劉 博,付俊豪,趙 娜,劉 卓

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胃腸結(jié)直腸肛門外科,吉林 長(zhǎng)春130033)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，發(fā)病率較低，其臨床表現(xiàn)多種多樣，較易誤診，影像學(xué)、內(nèi)鏡及核醫(yī)學(xué)的發(fā)展使其檢出率越來(lái)越高。

1 一般資料

患者，男，54歲，以“腹痛伴腹瀉”入院。自訴胰腺炎病史。既往發(fā)病時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院保守治療后恢復(fù)，本次發(fā)病考慮慢性胰腺炎急性發(fā)作。體格檢查： 血壓127/85 mmHg，脈搏 92次/min，體溫正常，全腹叩診呈鼓音，疼痛以左上腹為著，向腰背部放散。移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。腸鳴音減弱。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞11.06×109/L，中性粒細(xì)胞77%，脂肪酶LIPA525U/L,C反應(yīng)蛋白CRP100.5 mg/L,尿淀粉酶AMY1339 u/L。神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE：32.21 ng/ml.超聲胃鏡：胃底胃體粘膜隆起(考慮肌層來(lái)源)。腹部CT：胃體部管壁增厚，見團(tuán)塊狀軟組織密度影，形態(tài)不規(guī)，大小約13 cm×7.6×14 cm向胃腔內(nèi)、外突出，局部同胰尾部分界不清，增強(qiáng)呈明顯不均勻強(qiáng)化；余胰腺大小、形態(tài)未見異常，腺體實(shí)質(zhì)密度均勻，未見異常強(qiáng)化。

患者完善檢查后，行手術(shù)治療，術(shù)中探查見：腫瘤主體位于胃體部，大小約15 cm×8 cm×15 cm,已侵透全層，胃周圍淋巴結(jié)可見腫大，繼續(xù)探查，腫瘤已侵及胰尾部、結(jié)腸系膜根部、脾臟，瘤體與周圍組織分解不清，活動(dòng)度差，無(wú)法完整切除腫物，為明確診斷及指導(dǎo)下一步診治，于瘤體取部分組織送病理活檢。術(shù)后病理：(部分胃腫物)高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌；(腫物大小約2.5 cm×2 cm×1.2 cm)癌組織壞死明顯，脈管和神經(jīng)未見確切累及；(大網(wǎng)膜及胃周淋巴結(jié))送檢組織呈慢性炎癥 纖維組織增生明顯 其內(nèi)血管增生 網(wǎng)膜組織內(nèi)未見癌；免疫組化：CK(pan)(部分+)；Vimentin(-);CD56(-);CgA(部分+) Syn(小灶+)；CK7(部分+)；CK20(-);Vllin(+);CK19.(-);TTE(-);NSE(-)：CDX-2(-);Ki67 (50%+)?；颊咝g(shù)后轉(zhuǎn)入腫瘤科行洛鉑+依托泊苷方案化療，患者化療后復(fù)查，患者胃泌素釋放肽前體ProGRP及神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE較前降低，腹部CT回報(bào)胃體部病灶范圍縮小約5.7 cm×5.3 cm×3.3 cm?；颊呋熤芷诮Y(jié)束后行放射治療，放射治療后復(fù)查提示：胃體部病灶范圍較化療后縮小約4.5 cm×3.0 cm×2.8 cm。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (neuroendocrine neoplasm，NEN)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系統(tǒng)起源的異質(zhì)性腫瘤[1]，具有分泌生物活性物質(zhì)的特性，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率較低，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占所有胃腸道腫瘤的1%-2%[2]。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常侵襲性強(qiáng)、分化程度差、惡性程度高，且容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，根據(jù)是否能分泌激素分為功能性和無(wú)功能性。其臨床表現(xiàn)與腫瘤部位及是否具有功能性有關(guān)。功能性腫瘤一般表現(xiàn)為生物活性物質(zhì)所引起的腹瀉、多汗、面色潮紅、心內(nèi)膜纖維化等類癌綜合征[3]，無(wú)功能性腫瘤多變?yōu)槟[瘤占位所引起的腹痛、腹脹等癥狀。直腸多見無(wú)功能性NEN[4]。

免疫組化染色技術(shù)在診斷胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有著十分重要的作用，2019年WHO胃腸肝膽胰NEN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)分化程度可分為：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NET(NET G1：核分裂數(shù)<2/10 HPF和/或 Ki-67 增殖指數(shù)≤2%。NET G2核分裂數(shù) 2-20/10 HPF和/或 Ki-67 增殖指數(shù) 3%-20%。NET G3：核分裂數(shù)>20/10和/或 Ki-67 增殖指數(shù)>20%)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANECs)、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(MiNEN)[5]。其分級(jí)是根據(jù)腫瘤細(xì)胞的增殖和組織學(xué)特性，分級(jí)指標(biāo)包括核分裂象、Ki-67 指數(shù)兩類，并根據(jù)兩項(xiàng)指數(shù)的中較高的進(jìn)行分級(jí)。嗜鉻粒蛋白 A(CgA)與突觸素(Syn)也是免疫組化的重要監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，其中 CgA 存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的Chromffin顆粒，對(duì)于診斷及評(píng)估治療效果有十分重要的作用[6]。此外AE1/AE3、CK8/18等免疫組化檢測(cè)對(duì)診斷也有重要輔助作用[7]。

CT、MRI等影像學(xué)檢查可對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，并能顯示腫瘤的基本情況(大小、形態(tài)、是否強(qiáng)化)、周圍組織血管的侵犯狀況以及是否有淋巴結(jié)與遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，使胃腸道內(nèi)腫瘤的檢出更加準(zhǔn)確，極大提高了消化道腫瘤的檢出率。超聲內(nèi)鏡EUS可以清晰的顯示胃腸道的解剖層次、腫瘤的位置，大小及侵犯程度并能輔助進(jìn)行內(nèi)鏡下活檢取樣，在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出和診斷中起到了十分重要的作用，近些年來(lái)PET-CT的興起，使其在胃腸道內(nèi)分泌腫瘤診斷中起到了十分重要的作用，尤其是對(duì)于一些極微小病灶以及原發(fā)部位不明的腫瘤的診斷。生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)功能顯像是重要的檢查手段，研究表明，SSTR在多數(shù)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中都有表達(dá)[8]，2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society of Medical Oncology ESMO)發(fā)布的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治與隨訪指南首次將Cu標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analo-gues,SSA)的 PET-CT檢查納入指南[9]。影像學(xué)中顯示的腫瘤特征，對(duì)術(shù)后病理分級(jí)也有一定的參考作用。

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療包括手術(shù)治療、化療、放療、生物治療以及靶向治療等治療模式。手術(shù)是目前首選的治療大多數(shù)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的方式。根據(jù)腫瘤的大小、周圍侵犯情況以及淋巴結(jié)、臟器轉(zhuǎn)移情況選擇相應(yīng)的手段進(jìn)行治療，對(duì)于腫瘤直徑較小且位置較為局限的患者，可行內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)ESD)治療或手術(shù)局部切除，Weili，Sun等人神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)鏡治療療效的研究表明，EMR的完整切除率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為75.6%和2.4%，ESD的完整切除率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為85.7%和2.9%[10]，對(duì)于腫瘤較大或腫瘤侵犯范圍較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行根治性手術(shù)治療，對(duì)于一期無(wú)法切除的患者可先行減瘤治療，改善患者生存質(zhì)量，為后期手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

對(duì)于手術(shù)無(wú)法切除的腫瘤，藥物治療可以延緩腫瘤的進(jìn)展，控制腫瘤分泌激素的相關(guān)癥狀。其中藥物治療包括化療、生物治療、靶向藥物治療。生物治療主要是應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物類藥物，其中SSA可與SSTR受體結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，延緩腫瘤疾病的發(fā)展，同時(shí)SSA還可以抑制多種激素的分泌從而控制一些功能性腫瘤的癥狀。此外，生物治療還有干擾素治療，但不作為一線推薦。分子靶向藥物的興起也為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方案提供了新的思路，目前較為常用的靶向治療方案是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 抑制劑和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR) 抑制劑,多用于進(jìn)展期G1/G2NET的治療。

目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化學(xué)治療方案一般根據(jù)腫瘤的病理類型個(gè)體化制定，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于G1/G2的NET，一般不主張化療，對(duì)于一些特殊的G1/G2期NET在生物治療或靶向治療相關(guān)不佳時(shí)可考慮行全身化療。對(duì)于G3級(jí)NET則以Ki67為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于Ki67<55%NCCN指南建議用以替莫唑胺為主的化療方案。對(duì)于Ki67≥55%可與神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)的治療方案相同，參考小細(xì)胞肺癌，以鉑類為主的全身聯(lián)合用藥[11]。對(duì)于胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者可使用PPI來(lái)緩解高胃酸引起的相關(guān)癥狀。

隨著核醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的放射性治療也具有一定的價(jià)值，尤其是肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)的治療效果，在其他治療方案效果不佳時(shí)的SSTR陽(yáng)性患者中，已得到臨床證實(shí)。PRRT是放射性標(biāo)記的靶向治療，有數(shù)據(jù)表明，PRRT可以作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療。特別注意的是：PRRT的放射性物質(zhì)在經(jīng)腎臟代謝及腎小管重吸收時(shí)，會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不可逆損傷，治療時(shí)需合并腎臟保護(hù)藥物，同時(shí)可聯(lián)用氨基酸減少腎小管對(duì)放射性物質(zhì)的吸收[12]。此外PRRT治療期間有部分患者的腹瀉癥狀也可能加重。

綜上，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的癥狀表現(xiàn)多樣，較易誤診。影像學(xué)、內(nèi)鏡及核醫(yī)學(xué)的發(fā)展使其檢出率越來(lái)越高，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，應(yīng)根據(jù)腫瘤特點(diǎn)及病理類型來(lái)制訂個(gè)體化的治療方案，但手術(shù)治療仍為首選方案，對(duì)于手術(shù)無(wú)法一期切除的患者，可以根據(jù)腫瘤情況選擇化療、放射治療、生物治療、靶向治療等治療方案。