孟 柯，王藝璇，趙叢海

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)外科，吉林 長春130033)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后遲發(fā)性腦缺血(DCI)是SAH的主要并發(fā)癥，嚴重時可導(dǎo)致腦梗死[1-2]。目前預(yù)防DCI主要手段是通過對抗腦大血管的血管痙攣來實現(xiàn)的，但最新的研究表明腦血流自動調(diào)節(jié)功能(CA)失調(diào)也是SAH后發(fā)生DCI事件的重要組成部分。臨床上監(jiān)測CA有多種方法，包括持續(xù)腦電圖、CT灌注成像等方法，但經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)因其無創(chuàng)、可床旁及動態(tài)監(jiān)測的特點，值得于臨床推廣。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，就經(jīng)顱多普勒彩超在遲發(fā)型腦缺血腦血流自節(jié)調(diào)節(jié)功能中的監(jiān)測應(yīng)用進展作一綜述。

1 DCI定義及發(fā)生機制

DCI是SAH的主要并發(fā)癥,這在大腦大動脈發(fā)生血管痙攣(VS)的患者中更為常見，多發(fā)生于SAH后5-14天[3]。

1.1 腦大血管的因素-腦血管痙攣

不同的研究發(fā)現(xiàn)，在SAH的急性期，腦血管障礙，血腦屏障破壞、皮層擴散去極化、內(nèi)皮功能障礙的微血管痙攣以及炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致SAH后DCI的病理生理機制,并且增加組織對于繼發(fā)性損害的易損性[4-5]。其中，腦血管功能障礙一直是DCI的研究熱點，多聚焦于VS。血管痙攣的概念源于1951年由Ecker提出，最常見于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，也可伴發(fā)于其他顱內(nèi)出血，如動靜脈畸形導(dǎo)致的腦室內(nèi)出血，不明原因的SAH,顱腦外傷(伴或不伴SAH)等。血管痙攣會導(dǎo)致血流減少，腦組織血流灌注不足，從而造成腦組織缺血梗死。很長一段時間內(nèi)，VS被認為是發(fā)生DCI的唯一危險因素。然而在老年患者中的研究發(fā)現(xiàn)，VS患者中DCI的最大發(fā)生率約為50%，而多達1/3的DCI患者沒有出現(xiàn)大動脈血管痙攣，并且老年患者中預(yù)測DCI發(fā)生的血流速度閾值明顯低于年輕患者[6]。并且，在實驗環(huán)境中發(fā)現(xiàn)VS不會減少遠端腦血流量，除非增加了額外的損害，比如血壓下降等，這一發(fā)現(xiàn)驗證了哈伯雙重理論假設(shè)[7]，提示VS不是發(fā)生DCI的唯一危險因素。

1.2 腦小血管的因素-腦血流自動調(diào)節(jié)功能

腦血管本身具有自動調(diào)節(jié)功能，并通過復(fù)雜的代謝性、化學(xué)性、神經(jīng)源性及血管壓力系統(tǒng)自身進行調(diào)節(jié)，以保證穩(wěn)定的腦血流量[8-14]。當(dāng)調(diào)節(jié)功能受損時，即使是輕微的血壓波動或血管管徑改變，也會導(dǎo)致腦血流灌注發(fā)生改變，這也能解釋為什么在非痙攣動脈供血的區(qū)域也可以觀察到灌注不足[15]。Budohoski KP等人通過實驗發(fā)現(xiàn)，CA可以用來預(yù)測DCI風(fēng)險，而且預(yù)測價值較VS更高，這可能說明，CA受損才是發(fā)生DCI的根本原因[16-17]。

SAH后DCI非常常見，昏迷患者中發(fā)生率可能更高。近年來，早期診斷、手術(shù)治療、藥物應(yīng)用等措施使病死率有所下降[18]，但生存者常出現(xiàn)認知功能障礙、工作能力喪失、生活自理不能等癥狀。SAH后發(fā)生DCI與患者遠期生活質(zhì)量、預(yù)后密切相關(guān)。早期預(yù)測DCI并采取干預(yù)治療，對改善重癥患者長期生活質(zhì)量具有重要意義。CA受損患者DCI發(fā)病率較高，且是易于監(jiān)測的指標(biāo)，這為臨床尋找新的治療方案提供了一個契機，因此，早期識別CA受損或許是人們治療并預(yù)防DCI發(fā)生的一個新途徑。

2 腦血流自動調(diào)節(jié)功能監(jiān)測的方法

CA主要研究腦血流量(CBF)和血壓變化的關(guān)系,其分為靜態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)(sCA)和動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)(dCA)。最早認為 CA 是一個靜態(tài)的、穩(wěn)定的過程，在血壓發(fā)生緩慢、漸進性變化時發(fā)揮作用,其重點在于觀察腦部整體的調(diào)節(jié)能力及調(diào)節(jié)能力的上下限。但 sCA 僅考慮了CBF對靜態(tài)血壓的變化，而沒考慮到CBF改變的速率和潛伏期。測量腦血流自動調(diào)節(jié)功能的技術(shù)可分為侵入性和非侵入性兩種方法。侵入性技術(shù)主要以監(jiān)測CBF替代指標(biāo)為基礎(chǔ)，包括頸靜脈血氧飽和度測量、腦組織氧監(jiān)測、腦微透析、激光多普勒或熱擴散血流測量。另一種侵入性方法是基于Fick原理的Kety-Schmidt技術(shù)，它應(yīng)用動脈和靜脈導(dǎo)管和一些包括氙、氬、一氧化二氮或染料等不同的示蹤劑測量CBF。后一種技術(shù)僅適用于間歇性測量，不適用于CBF自動調(diào)節(jié)的連續(xù)監(jiān)測;而非入侵技術(shù)則應(yīng)用無創(chuàng)血壓監(jiān)測及TCD腦血流監(jiān)測獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。目前臨床中監(jiān)測CA時腦血流量的方法有Kety-Schmidt 技術(shù)、正電子發(fā)射斷層攝影。無創(chuàng)指尖血壓監(jiān)測法主要通過指套來監(jiān)測手指末端血壓的變化，操作簡單，易配合，使CA的評估更精準。采用TCD聯(lián)合無創(chuàng)指尖血壓監(jiān)測法分別連續(xù)采集受試者雙側(cè)MCA腦血流速度(CBFV)和動脈血壓(ABP )信號，通過腦自動調(diào)節(jié)指數(shù)(ARI)、腦血流恢復(fù)速率(RoR)、相關(guān)指數(shù)Mx、Dx以及傳遞函數(shù)(TFA)的相關(guān)參數(shù)來評價CA[19-21]，是記錄及分析dCA常用的方法。Tiecks 于 1995 年提出“Tiecks model”模型來描述血壓和腦血流的關(guān)系[22]，ARI被分為 0-9 個等級，9代表腦血流調(diào)節(jié)最佳狀態(tài),0代表自動調(diào)節(jié)機能完全消失。這一模型被各國研究者廣泛應(yīng)用，但該模型完全根據(jù)數(shù)學(xué)公式，并沒有考慮到腦血流自主調(diào)節(jié)的生理機制，同時該方法需要外界干擾血壓，可重復(fù)性差。而腦血流恢復(fù)速率是指單位時間內(nèi)(s)，1 mmHg 血壓變化時，血管阻力指數(shù)的變化。該參數(shù)可反應(yīng) dCA 的調(diào)節(jié)速度，但其需要刺激外界干擾引起血壓的改變，因此在臨床應(yīng)用存在一定的局限性。

3 TCD的應(yīng)用及監(jiān)測CA的優(yōu)勢

1982年，挪威學(xué)者Rune Aaslid等將經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)應(yīng)用于臨床，它借助脈沖多普勒技術(shù)和2 MHz發(fā)射頻率,使超聲聲束得以穿透顱骨較薄的部位，直接描記腦底動脈血流的多普勒信號，以獲取腦底動脈的血流動力學(xué)參數(shù)，來反映腦血管功能狀態(tài)。它不僅能反映顱內(nèi)血流動力學(xué)變化,也可反映顱內(nèi)壓(ICP)的變化，還能通過所監(jiān)測的搏動指數(shù)(PI)值預(yù)測腦出血6個月后的預(yù)后恢復(fù)情況[23]。TCD克服了傳統(tǒng)體檢時的腦血流圖的不準確性和腦血管造影的創(chuàng)傷性，其操作簡便、重復(fù)性好，可以對病人進行連續(xù)、長期的動態(tài)觀察，同時還能提供MRI、DSA、PET、SPECT等影像技術(shù)所測不到的提供了血流動力學(xué)參數(shù)[10，24-26]，為腦血管病的診斷、監(jiān)測、治療提供參考信息，在評價腦血管疾患以及鑒別診斷方面有著重要的意義[27-29]。其中最著名的應(yīng)用就是蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的監(jiān)測，血管狹窄的診斷，被稱為腦血管的“聽診器”。美國心臟協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)指南[30]及歐洲指南[31]中指出：TCD主要用于檢測SAH中的血管痙攣，從而識別具有延遲缺血風(fēng)險的患者，并且對于評估前循環(huán)更為可靠，平均MCA流速>200 cm/s具有預(yù)測臨床顯著血管痙攣的高概率。Lindegaard比率(LR)，即MCA中最高流速的比率，有助于區(qū)分過度灌注和血管痙攣，LR值>3被認為是兩者之間的差異。

隨著TCD技術(shù)的發(fā)展，逐漸用于腦血流自動調(diào)節(jié)功能的評價。Lucia Rivera-Lara等的綜述總結(jié)了成人和兒童的觀察性研究是通過個體的CA曲線，估算不同人群的最佳腦灌注壓和最佳平均ABP，且評估高于或者低于最佳腦灌注壓或者平均ABP與預(yù)后之間的關(guān)系,平均ABP與CPP具有一致相關(guān)性[32]。

在明確了CA監(jiān)測的測量指標(biāo)及儀器后，人們展開了關(guān)于TCD用于腦血流自動調(diào)節(jié)的大量實驗。TCD用于腦血流自動調(diào)節(jié)時的衍生有效指標(biāo)主要有一下幾種：基于腦灌注壓和經(jīng)顱多普勒平均流速測量的腦自動調(diào)節(jié)指標(biāo)、根據(jù)近紅外光譜或傳遞函數(shù)分析計算的移動性相關(guān)系數(shù)指標(biāo)，都從不同的方向及研究方法證實了TCD在預(yù)測DCI中的有效性。

4 TCD監(jiān)測CA的評價參數(shù)

4.1平均血流指數(shù)(Mx)也就是基于腦灌注壓和經(jīng)顱多普勒平均流速測量的腦自動調(diào)節(jié)指標(biāo),在時域內(nèi)評估CA的分析方法[33]。每5 s的平均值為一個單位，再以每3 min為單位(共36個單位時間)計算均值，然后將所得數(shù)值進行灌注壓(CPP)與平均腦血流速度的相關(guān)性分析：若為0或負值，提示CBFV和CPP之間無關(guān)或負相關(guān)，即血壓與腦血流速度之間存在時間差，故CA未受損，調(diào)控正常；若為正值，提示CBFV和CPP之間正相關(guān)，即完全同步變化，故CA受損。Lionel Calviere等人對動脈瘤破裂4天內(nèi)患有低級別動脈瘤性 SAH 的患者進行數(shù)據(jù)采集及分析研究，使用根據(jù)腦血流速度和動脈血壓的自發(fā)波動計算的移動相關(guān)系數(shù) Mx 來評估腦自動調(diào)節(jié)，經(jīng)顱彩色編碼超聲檢查以評估大動脈血管痙攣，最后發(fā)現(xiàn)大腦自動調(diào)節(jié)在基線和第7天受損，然后在第14天恢復(fù)正常、大腦自動調(diào)節(jié)受損或大動脈血管痙攣都與DCI無關(guān)。而大動脈血管痙攣與從基線到第 7天大腦自動調(diào)節(jié)功能受損的惡化與隨后的DCI顯著相關(guān)，這意味著在低級別SAH后大動脈血管痙攣患者中，大腦自動調(diào)節(jié)的早期惡化強烈預(yù)示著 DCI，同時考慮腦血流速度和腦自動調(diào)節(jié)可能會改善 DCI 的預(yù)測[34]。

4.2傳遞函數(shù)分析(TFA)是評估頻域的方法，通過分析輸入信號血壓和輸出信號腦血流之間的即時變化，量化CA[33]。該分析方法的參數(shù)是3個：增益(或振幅)，相位差，一致性函數(shù)(簡稱一致性)。相位(phase):反應(yīng)同一時間段內(nèi)，ABP 波動與CBFV 波動間的位移，Phase值越大，代表調(diào)節(jié)能力越好;值趨近于0°，代表調(diào)節(jié)能力幾乎消失。增益(gain):CA對ABP波動產(chǎn)生的阻尼效應(yīng)(damping)，通過 CBFV 的波動幅度來顯示。gain值較低，反應(yīng)CBFV受ABP波動影響較小，調(diào)節(jié)能力較好;gain 值較高反應(yīng)CBFV受ABP影響較大，調(diào)節(jié)能力較差。相關(guān)函數(shù)( coherence):反應(yīng)ABP和CBFV之間的相關(guān)性，值趨近于1代表兩者相關(guān)性好;趨近于0，代表兩者無相關(guān)性，但較低的相關(guān)性，也可能是由于信號干擾較大引起，造成數(shù)據(jù)失真。其理論基礎(chǔ)是TFA可獲取頻率依賴的增益和相位評估，而且還能根據(jù)一致性函數(shù)評估這些數(shù)據(jù)的可靠性，《傳遞函數(shù)分析dCA：源于國際CA研究網(wǎng)絡(luò)的白皮書》推薦了TFA的參數(shù)和設(shè)置，旨在完善和標(biāo)準化dCA，使檢測結(jié)果更穩(wěn)定、更可靠[34]。

Budohoski 等人[35]使用無創(chuàng)技術(shù)(即經(jīng)顱多普勒和近紅外光譜)對98名具有所有級別SAH的患者CA與DCI的發(fā)生關(guān)系進行了研究。動態(tài)自動調(diào)節(jié)采用近紅外光譜技術(shù)和TCD聯(lián)合血壓自然波動法進行評估。作者發(fā)現(xiàn)早期自動調(diào)節(jié)受損(在血管痙攣發(fā)生之前)可預(yù)測 DCI，而僅識別血管痙攣則不能，自動調(diào)節(jié)失敗是 DCI 的獨立預(yù)測因素，最早可以在發(fā)作后第2天和第3天確定[36-37]。在對同一組專利的后續(xù)研究中，作者分析了自動調(diào)節(jié)失敗的程度和空間特征對結(jié)果的影響。他們發(fā)現(xiàn)單側(cè)自動調(diào)節(jié)失敗(通常與責(zé)任動脈瘤同側(cè))與DCI相關(guān)，并且似乎首先發(fā)生，雙側(cè)自動調(diào)節(jié)失敗(通常在1或2天后出現(xiàn))與3個月時的神經(jīng)功能不良有關(guān)[38]。

5 結(jié)語

上述所提到的相關(guān)指標(biāo)均是無創(chuàng)性的監(jiān)測方法，通過一些相關(guān)性的分析方法監(jiān)測腦血流自動調(diào)節(jié)功能來預(yù)測并評價DCI的發(fā)生。在臨床中，還有一些方法基于DCI發(fā)生機制的不同角度來對DCI進行早期識別，如：持續(xù)腦電圖可在DCI臨床診斷發(fā)生前24 h發(fā)生改變，對腦組織發(fā)生缺血、梗死具有預(yù)警作用；CT灌注成像通過連續(xù)多層掃描可綜合評價目標(biāo)區(qū)域血流動力學(xué)改變，以及壓力反射敏感性、腦脊液pH、PCO2、乳酸、蛛網(wǎng)膜下腔血紅蛋白清除率等、視神經(jīng)鞘直徑、血栓彈力圖等監(jiān)測技術(shù)對SAH后DCI的防治都具有一定的價值，但TCD可無創(chuàng)、實時、床旁、動態(tài)監(jiān)測腦部血流動力學(xué)，被視為監(jiān)測CA的“理想技術(shù)”，并且評價模式的多樣性表明自動調(diào)節(jié)的評估在不同的臨床環(huán)境中是可行的。

但是目前TCD的應(yīng)用也存在著一些不足。正是因為評價模式的多樣性，限制了結(jié)果的普遍性，因此需要一個統(tǒng)一方法的制定以及需要更多中心的前瞻性實驗，這將有助于大規(guī)模合作研究的設(shè)計。