè)置安慰劑對照組等研究方法提高循證級別，以期為中醫(yī)藥預(yù)防癌癥患者VTE的有效性及安全性提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床提供更多用藥選擇。